Springer數(shù)據(jù)庫的帕金森病研究現(xiàn)狀

賴燕蔚，李廣生

帕金森病(PD)是僅次于Alzheimer’s病的第二常見的神經(jīng)變性疾病，這種疾病的癥狀和病理生理學的異質性非常高。雖然左旋多巴療法大大提高了臨床療效，發(fā)病機制也有突破性的發(fā)現(xiàn)，但是其診斷及治療仍面臨不小的挑戰(zhàn)。為多角度理解以PD為代表的進展性神經(jīng)變性疾病發(fā)病機制，更全面了解其臨床表現(xiàn)及相關標志物，也使疾病治療能有更多的選擇，本文就目前部分研究結果綜述如下。

1 發(fā)病機制

1.1 病理生理學機制 過去的幾年以PD為代表的神經(jīng)變性疾病的發(fā)病機制和病理生理學領域的研究進展迅速，揭示了與以下相互關聯(lián)因素的機制進展，即細胞自我吞噬、溶酶體功能障礙、線粒體功能障礙、跨突觸轉移異常蛋白、神經(jīng)炎癥、營養(yǎng)支持喪失[1]。2015年一個最重要的發(fā)現(xiàn)是運動障礙疾病中a-突觸核蛋白“朊蛋白樣行為”。該蛋白α螺旋結構向富β系列纖維轉換是α突觸核蛋白病的病理學特征，這種錯誤折疊蛋白質具有“傳遞性”，也是PD的關鍵蛋白。它堆積形成路易體包涵體，伴隨神經(jīng)軸索逆死、突觸失能[2]。神經(jīng)元處理可溶性或非可溶性蛋白的正常過程依靠溶酶體蛋白酶體系統(tǒng)的完整功能，而線粒體功能異常既是神經(jīng)元變性的結果，也是神經(jīng)元變性的原因[3]。此外，有研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，心血管疾病與新發(fā)的輕度帕金森樣癥狀有關，提示血管機制是輕度帕金森樣癥狀出現(xiàn)的發(fā)生機制之一，神經(jīng)退變則是持續(xù)性輕度帕金森樣癥狀的另一個機制。

1.2 遺傳機制 α-突觸核蛋白基因(SNCA)是疾病外在散發(fā)形式最大的單一基因危險因素，PD相關的基因突變僅引起15%的病例，大多數(shù)已明確的致病基因影響線粒體的活力和完整性[6]。LRRK2 G2385R攜帶者比非攜帶者運動波動性與運動弛緩更嚴重，在女性攜帶者中與早發(fā)顯著相關，是女性運動波動的非獨立危險因素，G2385R變異還與運動并發(fā)癥密切相關[7]。多巴胺和谷氨酸受體基因多態(tài)性關系則可增加PD患者沖動控制行為發(fā)生的風險[8]。在中國漢族TLR4可能是PD發(fā)病的重要危險因素[9]。

2 非運動癥狀

PD患者的非運動癥狀很常見，甚至可能是其首要表現(xiàn)，在臨床前期的跨度可為20年或更長，與α突觸核蛋白聚集分布于自主、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)有關，臨床上因此表現(xiàn)出運動和非運動癥狀[10]，后者常表現(xiàn)為睡眠障礙、便秘、構音障礙、言語障礙、吞咽困難、流涎、尿失禁，疼痛、疲勞、精神認知障礙、淡漠、自主神經(jīng)失調等。

2.1 睡眠、嗅覺、性別差異 快速眼動睡眠行為障礙是PD和其他共軛蛋白病的前期癥狀，最常見的失眠癥狀是睡眠中斷與早醒，入睡沒有困難[11]。嗅覺試驗能區(qū)分PD與無帕金森癥狀，但不是可靠的鑒別方法也不能將PD從非典型PD中區(qū)別開來，但數(shù)年后仍嗅覺完整常提示非特異性PD[12-13]，聯(lián)合運用嗅覺試驗和SPECT檢查的鑒別方法比單獨運用之一有更高的預測價值[14]。男性患者較正常男性更多味覺/嗅覺困難及流涎、情緒低落、興趣減少、焦慮，女性患者更多興趣減少、焦慮[15]。疲勞是常見癥狀，女性表現(xiàn)更重，嚴重程度與非運動癥狀有關，全面評估分級量表如NMSS的系統(tǒng)化運用可能有助于提升對這種失能狀態(tài)的藥物和非藥物治療策略[16]。

2.2 精神癥狀 PD患者典型的精神癥狀一般發(fā)生于晚期，影響70%以上病程20年或更長的PD患者，特征為鮮明的夢境、夢魘、幻覺、錯覺，多見視幻覺。危險因素包括輕度認知障礙或癡呆、抑郁、老年、病程、病情的嚴重程度、精神病和藥物并發(fā)癥、感覺剝奪、藥療[17]。患者雙側額葉和顳葉皮質異?？赡苁菢嫵苫颊哒J知障礙早期病理基礎[18]。

