IL-17與肝臟疾病的相關(guān)性

楊浦娟， 黃 祎， 劉華寶

(重慶市中醫(yī)院， 重慶 400021)

IL-17與肝臟疾病的相關(guān)性

楊浦娟， 黃 祎， 劉華寶

(重慶市中醫(yī)院， 重慶 400021)

IL-17是輔助性T淋巴細胞17產(chǎn)生的一種促炎因子。IL-17可誘導多種趨化因子參與機體的免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應。IL-17通過激活肝臟內(nèi)多種細胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)，分泌多種促炎因子調(diào)控肝臟的炎癥。IL-17在多種肝臟疾病中的表達增高，如病毒性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝寄生蟲感染，并可促進肝硬化和肝癌的發(fā)生發(fā)展，與肝功能衰竭、肝移植排斥反應相關(guān)。綜述了近年IL-17在肝臟疾病中的相關(guān)研究及進展。

白細胞介素17； 肝疾??； 細胞因子類； 綜述

T淋巴細胞介導的細胞免疫及其分泌的相關(guān)細胞因子在肝細胞免疫損傷中發(fā)揮重要調(diào)控作用。CD4 T淋巴細胞可分為兩種不同的細胞亞群：輔助性T淋巴細胞(Th)1和Th2。 Th1可引起遲發(fā)型超敏反應、活化巨噬細胞抗感染；Th2參與IgE的產(chǎn)生、嗜酸性炎癥反應及清除寄生蟲感染。而Th17是一類獨立于Thl和Th2的CD4+Th亞群。Th17分泌的IL-17、IL-6、IL-22等細胞因子參與肝臟損傷及再生過程，在病毒性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝炎(AIH)、肝寄生蟲感染、肝硬化、肝癌以及肝功能衰竭的發(fā)生發(fā)展以及肝移植排斥反應中發(fā)揮重要作用。在肝臟相關(guān)的以上疾病中，以Thl17為中心的促炎性因子與肝損傷的關(guān)系也有了更多的研究。

1 IL-17及其受體IL-17R

1.1 IL-17的表達 IL-17是在嚙齒動物的T淋巴細胞產(chǎn)物中被首次發(fā)現(xiàn)的[1]。人IL-17位于2q31染色體，是由155個氨基酸組成的糖蛋白。IL-17主要由Th17產(chǎn)生[2]，同時巨噬細胞、NK細胞、NKT淋巴細胞、樹突狀細胞、γδT淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等也可產(chǎn)生IL-17[3]。IL-17家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17E和IL-17F。IL-17的生物學功能主要由IL-17A和IL-17F發(fā)揮[4]。

1.2 IL-17R的表達 IL-17R是一種跨膜蛋白，可以和IL-17發(fā)生特異性結(jié)合。人IL-17R位于第22號染色體，由866個氨基酸組成。IL-17R家族包括IL-17RA～E。IL-17家族成員以IL-17RA為共同受體。IL-17R在機體所有組織中均廣泛表達，其中以肝、腎及脾臟表達較多[5]。IL-17R在各種細胞，如纖維細胞、上皮細胞、白細胞、內(nèi)皮細胞及角質(zhì)細胞表面均有表達[6]，但IL-17的主要應答細胞為上皮細胞、內(nèi)皮細胞、纖維細胞、樹突狀細胞以及巨噬細胞。IL-17R在肝臟多種細胞中均有表達，包括肝細胞、Kupffer細胞、肝星狀細胞、膽管上皮細胞以及竇狀內(nèi)皮細胞等[7]，提示IL-17可作用于多種肝臟細胞。

