碳酸鋰為何治療雙相抑郁比單相抑郁效果好
——讀者來信？

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碳酸鋰為何治療雙相抑郁比單相抑郁效果好
——讀者來信？

碳酸鋰； 抑郁； 雙相障礙

編輯先生：

一般說來,單相抑郁用抗抑郁藥治療,雙相抑郁需抗抑郁藥聯(lián)合碳酸鋰治療,這種聯(lián)合我們理解是：抗抑郁藥負(fù)責(zé)抗抑郁,碳酸鋰負(fù)責(zé)防止轉(zhuǎn)躁狂,并沒有指望碳酸鋰抗抑郁,即使抗,效果也很弱?？晌覀冎魅沃v,碳酸鋰的抗抑郁效果在雙相抑郁比單相抑郁好,這就讓我困惑了,碳酸鋰的抗抑郁效果原理是什么？

江蘇讀者：董悅

答讀者來信

董悅讀者：

你們主任說得對(duì),碳酸鋰的抗抑郁效果在雙相抑郁確實(shí)比單相抑郁好,至于為什么,要從雙相障礙的鈣離子(Ca2+)機(jī)制談起,有點(diǎn)復(fù)雜,要牽涉到一些相關(guān)知識(shí)。

雙相障礙患者的血小板、淋巴細(xì)胞和類淋巴母細(xì)胞的鈣離子(Ca2+)水平增加。當(dāng)線粒體功能不足時(shí),三磷酸腺苷(ATP)合成↓→細(xì)胞膜上的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能↓→Ca2+轉(zhuǎn)移到胞漿外↓→胞漿Ca2+濃度↑,中度增加致躁狂,高度增加致雙相抑郁。

1 Ca2+增加與雙相障礙

1.1 躁狂相 當(dāng)胞漿Ca2+中度增加時(shí),線粒體經(jīng)單向轉(zhuǎn)運(yùn)體回收Ca2+,Ca2+激活線粒體內(nèi)膜基質(zhì)上的三種脫氫酶(丙酮酸脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶)→三羧酸循環(huán)↑→ATP↑→單胺傳導(dǎo)↑→純?cè)昕?。生成的ATP又將Ca2+泵出線粒體,以免線粒體內(nèi)膜Ca2+超載。當(dāng)過剩的Ca2+泵出線粒體時(shí),三種脫氫酶活性由亢奮轉(zhuǎn)為正常,躁狂緩解,Ca2+泵出線粒體越快,躁狂持續(xù)時(shí)間越短；泵出越慢,躁狂持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)。

1.2 抑郁相 當(dāng)胞漿Ca2+高度增加時(shí),線粒體內(nèi)膜上Ca2+超載,導(dǎo)致①激活線粒體內(nèi)膜上的磷脂酶→磷酸鈣沉淀→損傷線粒體內(nèi)膜→電子傳遞鏈?zhǔn)я盥?lián)→氧化磷酸化↓→ATP↓→單胺傳導(dǎo)↓,表現(xiàn)純抑郁。②激活一氧化氮合酶：能增加一氧化氮合成。已證實(shí),雙相障礙的躁狂相、抑郁相和心境正常相的一氧化氮都水平增加。一氧化氮擴(kuò)張腦血管,引起頭痛,故雙相障礙比對(duì)照組更常主訴頭痛,枕部痛為多,兩太陽穴或右頂部痛為少,腦力勞動(dòng)后加重,晚間加重；一氧化氮抑制琥珀酸脫氫酶→三羧酸循環(huán)↓→氧化磷酸化↓→ATP↓,誘發(fā)并維持抑郁。5-羥色胺(5-HT)可抑制一氧化氮合酶,帕羅西汀抑制5-HT回收在選擇性5-HT回收抑制劑中最強(qiáng),且帕羅西汀還直接抑制一氧化氮合酶,減少一氧化氮合成,改善抑郁的頭痛和抑郁；③線粒體扣押Ca2+,當(dāng)線粒體功能↓時(shí),線粒體扣押Ca2+的能力↓,Ca2+釋入胞漿↑→激活鈣蛋白酶→破壞細(xì)胞膜骨架→神經(jīng)興奮性中毒。

1.3 混合相 當(dāng)胞漿Ca2+中度增加偏高時(shí),促進(jìn)ATP產(chǎn)生為主,抑制ATP產(chǎn)生為輔,表現(xiàn)混合性躁狂；當(dāng)胞漿Ca2+高度增加偏低時(shí),抑制ATP產(chǎn)生為主,促進(jìn)ATP產(chǎn)生為輔,表現(xiàn)混合性抑郁。碳酸鋰拮抗Ca2+,能治療躁狂相、抑郁相和混合相。

