丙泊酚輸注綜合征的臨床研究現(xiàn)狀

張正雄

(臨汾市第二人民醫(yī)院，山西 臨汾 041000)

丙泊酚輸注綜合征的臨床研究現(xiàn)狀

張正雄

(臨汾市第二人民醫(yī)院，山西 臨汾 041000)

丙泊酚輸注綜合征(PRIS)發(fā)病率較低，但臨床危險性較高，目前已揭示其危險因素，如劑量過大、持續(xù)輸注時間長、糖類的消耗、危重合并癥以及與兒茶酚胺或糖皮質激素的合用等。PRIS的病理生理學表現(xiàn)包括損傷線粒體中脂肪酸β氧化、破壞電子傳遞鏈、阻斷β受體和心肌Ca2+通道。它通常表現(xiàn)為一種難以解釋的高陰離子間隙代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、高鉀血癥、急性腎損傷、肝酶升高及心功能障礙。臨床處理需及時中止丙泊酚輸注并進行對癥支持治療。鑒于PRIS的高病死率，預防更為重要。

1 PRIS的發(fā)現(xiàn)

丙泊酚廣泛用于全身麻醉、有創(chuàng)性檢查及ICU鎮(zhèn)靜等，靜脈輸注丙泊酚有諸多優(yōu)點：起效快、半衰期短、可控性強，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥作用，還具有抗炎、抗氧化及神經(jīng)保護(如降低顱內(nèi)壓)的優(yōu)點。常見不良反應包括降低心率和血壓[1]。目前可以肯定，丙泊酚的臨床應用并非絕對安全。首例丙泊酚相關死亡病例1990年于丹麥發(fā)生，據(jù)報道，一名3 歲兒童表現(xiàn)為高陰離子間隙代謝性酸中毒(HAGMA)、低血壓及多器官衰竭[2]。Bray[3]在兒科期刊上回顧性分析了18 例臨床病例后首次提出丙泊酚輸注綜合征，其臨床表現(xiàn)描述為心動過緩、心功能障礙、HAGMA、橫紋肌溶解、肝腫大及高脂血癥。1996年之后出現(xiàn)成人PRIS病例報道[4]。本文著重回顧成人PRIS的臨床研究現(xiàn)狀。

2 PRIS的發(fā)病機制

首先，熟悉能量代謝知識是研究PRIS病理生理機制的基礎。在應激條件下，游離脂肪酸(FFA)取代糖類成為體內(nèi)眾多組織的主要能量物質。這種轉變依賴于機體應激條件下腎上腺素和皮質醇等激素的作用，它們活化了激素敏感性脂肪酶，隨后甘油三酯在脂肪酶的催化下降解為甘油和FFA。這些代謝過程在肝臟中發(fā)生，甘油可用作葡萄糖合成的原料，而FFA則參與了線粒體中的β氧化。這種轉變的重要意義是為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和紅細胞提供更多的葡萄糖。FFA的β氧化產(chǎn)生一些中間產(chǎn)物，它們參與三羧酸循環(huán)，為電子傳遞鏈提供電子，參與酮體的合成，也可作為能量物質而被利用[5]。

脂肪乳常作為丙泊酚的溶劑。研究發(fā)現(xiàn)：脂肪乳劑和丙泊酚自身都可導致高甘油三脂血癥，這也是PRIS的常見特征[6-7]。但PRIS的發(fā)病是個復雜的過程，當前對其機制的認識包括基于危重合并癥(如敗血癥、休克、顱腦外傷等)而產(chǎn)生的丙泊酚介導的生化反應與合用其他藥物造成的復雜相互作用。

丙泊酚可抑制肉堿棕櫚酰轉移酶-1，這種酶可將脂酰基團轉移至肉堿，合成脂酰肉堿。隨后脂酰肉堿可被轉移至線粒體內(nèi)，其代謝產(chǎn)物參與三羧酸循環(huán)、酮體合成以及電子傳遞[5]。對PRIS病例的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者存在脂酰肉堿蓄積[8]。由于丙泊酚介導的脂肪酸β氧化受損，F(xiàn)FA積聚于各器官中(如肝臟)。因此，PRIS患者FFA水平升高，F(xiàn)FA也被證明會加劇心功能障礙。此外，丙泊酚可直接損傷線粒體電子傳遞鏈。動物實驗表明，丙泊酚可將氧化磷酸化作用解耦聯(lián)，使細胞色素c及細胞色素a/a3失活，抑制電子傳遞鏈復合體Ⅱ和Ⅲ及輔酶Q的活性[9-10]。臨床數(shù)據(jù)證實了細胞色素c氧化酶和電子傳遞鏈復合體Ⅳ活性的下降。

