Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)量檢測對慢性乙型肝炎患者病情評估的價值*

孫立華，朱斌，周艷彩，張光文

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 感染疾病科，河南 新鄉(xiāng) 453100）

Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)量檢測對慢性乙型肝炎患者病情評估的價值*

孫立華，朱斌，周艷彩，張光文

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 感染疾病科，河南 新鄉(xiāng) 453100）

D O I：10.3969/j.i s s n.1005-8982.2017.03.014

目的分析外周血中輔助性T細(xì)胞17（Th17）表面C C趨化因子受體4（C C R 4）、C C趨化因子受體6（C C R 6）、C X C亞族趨化因子受體3（C X C R 3）表達(dá)量檢測對慢性乙型肝炎患者病情評估的價值。方法選取2013年8月-2015年12月在該院接受治療的乙型肝炎患者118例作為觀察組，同期在該院接受健康體檢的肝功能正常人群142例作為對照組，對比兩組外周血Th17細(xì)胞表面C C R 4、C C R 6、C X C R 3表達(dá)水平，血清纖維化指標(biāo)及肝功能指標(biāo)，并進(jìn)一步分析C C R 4、C C R 6、C X C R 3表達(dá)量與慢性乙肝患者病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性。結(jié)果慢性乙肝患者的外周血Th17細(xì)胞表面C C R 4、C C R 6、C X C R 3表達(dá)水平，透明質(zhì)酸（H A）、層黏連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳc）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）值，丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白（Al b）、總膽紅素（TBIL）值均高于對照組，球蛋白（G l o）值低于對照組，隨著慢性乙肝病情加重，外周血Th17細(xì)胞表面C C R 4、C C R 6、C X C R 3表達(dá)水平，H A、LN、Ⅳc、PCⅢ值，ALT、Al b、TBIL值進(jìn)一步上升，G l o值下降。C C R 4、C C R 6、C X C R 3表達(dá)量與慢性乙肝患者的外周血H A、LN、Ⅳc、PCⅢ、ALT、Al b、TBIL呈正相關(guān)，與G l o呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論慢性乙肝患者存在外周血Th17細(xì)胞表面C C R 4、C C R 6、C X C R 3異常表達(dá)，其與患者病情嚴(yán)重程度直接相關(guān)，可以作為乙肝治療的新靶點(diǎn)。

慢性乙型肝炎；Th17細(xì)胞；病情評估

慢性乙型肝炎是我國最常見的慢性傳染性疾病，抗病毒治療是其主要治療手段。但是近年研究顯示，單純抗病毒治療的效果不甚明顯，許多患者病情遷延甚至逐步加重向肝硬化發(fā)展。最新研究顯示，輔助性T細(xì)胞17（T hel per cel l 17，Th17）在慢性乙型肝炎患者的外周血和肝組織中表達(dá)上升，可能成為慢性乙肝治療的新靶點(diǎn)。本研究中重點(diǎn)檢測Th17細(xì)胞表面CC趨化因子受體4（CC chem oki ne recept or，CCR4）、CC趨化因子受體6（CC chem oki ne recept or，CCR6）、CXC亞族趨化因子受體3（Chem oki ne CXC m ot i f recept or 3，CXCR3）的表達(dá)量，并進(jìn)一步分析其表達(dá)水平與慢性乙肝病情的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年8月-2015年12月在本院接受治療的慢性乙型肝炎患者118例作為觀察組，符合世界衛(wèi)生組織（W orl d H eal t h Organi zat i on，W H O）對于慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且既往未接受過抗病毒治療的患者。118例患者中男性63例，女性55例；年齡13～53歲，平均（35.39±8.27）歲。按照病毒性肝炎防治方案中對于慢性乙型肝炎的診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)[1]，①輕度：病情較輕，伴乏力、頭暈、食欲減退、肝區(qū)不適，肝稍腫大，可伴有輕度脾腫大，肝功能指標(biāo)中存在1、2項輕度異常；②中度：癥狀體征及實(shí)驗室指標(biāo)介于輕度及重度之間；③重度：伴明顯、持久的肝炎癥狀，伴明顯肝掌、蜘蛛痣、脾大，實(shí)驗室指標(biāo)中天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶反復(fù)升高，伴白蛋白降低、丙種球蛋白水平顯著升高。所有入組患者輕度47例，中度51例，重度20例。另取同期在本院接受健康體檢的肝功能正常人群142例作為對照組，其中男性76例，女性66例；年齡15～59歲，平均（36.28±8.11）歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)，所有入組對象在了解研究過程后簽署知情同意書，兩組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。輕度慢性乙肝患者中男性25例，女性22例；年齡14～53歲，平均（35.81±7.49）歲。中度慢性乙肝患者中男性28例，女性23例。年齡13～51歲，平均（35.14±8.54）歲。重度慢性乙型肝炎患者中男性10例，女性10例；年齡14.52歲，平均（35.52± 7.91）歲。輕、中、重度慢性乙肝患者的性別、年齡資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)的檢測