2.3 沖動控制障礙(ICDs)及抑郁 ICDs是臨床實踐中常被忽略的行為改變，其在PD中的發(fā)生率是6.1%～31.2%，包括病態(tài)賭博、性欲亢進、強迫性吃和買，對患者及其家庭生活質量有巨大的影響[19]。與多巴胺治療有關，約25%多重ICDs患者伴抑郁并更易尋求刺激[20]。抑郁是一個顯著的長期風險，尤其是老年抑郁癥患者及難治性抑郁癥患者。然而，抑郁代表PD的一個早期運動前癥狀或是獨立的危險因素仍需探索[21]。冷漠是單獨發(fā)生或伴隨抑郁發(fā)生于PD病患者的行為障礙，但冷漠評估量表(AES-S)得分與統(tǒng)一PD評分量表(UPDRS)、Hoehn-Yahr評分無關[22]。

2.4 血壓改變 超過50%的PD患者血壓存在病理性的夜間形態(tài)，既沒有下降也沒有上升，系心血管去甲狀腺素能衰竭所致[23]。Daniel等[24]發(fā)現(xiàn)心肌自主神經(jīng)支配減少，且男性較女性明顯，此與臨床上自主神經(jīng)功能障礙有關。

3 運動癥狀

臨床上PD除運動遲緩、靜止性震顫、肌強直及姿勢障礙等為主要表現(xiàn)外，額葉紋狀體通路、大腦腳橋腦核及腦橋延髓網(wǎng)狀結構的功能障礙將導致凍結步態(tài)(FOG)[25-26]。即企圖行走時或前進過程中步伐短暫、突然地中止或明顯減少，快速轉身及盡量快速的小步伐能誘發(fā)出FOG[27]。而上肢凍結與下肢FOG有不同的發(fā)病機制[28]，上肢凍結即上肢運動阻滯(ULMB)，為隨意運動中起始不能或突然中斷，可能源于注意力轉換控制不能，與運動和前額葉區(qū)域低反應的認知要求有關[29]。Maja等[30]通過觀察11例PD患者在服用及停用多巴胺能藥物狀態(tài)下金錢刺激對其起始時間和運動時間的作用發(fā)現(xiàn)，動機可以幫助患者克服運動遲緩。不過停用多巴胺能藥物狀態(tài)下越過有償及無償障礙物時出錯頻率增多。多巴胺雖能幫助克服速度-精確權衡，提升運動執(zhí)行，但不會改善患者對向前和向后平衡波動的步態(tài)反應，也不會改善本體覺引導下的運動，因為基底節(jié)多巴胺能功能障礙不是這些缺陷的單獨原因[31]。一項納入75例患者的小型研究[32]發(fā)現(xiàn)，歸因于幽門螺旋桿菌感染減少左旋多巴在胃腸道的吸收，進而可減少癥狀的波動，而根除幽門螺旋桿菌后運動遲緩改善，但屈肌強直惡化[33]，機制不明，均需要進一步探究。在伴和不伴前驅特發(fā)性震顫的兩組PD患者，運動和非運動癥狀相似[34]。

4 診斷

4.1 特殊體征 “紋狀體手”表現(xiàn)為“掌指關節(jié)屈曲。近端指間關節(jié)伸直遠端指間關節(jié)屈曲”的紋狀體手臨床上并非少見，在患側往往有極高的特異性[35]?！凹y狀體手”與嗅覺減退、不對稱的運動減慢形成三組征，常于患者被診斷前5年出現(xiàn)，如患者或他們的內(nèi)科醫(yī)生對早期癥狀知曉，高達84%的患者在診斷前期可明確診斷[36]。

4.2 影像學診斷123I 4-碘苯基莨菪烷(123I FP-CIT)應用標記物早期發(fā)現(xiàn)PD高?；颊撸蓽蚀_地與其他疾病相鑒別，盡早開始神經(jīng)保護治療。數(shù)個研究[37]已揭示，與年齡匹配的健康人相比，早期PD患者紋狀體對123I FP-CIT的攝取減少，123I FP-CIT對PD診斷的敏感性和特異性均超過90%，可鑒別早期PD與繼發(fā)性帕金森癥狀的疾病。

經(jīng)顱超聲波發(fā)展成為一種對診斷和鑒別診斷帕金森綜合征有價值的、補充性工具，但仍限制于骨窗和操作者的技巧[38]。與健康人相比，PD患者的紋狀體黑質回波信號呈現(xiàn)出高度特征性的擴大[39]。作為潛在的PD高度特異性檢測手段，如于診斷前5年對已出現(xiàn)失眠、非對稱的運動緩慢的患者行紋狀體黑質超聲三位一體檢測，約73%的患者被確定[39]。