其他可能致病因素包括糖類儲量的減少，過度應激和/或兒茶酚胺類、糖皮質激素的注射。動物模型顯示丙泊酚抑制β受體[11]，這也說明為何使用丙泊酚的患者需要較大劑量的外源性兒茶酚胺。高水平兒茶酚胺促進丙泊酚的代謝和清除，使丙泊酚臨床用量增大，形成惡性循環(huán)。糖皮質激素的應用使骨骼肌和心肌中蛋白質降解加速，可能導致細胞壞死[12]；且糖皮質激素和兒茶酚胺是應激激素，會增強脂質分解[5]。此外，丙泊酚可阻滯心肌Ca2+通道，導致心功能下降，加重心肌炎癥反應[13]。另有一些患者發(fā)生亞臨床線粒體功能障礙[14]。

因此，PRIS患者在能量需求大(合并休克等重癥)的情況下能量儲備卻不足，可能導致骨骼肌和心肌的溶解。肌細胞壞死導致肌酸激酶(CK)、肌紅蛋白、K+及乳酸水平升高。橫紋肌溶解是急性腎損傷的嚴重危險因素，一旦發(fā)生將加劇代謝性酸中毒。因此，丙泊酚損傷心肌的同時，代謝性酸中毒又構成導致心律失常的內(nèi)環(huán)境。另一方面，心功能障礙引起的心源性休克也可使腎功能惡化，加重代謝性酸中毒。

3 PRIS的流行病學

大多數(shù)PRIS的臨床數(shù)據(jù)資料來源于個案報道和病例的回顧性研究。Hwang等[15]統(tǒng)計報道：以5 mg·kg-1· h-1的速度輸注丙泊酚時PRIS的發(fā)病率約為17%，而速度超過6 mg·kg-1· h-1時發(fā)病率高達31%。合并休克等其他危險因素者發(fā)病率甚至更高。一項多中心前瞻性研究納入11個醫(yī)學中心，連續(xù)輸注丙泊酚超過24 h的患者都針對PRIS的發(fā)病進行監(jiān)測[16]，并制定PRIS的標準如下。代謝性酸中毒、心功能障礙再加下列任意一項：高甘油三脂血癥、橫紋肌溶解、丙泊酚輸注后發(fā)生的腎損傷。結果1 017 例患者中11 例發(fā)病，占1.1%。PRIS發(fā)病者平均輸注丙泊酚3 d，18%的PRIS患者(2 例)輸注速度>83 μg·kg-1· min-1，均死亡。此外，需要進一步的前瞻性研究去評價年齡、性別等客觀因素對PRIS的發(fā)病率、自然病程和臨床處理等是否有影響。

4 PRIS的危險因素及其預防

PRIS具有明確的致病危險因素或危險標志。首先，PRIS的發(fā)病離不開當前或近期的丙泊酚輸注。Cremer等[17]發(fā)現(xiàn)，丙泊酚大劑量使用后顯著增加PRIS發(fā)病率。因此，基于大量的病例報告數(shù)據(jù)，不推薦注射丙泊酚超過48 h，也不允許輸注速度超過4 mg·kg-1· h-1或67 μg·kg-1· min-1。其他潛在危險因素包括一些危重癥(敗血癥、顱腦損傷、癲癇持續(xù)狀態(tài)等)，血管收縮藥和糖皮質激素的使用，糖類消耗(肝病、饑餓或營養(yǎng)不良)，肉堿缺乏，亞臨床的線粒體疾病等[18]。目前尚不清楚這些因素是在PRIS發(fā)病中發(fā)揮直接作用，還是僅作為危險標志。如果患者存在上述危險因素，臨床醫(yī)生必須高度警惕PRIS的發(fā)生，嚴格遵守輸注時間和劑量限制。Schroeppel等[19]發(fā)現(xiàn)，輸注丙泊酚的高?；颊呙咳諜z測肌酸激酶(CK)水平可能更容易發(fā)現(xiàn)PRIS。他們將CK<5 000 U/L的界限定義為PRIS發(fā)病的低風險值，該研究表明，在低風險群體中PRIS的發(fā)生率僅為0.19%。新的研究有待于將此方法科學重復，并尋找可用于早期檢測PRIS的其他標志物。提供充足的糖類(6～8 mg·kg-1· h-1)可降低PRIS的風險[12]。使用丙泊酚中/長鏈脂肪乳可降低高脂血癥發(fā)生率，減輕肝臟負擔，對預防PRIS有利[20]。我國學者在動物研究中發(fā)現(xiàn)，補充輔酶Q10可改善呼吸鏈功能，減少PRIS發(fā)生風險，但尚未應用于臨床[10]。目前尚不清楚慎用兒茶酚胺及糖皮質激素能否降低PRIS的發(fā)病風險，然而只要病情允許，建議慎用。