1.3 IL-17的生物學功能 IL-17與其受體發(fā)生特異性結(jié)合后，可促進機體細胞分泌促炎因子，誘導趨化因子釋放，激活、募集中性粒細胞至損傷部位，引起并增強局部炎癥反應。IL-17還可促進Th17活化，刺激內(nèi)皮細胞、表皮細胞、成纖維細胞、肌成纖維細胞、巨噬細胞以及上皮細胞分泌IL-1、TNFα、一氧化氮合酶2、IL-6及IL-8等多種促炎因子[8]，引起炎癥細胞浸潤及組織損傷。IL-17還可放大和加強TNFα的致炎效應。正常情況下，IL-17在機體內(nèi)發(fā)揮對抗外來抗原、微生物的作用，可以抵御病原微生物的侵入，在多種免疫應答過程中發(fā)揮保護機體的作用。但IL-17表達過高可引起機體的炎性損傷以及自身免疫功能紊亂，進而引發(fā)自身免疫系統(tǒng)疾病。因此，IL-17 在多種疾病的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮其生物學功能，在炎癥性、自身免疫性、感染性、神經(jīng)性疾病以及癌癥中起重要作用[9-10]。對肝臟而言，IL-17通過激活肝內(nèi)多種細胞產(chǎn)生金屬蛋白酶，募集炎癥細胞到肝臟引起肝炎，并分泌多種促炎因子調(diào)控肝臟炎癥反應[11]。IL-17參與多種肝臟疾病的致病過程，如各種病毒性肝炎、脂肪性肝炎、AIH、肝寄生蟲感染等，促進各種肝炎所致的肝纖維化、肝硬化、肝癌的發(fā)生發(fā)展，肝衰竭的發(fā)生發(fā)展以及肝移植術(shù)后的排異反應等。

2 IL-17 與肝病的關(guān)系

2.1 IL-17促進肝炎的發(fā)生

2.1.1 病毒性肝炎

IL-17在病毒性肝炎中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，IL-17與其受體結(jié)合后，作用于Kupffer細胞、單核細胞、膽管上皮細胞及肝星狀細胞，促進炎癥因子及趨化因子分泌，誘導炎性細胞浸潤肝臟。

2.1.1.1 甲型肝炎 Trujillo-Ochoa等[12]研究發(fā)現(xiàn)在HAV感染的兒童中，肝損傷越重者IL-17E和IL-17F水平越高，提示IL-17與HAV感染的嚴重程度有關(guān)。

2.1.1.2 慢性乙型肝炎(CHB) 既往研究[13]發(fā)現(xiàn)，處于CHB活動期的患者血清IL-17水平明顯升高，血清IL-17水平與ALT水平呈正相關(guān)[14]。研究[15]發(fā)現(xiàn)CHB患者經(jīng)過恩替卡韋治療后，外周血IL-17水平顯著下降。以上研究結(jié)果提示IL-17升高水平也許可協(xié)助預測肝損傷的嚴重程度，其升高后的下降水平可作為CHB肝損傷恢復的指標之一。

2.1.1.3 慢性丙型肝炎(CHC) 崔芳芳等[16]研究發(fā)現(xiàn)IL-17水平在健康人群、CHC、丙型肝炎肝硬化、丙型肝炎相關(guān)肝癌患者中呈逐漸升高趨勢，而且IL-17水平與HCV RNA滴度、AFP水平呈明顯正相關(guān)。近期有研究[17]表明，CHC患者的血漿IL-17水平升高。CHC患者經(jīng)干擾素和利巴韋林治療12 周后，原本升高的IL-17出現(xiàn)下降，且IL-17水平與TGFβ和血管內(nèi)皮生長因子顯著相關(guān)[18]，提示IL-17參與了CHC的免疫病理損傷過程，與肝臟炎癥活動密切相關(guān)。以上研究提示IL-17參與了HCV感染后的炎癥損傷過程，或可作為抗病毒療效判斷的指標。

2.1.1.4 巨細胞病毒肝炎 劉玲玲[19]在鼠巨細胞病毒播散性感染動物模型中發(fā)現(xiàn)，小鼠肝組織IL-17陽性細胞在巨細胞病毒感染后第7天表達較對照組明顯升高。IL-17陽性細胞主要分布于肝小葉區(qū)炎性細胞密集部位。隨后他們通過腹腔注射IL-17 抗體中和模型小鼠體內(nèi)表達的IL-17蛋白，檢測了小鼠肝組織內(nèi)IL-17的表達，結(jié)果提示給予IL-17抗體阻斷組的小鼠肝組織內(nèi)IL-17水平較對照組明顯降低，且IL-17抗體阻斷組的血清ALT水平較對照組降低。劉嵐等[20]采用免疫組化法對巨細胞病毒肝炎患兒的肝組織進行IL-17染色，發(fā)現(xiàn)IL-17的表達強度較非肝臟疾病死亡嬰兒高，且IL-17主要表達在肝竇區(qū)、匯管區(qū)及纖維化區(qū)，提示IL-17在嬰兒巨細胞病毒肝炎發(fā)病過程及纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。以上研究結(jié)果提示，IL-17可能參與了巨細胞病毒性肝炎肝組織免疫病理損傷過程，從而促進肝細胞纖維化的發(fā)生發(fā)展。

