2型糖尿病患者血清Trx、Txnip與認(rèn)知功能的相關(guān)性*

馬一嘉，房輝，李玉凱，王耕銀，張志月，張紅蕊，張馨心，邱明月

（1.華北理工大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 唐山 063009；2.河北省唐山市工人醫(yī)院內(nèi)分泌二科，河北 唐山 063000）

2型糖尿病患者血清Trx、Txnip與認(rèn)知功能的相關(guān)性*

馬一嘉1，房輝2，李玉凱2，王耕銀2，張志月1，張紅蕊1，張馨心2，邱明月2

（1.華北理工大學(xué) 研究生學(xué)院，河北 唐山 063009；2.河北省唐山市工人醫(yī)院內(nèi)分泌二科，河北 唐山 063000）

D O I：10.3969/j.i s s n.1005-8982.2017.03.012

目的探討2型糖尿?。═2D M）患者血清硫氧還蛋白（Trx）、硫氧還蛋白互作蛋白（Txni p）水平及Trx活性與認(rèn)知功能的相關(guān)性，為T(mén)2D M患者認(rèn)知功能障礙的防治提供新思路。方法選取2014～2015年在河北省唐山市工人醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2D M患者100例作為病例組，同時(shí)選取正常健康人群90例作為對(duì)照組。收集以上所有研究對(duì)象的人口學(xué)資料（年齡、性別、教育程度、體重指數(shù)、病程等）及臨床生化指標(biāo)[空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（H bA1C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（H D L）、低密度脂蛋白（LD L）]，并進(jìn)行認(rèn)知功能量表（R BAN S）（包括即時(shí)記憶、視覺(jué)廣度、言語(yǔ)功能、注意力、延遲記憶）評(píng)分。血清Trx、Txni p水平采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，Trx活性采用胰島素還原法檢測(cè)。結(jié)果①與正常對(duì)照組比較，T2D M患者FPG、H bA1C、TG、Trx、Txni p水平升高（P＜0.05），Trx活性降低（P＜0.05）；②與正常對(duì)照組比較，T2D M患者R BAN S量表即時(shí)記憶、延遲記憶、總分降低（P＜0.05）；③在T2D M患者患者中血清Trx、Txni p水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白呈正相關(guān)（P＜0.05），Trx活性與Txni p水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；④血清Trx、Txni p水平與R BAN S量表延遲記憶、總分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；Trx活性與其呈正相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論血清Trx、Txni p升高，以及Trx活性降低可能是T2D M患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

2型糖尿??；認(rèn)知功能；硫氧還蛋白；硫氧還蛋白互作蛋白；氧化應(yīng)激

近年來(lái)，隨著對(duì)2型糖尿?。╰ ype 2 di abet es m el l i t us，T2DM）研究的逐步增多，發(fā)現(xiàn)T2DM作為一種獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，能夠加速認(rèn)知功能減退，甚至使老年癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加（1.5～2.0倍）[1]，但其發(fā)病機(jī)制目前尚未十分明確，氧化應(yīng)激是其重要的發(fā)病機(jī)制之一。硫氧還蛋白（Thi oredoxi n，Trx）是一種高度保守且廣泛表達(dá)的小分子蛋白，具有清除自由基、維持體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)外氧還原平衡的作用，可以直接抑制凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 （apopt osi s si gnal-regul at i ng ki nase，ASK-1），還能通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子參與細(xì)胞抗氧化應(yīng)激、抗凋亡的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)[2]。目前關(guān)于Trx與2型糖尿病認(rèn)知障礙的研究較少，本研究對(duì)T2DM患者與正常健康人的血清Trx、硫氧還蛋白相互作用蛋白（t hi oredoxi n i nt eract i ng prot ei n，Txni p）及Trx活性等氧化應(yīng)激指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析，進(jìn)一步探討硫氧還蛋白系統(tǒng)在T2DM合并認(rèn)知功能障礙中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月-2015年5月在河北省唐山市工人醫(yī)院住院的2型糖尿病患者100例作為病例組。其中，男性56例，女性44例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)從醫(yī)院健康體檢中心選取男性健康人群，90例，男性42例，女性48例作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病急、慢性并發(fā)癥；②急、慢性感染性疾??；③正在或者既往3個(gè)月內(nèi)服非甾體類(lèi)抗炎藥，如：阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚等；④甲狀腺及及甲狀旁腺疾病或者其它與內(nèi)分泌相關(guān)的疾??；⑤癌癥、肝病、腎病、視網(wǎng)膜病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、嚴(yán)重的高血壓、腦卒中、神經(jīng)精神異常及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；⑥酗酒。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 記錄患者的人口學(xué)資料，包括年齡、教育情況、體重指數(shù)（body m ass i ndex，BM I）、病程。收集其臨床檢驗(yàn)結(jié)果，包括空腹血糖（f ast i ng pl asm a gl ucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（hem ogl obi n A1c，H bA1c）、總膽固醇（t ot al chol est erol，TC）、三酰甘油（Tri gl yceri de，TG）、高密度脂蛋白（hi gh densi t y l i poprot ei ns，H DL）、低密度脂蛋白（l ow densi t y l i poprot ei n，LDL）。