抽取所有入組患者的治療前、晨起空腹肘靜脈血5 m l，置入抗凝管中，并用Fi col l密度梯度離心法分離外周血單個核細(xì)胞（peri pheral bl ood m ononucl ear cel l，PBM C）。將無菌PBM C用培養(yǎng)基調(diào)節(jié)濃度至1× 106個/m l，放入24孔板，加入刺激劑、伊屋諾霉素及阻斷劑后，在37℃、5%二氧化碳CO2條件下培養(yǎng)5 h。CD3、CD4、CD8表面標(biāo)記染色固定，室溫避光放置20 m i n，洗滌細(xì)胞后用流式細(xì)胞儀檢測CD4+Th17細(xì)胞、CD8+Th17細(xì)胞占總淋巴細(xì)胞百分率、Th17細(xì)胞表面趨化因子受體CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)百分率。

1.3 血清纖維化指標(biāo)的檢測

在相同情況下抽取研究對象的空腹外周靜脈血2 m l，室溫靜置后2 000 r/m i n離心15 m i n，取上清并用酶聯(lián)免疫吸附法（enzym e-l i nked i m m unosorbent assay，ELISA）測定其中纖維化指標(biāo)，包括透明質(zhì)酸（H yal uroni c aci d，H A）、層黏連蛋白（Lam i ni，LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-col l agen，Ⅳc）及人Ⅲ型前膠原（precol l agenⅢ，PCⅢ）。

1.4 肝功能指標(biāo)的檢測

獲取患者晨起空腹外周靜脈血2 m l后，離心取上清并用大型自動生化儀檢測肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（al ani ne am i not ransf erase，ALT）、總膽紅素（t ot al bi l i rubi n，TBIL）、白蛋白（Al bum i n，Al b）、球蛋白（Gl obul i n，Gl o）等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多個總體均數(shù)的比較用方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗法，相關(guān)性分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3的表達(dá)

慢性乙肝患者和對照組外周血Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），慢性乙肝患者外周血Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)水平高于對照組。慢性乙肝輕、中、重度患者外周血Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。慢性乙肝病情越重，Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)水平越高。見表1。

表1 各組患者外周血Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)比較 （%±s）

表1 各組患者外周血Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)比較 （%±s）

CD4+Th17CD8+Th17組別CXCR3輕度乙肝組（n=47） 9.73±0.83 6.46±0.78 28.36±3.46 9.26±0.85 5.11±0.59 40.22±5.32中度乙肝組（n=51） 15.32±1.91 11.25±1.74 35.46±4.62 13.27±1.43 7.09±0.85 58.29±7.12重度乙肝組（n=20） 26.47±3.29 19.26±2.53 52.36±6.09 18.39±2.36 10.27±1.54 63.27±7.38對照組（n=142） 5.27±0.68 4.09±0.56 21.27±3.56 7.11±0.89 3.42±0.56 31.28±5.73 F值 9.341 8.264 10.382 7.725 8.391 9.276 P值 0.015 0.021 0.013 0.027 0.018 0.016CCR4CCR6CXCR3CCR4CCR6

2.2 血清纖維化指標(biāo)

慢性乙肝患者和對照組血清H A、LN、Ⅳc、PCⅢ水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），慢性乙肝患者血清H A、LN、Ⅳc、PCⅢ水平高于對照組。慢性乙肝輕、中、重度患者血清H A、LN、Ⅳc、PCⅢ水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。慢性乙肝病情越重，血清H A、LN、Ⅳc、PCⅢ水平越高。見表2。

表2 各組患者的血清纖維化指標(biāo)比較 （ng/m l±s）

表2 各組患者的血清纖維化指標(biāo)比較 （ng/m l±s）

組別H ALNⅣcPCⅢ輕度乙肝組（n=47） 38.27±5.12 31.56±4.88 28.51±4.02 14.37±2.54中度乙肝組（n=51）79.43±10.43 92.41±12.3776.43±9.52 58.32±7.23重度乙肝組（n=20）154.03±28.49 183.46±30.48213.42±32.37153.29±32.48對照組（n=142） 19.27±3.52 17.18±3.09 15.27±2.71 6.17±0.94 F值 9.238 11.289 12.472 9.834 P值 0.016 0.012 0.011 0.014