2 增加Ca2+的因素

2.1 1型Ca2+感受器蛋白 雙相障礙患者前額皮質(zhì)背外側(cè)部神經(jīng)元中的1型Ca2+感受器蛋白水平↑→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)三磷酸肌醇受體活性↑→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2+釋入胞漿↑,取決于胞漿Ca2+增高的程度,依次表現(xiàn)純?cè)昕?、混合性躁狂、混合性抑郁和純抑郁發(fā)作。從這個(gè)角度上講,Ca2+拮抗劑治療雙相障礙應(yīng)有效。一位患者因肥胖而患高血壓,服用Ca2+拮抗劑維拉帕米(異搏定)120 mg/早,能改善心情,加重脾氣,如改為Ca2+拮抗劑絡(luò)活喜(安洛地平),則改善心情更好,脾氣更壞,對(duì)他來說,服碳酸鋰也改善心情,惡化脾氣,這符合Ca2+高度增加引起雙相抑郁,中度增加引起躁狂的學(xué)說。

2.2 L-型鈣通道 L-型鈣通道是一種依賴電壓性鈣通道。“L”為“l(fā)ong-lasting”的首寫字母,表示激活時(shí)間持久,當(dāng)該通道開放時(shí),Ca2+內(nèi)流↑→胞漿Ca2+↑→雙相障礙。一項(xiàng)對(duì)12 000例雙相障礙和50 000例對(duì)照者的再分析證實(shí),編碼L-型鈣通道亞單位的CACNAIC基因多態(tài)性是雙相障礙的一種危險(xiǎn)因素。

2.3 皮質(zhì)醇 雙相障礙時(shí)皮質(zhì)醇濃度持續(xù)升高,能抑制谷氨酸從突觸后膜受體上的脫落→胞漿Ca2+↑→鈣蛋白酶↑→破壞細(xì)胞膜骨架→神經(jīng)興奮性中毒→神經(jīng)凋亡,該效應(yīng)是逐漸形成的,首次情感發(fā)作時(shí)輕微,多次發(fā)作后逐漸成為問題。

3 降低Ca2+的因素

3.1 耗竭肌醇 葡萄糖經(jīng)已糖激酶催化為葡萄糖-6-磷酸,后者經(jīng)肌醇-1-磷酸合酶催化成肌醇-1-磷酸,再經(jīng)肌醇-1-磷酸化酶催化為游離肌醇。丙戊酸鈉抑制肌醇-1-磷酸合酶,碳酸鋰抑制肌醇-1-磷酸化酶,均抑制游離肌醇合成→三磷酸肌醇合成↓→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的三磷酸肌醇受體活性↓→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋入胞漿↓→雙相障礙↑；不典型抗精神病藥導(dǎo)致三磷酸肌醇引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋入胞漿↓→雙相障礙↓。

3.2 抗谷氨酸能 雙相障礙的谷氨酸能亢進(jìn)→激動(dòng)N-甲基-D-天門冬氨酸受體→受體上的Ca2+通道打開→細(xì)胞外Ca2+涌入胞漿→雙相障礙↓。碳酸鋰和抗抽搐藥性心境穩(wěn)定劑抗谷氨酸能,抗雙相障礙。

3.3 B細(xì)胞淋巴瘤蛋白-2 該蛋白抑制三磷酸肌醇激動(dòng)三磷酸肌醇受體→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋入胞漿↓。雙相障礙患者的額葉皮質(zhì)B細(xì)胞淋巴瘤蛋白-2水平降低→肌醇三磷酸受體激動(dòng)↑→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋入胞漿↑→雙相障礙↑。碳酸鋰、丙戊酸鈉和電休克增加B-細(xì)胞淋巴瘤蛋白-2→肌醇三磷酸受體激動(dòng)↓→內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋入胞漿↓→雙相障礙↓。

4 Ca2+減少與單相抑郁

4.1 降低Ca2+-ATP酶活性 當(dāng)線粒體上的Ca2+-ATP酶(不是單向轉(zhuǎn)運(yùn)體)活性不足時(shí),線粒體攝取胞漿Ca2+的能力↓→線粒體內(nèi)Ca2+含量↓→ATP合成↓→單相抑郁。鋰有拮抗Ca2+效應(yīng),理論上應(yīng)惡化單相抑郁。如果鋰治療單相抑郁戲劇性有效,則要考慮是雙相抑郁。實(shí)際上,臨床上診斷的單相抑郁一半以上是潛在的雙相抑郁。

4.2 鑒別單相與雙相抑郁 由于Ca2+降低和Ca2+高度升高都引起ATP合成不足,都引起抑郁,故從癥狀斷面上看,單相抑郁與純雙相抑郁無法鑒別,只有從有無躁狂發(fā)作史來鑒別。當(dāng)用抑郁發(fā)作伴不伴躁狂癥狀來鑒別單相抑郁時(shí),鑒別出的雙相抑郁已不是純雙相抑郁,而是混合性抑郁。

南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 喻東山

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