4.3 其他診斷預測 眼球和眼瞼運動異常也可能提高PD的預測性。單獨抑郁因其低特異性不可能是PD前期的有用標志[40]。常規(guī)MRI、碘苯硫胺單光子發(fā)射斷層掃描(IBZM-SPECT)、CSF分析和肛門括約肌EMG不能提高這種診斷的準確性[41]。

5 治療

5.1 FOG的治療 早期開始物理治療和體育鍛煉可減少失能，音樂的節(jié)律特征能減輕PD的運動癥狀。機械輔助跑步機鍛煉能短期改善FOG[42-43]。非多巴胺能治療如多奈哌齊、利他林、靜脈注射金剛烷胺對多巴胺抵抗的FOG有一些療效，4-氨基吡啶有較明顯的療效[44-45]。

5.2 左旋多巴 左旋多巴-卡比多巴經(jīng)空腸凝膠也可改善口服多巴胺能治療無效的FOG[46]，對晚期患者還能短期很好地減少“關”和“開”時運動障礙時間，提高生活質量，改善非運動癥狀，但遠期效益不確定，隨訪期間相對較高數(shù)量不良事件發(fā)生，主要是灌注裝置、輕微的胃造口術相關的技術問題，周圍神經(jīng)病的發(fā)生率要更高些[47]。挪威一項研究[48]顯示左旋多巴直腸內(nèi)用藥可提高功能但性價比不高。對暴露于左旋多巴引起的周圍神經(jīng)病可預防和保護性供給葉酸和維生素B12[49]。沒有充分的證據(jù)證明延遲使用左旋多巴的益處，左旋多巴日劑量不超過275 mg或4.2 mg/kg被認為是安全的，更高劑量的左旋多巴及更長的用藥間隔期易出現(xiàn)藥效衰減[50]。

5.3 非麥角多巴胺受體激動劑 羅替戈汀能顯著減少“關”時間，對晚期PD患者，16 mg/24 h羅替戈汀安全有效[51]。作為左旋多巴的補充性癥狀治療，普拉克索可有效控制震顫等運動癥狀和抑郁，同時減少異動癥的發(fā)生，但和α-二氫麥角隱亭在安全性和有效性方面無明顯差異[52]。與其他多巴胺能藥物治療相比，普拉克素對語音流暢性有負性效應[53]。

5.4 疼痛的治療 是一個被低估的非運動癥狀，影響PD患者的生活質量，盡管一些疼痛能被多巴胺能藥物有效治療。疼痛的不同類型和分布的正確診斷仍是挑戰(zhàn)，治療也有些麻煩。低劑量可待因聯(lián)合納絡酮緩釋片能有效緩解PD患者的疼痛，沒有明顯如便秘、鎮(zhèn)靜的不良反應[54]。

5.5 抑郁和焦慮 與運動波動有關，晚期PD患者空腸內(nèi)左旋多巴胺/卡比多巴胺治療后運動癥狀和運動波動均大幅度改善，非運動癥狀、睡眠質量、抑郁也顯著改善，但焦慮評分沒有改變[55]。5-羥色胺轉運阻滯劑可有效減輕抑郁、運動障礙，并兼有疾病修飾療效。5-羥色胺1A激動劑可緩解焦慮、運動障礙、震顫，但左旋多巴的不良反應限制了這類復合物的使用[56]。心理動力學治療對治療PD的抑郁也有幫助[57]。

5.6 精神癥狀的治療 60%的PD患者會出現(xiàn)精神癥狀，美國食品和藥物管理局尚無允許治療PD精神病的藥物，低劑量的非典型抗精神病藥物常于說明外使用。非典型抗精神病藥物中，僅小劑量的氯氮平有效，但增加死亡率。Pimavanserin安全、有效，有很好的耐受性，不加重運動癥狀。喹硫平錐體外系副作用最少[58-59]。

5.7 神經(jīng)保護劑 紅藻的自然組成成分Homotaurine有神經(jīng)保護效果，可改善PD患者的睡眠覺醒周期[60]。布洛芬、魚油和檞皮素、五味子的有效成分α-分離-蓽澄茄油烯對神經(jīng)細胞均有可逆的保護作用[61-62]。臨床前期研究[63]顯示，大麻激動劑如MIN-55-212-2在PD中也有神經(jīng)保護作用，其相關復合物能有效對抗運動遲緩及左旋多巴誘導的異動癥。葉酸、核蛋白喂養(yǎng)、食物添加核桃有抗氧化、保護線粒體作用[64]。隨著對PD的深入研究及認識的增加，將有助于患者疾病的早期診斷與治療，進而改善患者的預后。

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