2.3 肝功能指標(biāo)

慢性乙肝患者和對照組血清ALT、Al b、TBIL、Gl o水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），慢性乙肝患者血清ALT、Al b、TBIL水平高于對照組，Gl o水平低于對照組。慢性乙肝輕、中、重度患者血清ALT、Al b、TBIL、Gl o水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。慢性乙肝病情越重，血清ALT、Al b、TBIL水平越高，Gl o水平越低。見表3。

表3 各組患者的肝功能指標(biāo)比較 （±s）

表3 各組患者的肝功能指標(biāo)比較 （±s）

Gl o/（g/L）輕度乙肝組（n=47） 49.22±6.12 41.28±5.35 13.27±1.75 25.36±3.48中度乙肝組（n=51）109.37±18.39 83.26±9.47 32.48±4.37 18.21±2.11重度乙肝組（n=20）398.27±49.72 118.46±15.49 54.28±7.11 7.39±0.92對照組（n=142） 15.93±2.09 19.27±3.28 6.47±0.85 35.21±4.94組別ALT/（IU/L）TBIL/（μm ol/L）Al b/（g/L）F值 13.283 9.371 7.366 8.328 P值 0.011 0.014 0.019 0.017

2.4 Th17細(xì)胞表面趨化因子受體表達(dá)量與慢性乙肝病情的相關(guān)性

經(jīng)相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者的Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)水平與H A、LN、Ⅳc、PCⅢ、ALT、Al b、TBIL呈正相關(guān)，與Gl o呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。

3 討論

乙肝病毒是一種非細(xì)胞毒性病毒，不直接參與肝細(xì)胞的破壞，但是其在肝細(xì)胞免疫病理損傷中發(fā)揮重要作用。肝組織中被激活的淋巴細(xì)胞可以表達(dá)特定的受體分子，受相應(yīng)趨化因子吸引招募并定向遷移至靶器官，產(chǎn)生免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)[2]。最新研究顯示，Th17細(xì)胞在慢性乙型肝炎患者的外周血及肝組織中均呈高表達(dá)，被認(rèn)為是慢性乙肝的肝損傷直接相關(guān)。CCR4、CCR6、CXCR3是Th17細(xì)胞產(chǎn)生的3種主要趨化因子受體，在炎癥過程中趨化因子與受體上的G蛋白發(fā)生偶聯(lián)，引起炎癥細(xì)胞的遷移及活化，最終觸發(fā)三磷酸肌醇形成、胞內(nèi)鈣離子釋放、蛋白激酶C激活等一系列細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)[3-4]。Th17細(xì)胞產(chǎn)生的一系列趨化因子受體是炎癥細(xì)胞邊集、附壁、定向移動到達(dá)炎癥部位并攻擊靶細(xì)胞的基礎(chǔ)，其直接參與肝細(xì)胞的破壞及肝功能的損傷，在慢性乙型肝炎病情發(fā)展過程中發(fā)揮核心作用[5]。

為明確慢性乙型肝炎患者中Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)情況，本研究分別選擇不同嚴(yán)重程度的慢性乙肝患者及健康體檢者作為觀察對象，采用流式細(xì)胞儀檢測所有研究對象的外周血Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)水平。慢性乙型肝炎患者的外周血Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)水平較高，且隨著病情加重CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)量增加[6-7]。該結(jié)果說明在慢性乙型肝炎患者中確實(shí)存在Th17細(xì)胞表面趨化因子受體的高表達(dá)，且在病情加重時上述趨化因子受體表達(dá)量進(jìn)一步增加，說明在慢性乙肝患者中炎癥因子的產(chǎn)生以趨化因子受體為依托發(fā)揮作用，且趨化因子受體的表達(dá)增加是導(dǎo)致慢性乙肝病情加重的重要內(nèi)在原因之一。