1.2.2 血清Trx、Txni p水平及Trx活性檢測(cè) 患者于清晨6∶00～7∶00抽取空腹靜脈血5 m l，室溫放置30 m i n，3 000 r/m i n離心15 m i n，收集上清液放入-80℃冰箱中待用，采用酶聯(lián)免疫吸法（enzym e-l i nked i m m unosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清中Trx、Txni p。采用胰島素還原法檢測(cè)Trx活性，即將海馬組織降解液與胰島素、硫氧還蛋白還原酶（t hi oredoxi n reduct ase-1，TrxR）、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ni cot inam i de adeni ne di nucl eot i de phosphat e，NADPH）孵育。酶標(biāo)儀檢測(cè)412 nm處光密度值，計(jì)算出Trx活性。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)定 采用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)（repeat abl e bat t ery f or t he assessm ent of neuropsyehol ogi cal st at us，RBANS）進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定。其包括5個(gè)分測(cè)驗(yàn)，每個(gè)分測(cè)驗(yàn)下設(shè)2個(gè)子測(cè)驗(yàn)：即時(shí)記憶（包括詞匯學(xué)習(xí)和故事復(fù)述）、視覺(jué)廣度（包括圖形臨摹和線(xiàn)條定位）、言語(yǔ)功能（包括圖畫(huà)命名和語(yǔ)義流暢）、注意力（包括數(shù)字廣度和編碼任務(wù)）及延遲記憶（包括詞匯回憶、故事回憶、圖形回憶和詞匯再識(shí)）。將以上5個(gè)分測(cè)驗(yàn)得分相加，經(jīng)查表以后獲得一個(gè)校正年齡影響的總分。RBANS量表目前已經(jīng)被翻譯成中文，并且在漢族人群中試用的結(jié)果表明其具有良好的信度和效度[3]，是評(píng)價(jià)認(rèn)知功能的敏感工具。

1.2.4 實(shí)驗(yàn)分組 將所有研究對(duì)象分為病例組和對(duì)照組，比較兩組的一般資料及RBANS認(rèn)知功能量表評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)。單因素相關(guān)性分析用Pearson或Spearm an相關(guān)分析，多因素相關(guān)分析用偏相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

病例組與對(duì)照組FPG、H bA1C、TG、Trx、Txni p比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間年齡、受教育年限、BM I及TC、H DL、LDL水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組RBANS認(rèn)知功能量表評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 一般資料比較

2.2 Trx、Txnip、Trx活性與一般資料的相關(guān)性

經(jīng)多元逐步回歸發(fā)現(xiàn)，分別以Trx、Txni p、Trx活性為變量，年齡、BM I、病程、TC、TG、H DL、LDL、FPG、H bA1C作為自變量。血清Trx與FPG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β=0.926，t=2.368，P=0.019）、Trx與H bA1C比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β=0.837，t=3.294，P=0.026）；Txni p與FPG比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β= 1.159，t=3.324，P=0.023），Txni p與H bA1C比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β=0.603，t=3.036，P=0.035），Txni p與血脂比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β=0.965，t=2.694，P=0.028）；Trx活性與Txni p水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β=0.635，t=-2.568，P=0.016）。見(jiàn)表1。

2.3 Trx、Txnip、Trx活性與RBANS認(rèn)知功能量表評(píng)分相關(guān)性

經(jīng)偏相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，在分別校正年齡、BM I、病程、TC、TG、H DL、LDL、FPG、H bA1C時(shí)，血清Trx與延遲記憶比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r偏=-0.308，P=0.019），Trx與總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r偏=-0.570，P= 0.016）。Txni p與延遲記憶比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r偏=-0.562，P=0.026），Txni p與總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r偏=-0.459，P=0.037）。Trx活性與延遲記憶比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r偏=0.638，P=0.011），Trx活性與總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r偏=0.366，P= 0.027）。見(jiàn)表2。

表2 兩組RBANS認(rèn)知功能量表評(píng)分比較 （分±s）

表2 兩組RBANS認(rèn)知功能量表評(píng)分比較 （分±s）

組別總分病例組（n=100） 78.64±17.47 97.24±11.51 98.10±10.47 100.26±14.62 88.28±4.86 86.85±11.56對(duì)照組（n=90） 89.25±15.21 98.37±11.68 99.14±12.31 101.45±13.93 99.41±8.41 95.60±10.43 t值 2.279 0.785 1.542 0.842 2.343 2.327 P值 0.031 0.477 0.138 0.396 0.021 0.023即時(shí)記憶視覺(jué)廣度言語(yǔ)功能注意力延遲記憶