5 PRIS的臨床表現(xiàn)和診斷

受PRIS病理生理機制的影響，心血管、骨骼肌、肝、腎和代謝系統(tǒng)常受累。心血管系統(tǒng)表現(xiàn)包括心電圖QRS波幅增寬、Brugada綜合征樣波形、室速、心源性休克及心臟停搏[21]。骨骼肌表現(xiàn)為肌病與明顯的橫紋肌溶解，易并發(fā)高血鉀和急性腎損傷。對代謝的影響包括乳酸升高引起的HAGMA，休克、組織缺血和某些藥物(腎上腺素、β2受體激動劑等)均可導致乳酸升高。代謝性酸中毒促進細胞跨膜轉運，可能進一步惡化高血鉀。肝臟表現(xiàn)包括肝酶升高、肝腫大和脂肪浸潤。應謹慎地強調，PRIS缺乏特異性癥狀體征和臨床標志，且與其他導致危重疾病的因素有極大重疊(各類休克及其他原因導致的腎病等)，因此在處理PRIS的可疑病例時應特別注意。另一方面，在患者接受大劑量、長時間丙泊酚輸注時，如果提示有上述臨床特征，可認為PRIS已發(fā)生。臨床醫(yī)生可考慮通過CK的測定來篩查PRIS患者，其診斷價值已得到證實[19]。

6 PRIS確診后的治療

臨床醫(yī)生應該對PRIS高度存疑，特別是新出現(xiàn)的和其他原因無法解釋的HAGMA等臨床表現(xiàn)，應該更多考慮PRIS。鑒于它的高病死率，預防比確診后治療更關鍵。當前所知的PRIS處理原則都是基于個案報道和病例分析，目前沒有特異的解救藥或治療方法，臨床上以對癥處理為主。對疑似PRIS者應立即停止丙泊酚的使用。文獻中代謝性酸中毒的處理包括應用NaHCO3和血液透析。然而，應用NaHCO3處理乳酸酸中毒尚有爭議，并不被普遍接受[22]。如果代謝性酸中毒伴血鉀過高和橫紋肌溶解的跡象，血液透析絕對適用[23]，同時應有效擴容(顱腦損傷者慎重補液)。高血鉀補液同時考慮鈣劑、胰島素(可加葡萄糖)、β2受體激動劑、NaHCO3、降鉀樹脂的應用。心功能障礙和心律失常是PRIS患者的主要死因。血鉀過高對心功能危害極大，ECG出現(xiàn)Brugada綜合征樣波形時可能增加室速的風險，需積極處理。心源性休克的處理應有升壓藥和強心藥的支持，如去甲腎上腺素和多巴酚丁胺。丙泊酚可阻斷心肌Ca2+通道和β受體，從而使擬腎上腺素類藥物失效[13]。但磷酸二酯酶抑制劑(米力農(nóng)等)、胰島素和鈣劑可解除丙泊酚對這些受體的影響。在難治性病例中，應重點考慮體外膜肺氧合。值得注意的是，糖類的補充可降低PRIS的發(fā)生風險[8]。目前尚不清楚補充肉堿能否降低PRIS的風險?？傊?，PRIS最好的管理在于預防，高血鉀、急性腎功能衰竭、心功能衰竭和惡性心律失常等并發(fā)癥應積極對癥治療。

7 總 結

PRIS發(fā)病率低但病死率極高，作為臨床醫(yī)生，需掌握其致病危險因素、臨床表現(xiàn)與診斷標準、預防措施與處理原則。PRIS的預防重于治療，臨床工作中必須嚴格遵守丙泊酚輸注時間與劑量的規(guī)范，對于需長時間鎮(zhèn)靜的患者應考慮使用其他鎮(zhèn)靜藥物。

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2017-04-14

(本文編輯：王作利)

張正雄(1965— )，男，山西省呂梁市人，副主任醫(yī)師，主要從事臨床麻醉工作。