肝纖維化是慢性乙型肝炎進(jìn)展至肝硬化的必經(jīng)階段，是機(jī)體對各種損傷刺激進(jìn)行修復(fù)的動態(tài)過程，由細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生及降解失平衡所致[8]。早期代償良好的慢性乙肝患者纖維化進(jìn)程不明顯，當(dāng)乙肝病毒活性較強(qiáng)或者患者體質(zhì)虛弱、病情進(jìn)一步加重時，肝炎病情持續(xù)向肝硬化發(fā)展、機(jī)體內(nèi)相關(guān)纖維化指標(biāo)發(fā)生明顯改變。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝患者H A、LN、Ⅳc、PCⅢ水平較正常人有不同程度上升，說明乙肝病毒對肝細(xì)胞的損傷可以導(dǎo)致其在疾病不同階段均產(chǎn)生纖維化趨勢，而隨著病情加重慢性乙肝患者的血清H A、LN、Ⅳc、PCⅢ水平進(jìn)一步上升，提示在肝細(xì)胞持續(xù)損傷并進(jìn)入失代償狀態(tài)時肝臟纖維化活躍、是患者病情惡化的直觀標(biāo)志[9-10]。除纖維化指標(biāo)外，在慢性乙肝患者中肝功能是判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的最常用指標(biāo)，ALT、TBIL、Al b及Gl o是臨床最常見的肝功能指標(biāo)，其波動可以代表患者病情及后續(xù)走勢[11]。本研究中，慢性乙肝患者的ALT、TBIL、Al b、Gl o水平較對照組發(fā)生明顯改變，隨著乙肝病情進(jìn)展ALT、TBIL、Al b水平上升，Gl o水平下降。上述慢性乙肝患者的肝纖維化及肝功能指標(biāo)值變化趨勢與Th17細(xì)胞表面趨化因子受體表達(dá)變化一致，兩者之間的相關(guān)性需進(jìn)一步檢測確定。

本研究中最后采用一元線性回歸分析法對慢性乙肝患者外周血Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)量與肝纖維、肝功能指標(biāo)值進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)量與H A、LN、Ⅳc、PCⅢ、ALT、TBIL、Al b、Gl o直接相關(guān)。至此，筆者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞表面趨化因子受體表達(dá)量增加直接導(dǎo)致慢性乙肝患者病情進(jìn)展，而慢性乙肝患者體內(nèi)炎癥相關(guān)趨化因子的增加將進(jìn)一步導(dǎo)致趨化因子受體表達(dá)量上升，形成惡性循環(huán)[12-13]。盡管筆者得到上述相關(guān)性結(jié)果，但是相關(guān)性分析僅僅說明兩指標(biāo)間的相關(guān)關(guān)系，無法證明已過關(guān)系，外周血Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)量是否直接影響肝纖維、肝功能，仍需體外研究及動物研究來進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，慢性乙肝患者外周血Th17細(xì)胞表面CCR4、CCR6、CXCR3表達(dá)量與病情直接相關(guān)，可以作為疾病治療的新靶點(diǎn)之一，有望打破目前慢性乙肝治療的僵局，具有積極的臨床意義。

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（童穎丹 編輯）

Value of CCR4,CCR6 and CXCR3 expressions on peripheral blood Th17 cell surface in assessment of disease condition in chronic hepatitis B patients*

Li-hua Sun,Bin Zhu,Yan-cai Zhou,Guang-wen Zhang
(Department of Infectious Diseases,the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College,Xinxiang,Henan 453100,China)

ObjectiveTo analyze the detective value of peripheral blood Th17 cell surface CCR4,CCR6 and CXCR3 expressions in assessment of disease condition in chronic hepatitis B patients.MethodsTotally 118 cases of hepatitis B patients in our hospital between August 2013 and December 2015 were chosen as observation group,142 people having health examination in our hospital at same period as control group. CCR4,CCR6 and CXCR3 expression levels on peripheral blood Th17 cell surface,serum fibrosis markers and liver function indexes were compared between the two groups.The relationships of CCR4,CCR6 and CXCR3 expressions with disease severity were further analyzed.ResultsTh17 cell surface CCR4,CCR6 and CXCR3 expression levels in peripheral blood,serum HA,LN,collagenⅣ,PCⅢ,ALT,Alb and TBIL values in the observation group were higher than those in the control group,while Glo value was lower than that in the control group (P＜0.05);these changes became more obvious along with exacerbation of chronic hepatitis B. CCR4,CCR6 and CXCR3 expressions in peripheral blood of the patients with chronic hepatitis B were posi－tively correlated with HA,LN,collagenⅣ,PCⅢ,ALT,Alb and TBIL values,but negatively correlated with Glo value(P＜0.05).ConclusionsIn chronic hepatitis B patients,Th17 cell surface CCR4,CCR6 and CXCR3 are abnormally expressed,and have direct correlations with severity of patients'condition.They can be used as new targets for the treatment of hepatitis B.

chronic hepatitis B;Th17 cell;condition assessment

1005-8982（2017）03-0069-05

R 512.62

A

2016-04-05

2013年度河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃（No：201303107）