3 討論

RBANS量表是在簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表的認(rèn)知項(xiàng)目設(shè)置和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)改良并經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)及探索證實(shí)的用于快速篩查輕度認(rèn)知功能損害的評(píng)定工具。本研究結(jié)果顯示，與正常人相比，T2DM患者RBANS量表即時(shí)記憶、延遲記憶評(píng)分及總分均降低。而ZH EN等[4]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者RBANS量表除注意力和視覺(jué)廣度以外的評(píng)分降低，這可能與兩者所選樣本量大小、研究對(duì)象及使用的統(tǒng)計(jì)方法不同有關(guān)。在實(shí)驗(yàn)中，筆者對(duì)研究對(duì)象實(shí)行嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，另外結(jié)果中也顯示，兩組的年齡、性別、受教育年限比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而防止其他因素對(duì)結(jié)果的混淆和干擾。但總的來(lái)說(shuō)，以上結(jié)果均表明，T2DM患者存在認(rèn)知功能受損的表現(xiàn)。

目前認(rèn)為，糖尿病引起神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、血腦屏障及血管改變、胰島素生物功能障礙、β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白毒性、氧化應(yīng)激等與糖尿病腦病（di abet i c encephal opat hy，DE）相關(guān)[4]。DE患者可并發(fā)不同程度認(rèn)知功能障礙，從輕度認(rèn)知功能受損到晚發(fā)型阿爾茨海默?。╝l zhei m er's di sease，AD）。氧化應(yīng)激指細(xì)胞和組織的抗氧化狀態(tài)被暴露的氧化物改變，有研究表明，正常人體內(nèi)氧化物質(zhì)、抗氧化物質(zhì)處在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡[5]。腦組織自身代謝旺盛，耗氧量多，極易產(chǎn)生大量的自由基，當(dāng)高糖及其他外界有害刺激時(shí)，人體的抗氧化物質(zhì)的抑制因子增多，大量的自由基產(chǎn)生，超出自身的清除能力造成腦組織的嚴(yán)重?fù)p害，且氧化應(yīng)激可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞線(xiàn)粒體蛋白的表達(dá)或活性降低及氧化基因受損[6]，因此中樞神經(jīng)系統(tǒng)更易受氧化應(yīng)激產(chǎn)生的各種自由基損傷。海馬作為學(xué)習(xí)、記憶的重要神經(jīng)中樞，與認(rèn)知功能密切相關(guān)。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明,氧化應(yīng)激與DE的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，并被認(rèn)為是糖尿病腦病發(fā)病機(jī)制之一[7]。

TRX系統(tǒng)作為體內(nèi)重要的還原系統(tǒng)發(fā)揮著多種細(xì)胞內(nèi)外功能，如Trx系統(tǒng)在氧化應(yīng)激中起關(guān)鍵作用[8]，其直接的抗氧化作用是清除H2O2，也是血漿型谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的有效電子傳遞體，也可以直接清除活性氧集團(tuán)；另外Trx可激活轉(zhuǎn)錄因子如核轉(zhuǎn)錄因子κB和AP-1促生長(zhǎng)，以及與ASK-1作用抑制細(xì)胞凋亡等。孫茂民等[9]在研究Trx對(duì)缺氧/復(fù)氧大鼠海馬神經(jīng)元Caspase-3活性的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，添加Trx的處理組細(xì)胞在復(fù)氧后24～48 h內(nèi)細(xì)胞活性明顯增加。LOVELL等[10]用TrxR、Trx和β-AP處理培養(yǎng)的海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)β-AP作用使培養(yǎng)的神經(jīng)元在12h內(nèi)全部死亡，而β-AP加TrxR或β-AP加Trx可使培養(yǎng)的神經(jīng)元存活率提高到60%，首次證實(shí)TrxR和Trx對(duì)β-AP引起的神經(jīng)毒具有保護(hù)作用。YANG等[11]發(fā)現(xiàn)，AD患者額葉皮質(zhì)和海馬CA1區(qū)神經(jīng)元內(nèi)Trx1水平降低，因此，AD腦組織Trx1水平降低是加重神經(jīng)退行性病變的重要機(jī)制之一，增加Trx1的表達(dá)水平可以對(duì)抗Aβ的毒性并延緩AD的進(jìn)程。當(dāng)存在氧化應(yīng)激時(shí)，TRX從細(xì)胞釋放出來(lái)[12]，并且血清或血漿水平的TRX可以用ELISA法測(cè)量。ZH AO等[13]也證實(shí)，當(dāng)存在氧化應(yīng)激時(shí)，血清或血漿中TRX明顯升高，是氧化應(yīng)激的標(biāo)志。本研究也得到相同結(jié)果，與正常對(duì)照組相比T2DM患者血清Trx水平升高，但其活性明顯下降，且認(rèn)知功能評(píng)分降低，并且血清Trx升高水平與認(rèn)知功能受損呈正相關(guān)，與FPG、H bA1C水平呈正相關(guān)。