2.1.2 脂肪性肝炎

2.1.2.1 酒精性脂肪性肝炎(ASH) Lemmers等[21]對比了ASH患者和健康人群的血清IL-17水平，發(fā)現(xiàn)ASH患者的血清IL-17水平及肝組織中IL-17R的表達量升高；IL-17通過與肝星狀細胞上的IL-17受體特異性結(jié)合后產(chǎn)生重組人生長調(diào)節(jié)致癌基因-α及IL-8誘導肝炎的發(fā)生。

2.1.2.2 非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 多項研究表明IL-17可加速NASH患者的肝臟脂肪變性及炎癥反應，促進病情進展。Harley等[22]對肥胖導致的NASH小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，IL-17軸的激活可促進NASH的形成，敲除IL-17RA基因可以減少NASH的發(fā)生。最近研究[23]表明IL-17與肥胖和NASH的發(fā)病機制有關(guān)，IL-17A表達增加更容易引發(fā)肥胖。

2.1.2.3 自身免疫性肝炎(AIH) IL-17可能通過與多種免疫細胞、細胞因子相互作用，參與引起自身免疫性肝病，如原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)、AIH免疫狀態(tài)紊亂和慢性炎癥的發(fā)生。段樹鵬等[24]發(fā)現(xiàn)IL-17廣泛表達于AIH、PBC以及重疊綜合征患者肝組織中炎細胞浸潤明顯的匯管區(qū)，主要在單核細胞和淋巴細胞的胞漿中有IL-17的大量表達，而肝細胞中無表達。Qian等[25]的研究發(fā)現(xiàn)PBC患者血清IL-17水平升高的同時，肝組織中有大量IL-17陽性細胞表達；IL-17還可通過激活肝星狀細胞和骨髓樹突狀細胞促進肝硬化的形成。因此，也許可通過調(diào)節(jié)患者的免疫狀態(tài)來控制AIH疾病進展。

2.1.2.4 寄生蟲感染 多項研究認為IL-17與寄生蟲的感染和致病關(guān)系密切。馬合木提等[26]發(fā)現(xiàn)IL-17 mRNA在肝泡型包蟲病患者的肝臟病灶組織中表達顯著升高，可能和棘球蚴感染過程中所致免疫損傷和炎性肉芽腫形成有關(guān)。Anthony等[27]在自然和人工誘導的血吸蟲病動物模型中發(fā)現(xiàn)，感染動物模型的免疫病理反應程度與蟲卵所產(chǎn)生的IL-17表達上調(diào)相關(guān)，通過給予IL-17抗體可以使原本嚴重的病理表現(xiàn)減輕，表明在寄生蟲與宿主長期對抗生長的過程中，可參加宿主的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，釋放免疫活性成分，促進肝臟炎癥的產(chǎn)生，中和IL-17也許可以減輕宿主的炎癥病理反應。

2.1.2.5 藥物性肝炎 研究發(fā)現(xiàn)IL-17可促進對乙酰氨基酚誘導的急性肝損傷的進展[28]。李海媛[29]在CCl4誘導的小鼠肝損傷模型中發(fā)現(xiàn)，小鼠肝內(nèi)IL-17和肝細胞IL-17R的表達水平明顯升高。楊梅雄[30]對比了空白對照組、蓖麻油及α-萘異硫氰酸酯誘導大鼠肝損傷模型組IL-17 在外周血、肝臟中的表達水平，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)α-萘異硫氰酸酯誘導組外周血、肝臟中的IL-17表達水平明顯增加。以上研究提示IL-17可能作為促炎細胞因子，參與藥物性肝炎的發(fā)展。