TXNIP又稱(chēng)TBP-2/VDUP-1。人們最初在用1，25-二羥維生素D3治療的H L-60白血病細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Txni p。Txni p是一種生理性的內(nèi)在的Trx調(diào)節(jié)蛋白，Txni p能與Trx結(jié)合，抑制Trx的活性，還能促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，從而加重氧化應(yīng)激促進(jìn)細(xì)胞凋亡[14]。有研究表明，高糖環(huán)境下Txni p這一Trx的抑制因子增多，從而使機(jī)體的氧化應(yīng)激水平升高[15]。Txni p與Trx結(jié)合導(dǎo)致ASK-1從Trx分離并激活，導(dǎo)致下游Caspase-3被激活，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[16]。本研究結(jié)果顯示，與正常對(duì)照組相比T2DM患者血清Txni p升高，認(rèn)知功能評(píng)分降低，且其升高水平與認(rèn)知功能受損呈正相關(guān)，并與FPG、H bA1C水平呈正相關(guān)。這些均提示TRX系統(tǒng)參與糖尿病腦病的發(fā)生，同時(shí)也證實(shí)糖尿病認(rèn)知功能障礙是血糖控制水平、血脂異常等多因素影響所致。

綜上所述，糖尿病認(rèn)知功能減退與硫氧還蛋白系統(tǒng)反應(yīng)密切相關(guān)，可能互為因果關(guān)系。Trx、Txni p的增高常常受多種疾病及應(yīng)激狀態(tài)的影響，雖然筆者在研究中對(duì)可能影響硫氧還蛋白系統(tǒng)各指標(biāo)的因素進(jìn)行嚴(yán)格的排查，但對(duì)于能否將Trx、Txni p血清水平作為判斷糖尿病患者認(rèn)知障礙的一項(xiàng)特異性指標(biāo)，尚需進(jìn)一步研究。

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（童穎丹 編輯）

Correlations of serum Trx,Txnip and Trx activity with cognitive function in patients with type 2 diabetes mellitus*

Yi-jia Ma1,Hui Fang2,Yu-kai Li2,Geng-yin Wang2,Zhi-yue Zhang1, Hong-rui Zhang1,Xin-xin Zhang2,Ming-yue Qiu2
(1.Graduate School,North China University of Science and Technology,Tangshan, Hebei 063009,China;2.Department of Endocrinology,Tangshan Gongren Hospital,Tangshan,Hebei 063000,China)

ObjectiveTo explore the relationship between the cognitive function and serum thioredoxin (Trx)and thioredoxin-interacting protein (Txnip)levels,and Trx activity in type 2 diabetic patients,so as to provide new ideas for prevention and treatment of cognitive impairment in these patients.MethodsA total of 100 patients with type 2 diabetes mellitus who were hospitalized into Department of Endocrinology,Tangshan Gongren Hospital from 2014 to 2015 were enrolled as case group,at the same time,90 healthy people were selected as control group.Demographic data (age,gender,education level,BMI,duration of disease,etc.)and clinical biochemical indicators (FPG,HbA1c,TC,TG,HDL and LDL)of all the research objects were collected.The cognitive function scale (RBANS) (including immediate memory,vision span,speech function, attention and delayed memory)scores were evaluated.The serum Trx and Txnip levels were detected by ELISA,the activity of Trx was tested by insulin reduction assay.ResultsCompared with the control group,FPG,HbA1C,TG,Trx and Txnip levels increased in the case group(P＜0.05),but Trx activity decreased in the case group (P＜0.05).Compared with the control group,RBANS scores including immediate memory, delayed memory and total scores were lowered in the T2DM patients(P＜0.05).In the case group,the serum Trx and Txnip levels were positively associated with fasting blood glucose and glycosylated hemoglobin (P＜0.05),the activity of Trx was negatively correlated with the level of Txnip (P＜0.05).The serum Trx and Txnip levels were negatively correlated with and the activity of Trx was positively correlated with the total RBANS scale score and the delayed memory score(P＜0.05).ConclusionsThe increased serum Trx and Txnip and decreased Trx activity may be risk factors for cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus.

type 2 diabetes mellitus;cognition;thioredoxin;thioredoxin-interacting protein;oxidative stress

1005-8982（2017）03-0059-05

R 587.1

A

2016-01-14

河北省自然科學(xué)基金青年基金（No：H 2015105083）

房輝，E-m ai l：f anghui@m edm ai l.com.cn；Tel：0315-3722505