2.2 IL-17促進肝纖維化、肝硬化的發(fā)生

IL-17近年來被證實為促纖維化細胞因子?，F(xiàn)已有多項研究發(fā)現(xiàn)IL-17與肝纖維化密切相關(guān)。IL-17通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)促進肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。IL-17通過2種途徑發(fā)揮強大的促纖維化作用：(1)刺激Kupffer細胞表達炎性細胞因子，如IL-6、IL-1β、TNFα、TGFβ1引起炎癥細胞浸潤；(2)上調(diào)STAT3，激活肝星狀細胞向肌成纖維細胞分化，表達和分泌膠原蛋白，促進膠原沉積[29]。在各種慢性肝病的發(fā)病過程中，血清IL-17表達均有明顯升高，且與患者肝纖維化程度及肝硬化程度密切相關(guān)。隨肝病進展加重，IL-17的表達逐漸升高，可作為肝硬化程度的判斷指標之一。

2.2.1 乙型肝炎肝纖維化 趙霞等[31]比較了代償期、失代償期乙型肝炎肝硬化患者及健康對照組人群的IL-17水平，結(jié)果顯示乙型肝炎肝硬化組患者IL-17水平明顯高于健康對照組，失代償期肝硬化患者外周血IL-17水平明顯高于代償期患者。乙型肝炎肝硬化患者血清IL-17水平明顯高健康人，且血清IL-17水平與ALT水平、肝硬化進程呈正相關(guān)[32]。Wang等[33]研究顯示，IL-17A G197A基因多態(tài)性促進CHB向肝硬化發(fā)展，表明IL-17參與了CHB相關(guān)的肝纖維化及肝硬化的發(fā)病機制。因此，血清IL-17也許可協(xié)助預測肝損傷的嚴重程度和纖維化。

2.2.2 ASH及NASH相關(guān)肝纖維化 Lemmers等[21]研究發(fā)現(xiàn)，ASH患者外周血IL-17水平明顯升高，表達IL-17的T淋巴細胞及中性粒細胞大量聚集在肝臟炎癥損傷及纖維化區(qū)域，且該區(qū)域IL-17陽性細胞的數(shù)量與炎癥及纖維化程度密切相關(guān)。薛芝敏[34]通過建立ASH小鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠肝臟組織中IL-17 mRNA的表達與肝纖維化的發(fā)生密切相關(guān)，給予白藜蘆醇可下調(diào)IL-17的表達，進而阻斷其進展為酒精性肝纖維化。由此可見，IL-17可通過促進IL-17炎性細胞表達于易發(fā)生纖維化的部位，促進脂肪肝纖維化的發(fā)展，因此可通過下調(diào)IL-17水平阻斷脂肪肝纖維化的進一步發(fā)展。

2.2.3 膽汁性肝纖維化 Lan等[35]在AIH的動物實驗中發(fā)現(xiàn)肝門管區(qū)IL-17陽性T淋巴細胞大量浸潤，PBC小鼠模型中，門管區(qū)同樣存在大量IL-17浸潤。段樹鵬[24]發(fā)現(xiàn)AIH、PBC以及重疊綜合征患者肝臟組織中IL-17的表達強度與肝纖維化程度相關(guān)，纖維化程度越重，IL-17表達越多，提示IL-17細胞參與了AIH的發(fā)病過程，并在其發(fā)生發(fā)展中起調(diào)節(jié)作用。

2.3 L-17促進肝癌的發(fā)生 IL-17參與機體多種癌癥的發(fā)病過程，包括肝癌的發(fā)生發(fā)展[36]。已有研究[37]證實IL-17可通過IL-6/STAT3通路促進肝癌細胞增殖。鄭翔[38]發(fā)現(xiàn)高達70%以上的人原發(fā)性肝癌標本表達IL-17，且表達IL-17的原發(fā)性肝癌標本的腫瘤血管明顯增多；向小鼠肝癌模型輸注IL-17，可促進肝癌的微血管生長及促進瘤體的生長。由此推測IL-17可能通過基因調(diào)節(jié)、細胞因子通路或蛋白表達等促進肝癌中的血管生成，進而促進腫瘤生長。作用于IL-17的靶向藥物也許可抑制肝癌血管的生成，從而抑制腫瘤生長。

2.4 IL-17與肝移植排斥反應相關(guān) Th17是移植免疫排斥反應作用的淋巴細胞，其可通過分泌IL-17誘導免疫排斥反應。大鼠肝移植實驗[39]證實，IL-17可通過促進IL-6和IL-8分泌，促進炎性細胞集聚，最終促進移植免疫排斥反應發(fā)生。有肝移植動物模型研究[40]發(fā)現(xiàn)，IL-17蛋白水平在發(fā)生急性排異反應的大鼠移植物的單核細胞中升高，且移植物中的IL-17 mRNA水平在移植術(shù)后也明顯升高。由此可見，IL-17可能在肝移植排斥反應的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，檢測肝移植患者血清IL-17水平也許可判斷肝移植排斥反應的發(fā)生。

2.5 IL-17與肝衰竭的發(fā)生相關(guān) 肝衰竭時機體免疫系統(tǒng)激活，釋放大量炎癥因子參與肝臟免疫病理損傷過程。2010年歐洲肝病學會已經(jīng)肯定了IL-17在肝衰竭中的重要作用。研究[41]顯示乙型肝炎肝衰竭患者血清中的IL-17水平明顯升高，IL-17激活單核細胞以及樹突狀細胞產(chǎn)生促炎因子導致炎癥的發(fā)生。乙型肝炎急性肝衰竭時，患者外周血IL-17水平上調(diào)[42]，IL-17在肝組織中表達增加，且CD4+T淋巴細胞可產(chǎn)生更高水平的IL-17。乙型肝炎慢加亞急性肝衰竭時，患者外周血IL-17水平升高，且隨著肝衰竭進展持續(xù)升高，IL-17水平與MELD評分呈正相關(guān)[31]，與疾病預后呈正相關(guān)[43]。Du等[44]發(fā)現(xiàn)乙型肝炎慢性肝衰竭患者的血清IL-17和IL-17 mRNA水平均顯著升高。以上研究提示IL-17作為重要的炎癥因子可能在乙型肝炎相關(guān)肝衰竭患者的臨床轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮重要作用，IL-17水平可能與臨床預后呈負相關(guān)。未來也許可以通過監(jiān)測IL-17水平來評估乙型肝炎肝衰竭的預后，指導臨床治療方案的制訂。

3 小結(jié)

IL-17作為近年來新發(fā)現(xiàn)的細胞因子，在多種肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色。IL-17在肝臟疾病中的致病機制非常復雜，其參與肝臟損傷與再生，因此中和IL-17可減輕肝損傷，是治療肝臟疾病和開發(fā)新藥的一個新靶點。深入研究IL-17的作用機制，對促進肝臟相關(guān)疾病的研究和治療具有令人期待的意義。

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(本文編輯：邢翔宇)

Researchadvancesintheassociationbetweeninterleukin-17andliverdiseases

YANGPujuan,HUANGYi,LIUHuabao.

(ChongqingHospitalofTraditionalChineseMedicine,Chongqing400021,China)

Interleukin-17 (IL-17) is a proinflammatory factor produced by T helper 17 cells and can induce a variety of chemokines which participate in the body′s immunoregulation and inflammatory response. IL-17 can activate various liver cells to produce inflammatory mediators and secrete proinflammatory factors and thus regulate liver inflammation. IL-17 is upregulated in many liver diseases, such as virus hepatitis, fatty liver disease, autoimmune liver diseases, and parasite infection in the liver, and it can promote the development and progression of liver cirrhosis and liver cancer and is associated with liver failure and rejection reaction in liver transplantation. This article reviews the research advances in the role of IL-17 in liver diseases.

interleukin-17; liver diseases; cytokine; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.041

2017-03-28；

：2017-04-12。

重慶市衛(wèi)生和計生委中醫(yī)藥科技項目課題(ZY20150305)

楊浦娟(1984- )，女，主治醫(yī)師，主要從事肝病的臨床研究工作。

劉華寶，電子信箱：15909386658@qq.com。

R575

：A

：1001-5256(2017)09-1810-05