嵌合抗原受體T細胞療法的不良反應(yīng)與治療

胡冠華綜述 曾慧敏 張樂萍審校

北京大學人民醫(yī)院兒科 （北京 100044）

·文獻綜述·

嵌合抗原受體T細胞療法的不良反應(yīng)與治療

胡冠華綜述 曾慧敏 張樂萍審校

北京大學人民醫(yī)院兒科 （北京 100044）

T細胞可以通過表達嵌合抗原受體（CAR）對腫瘤靶細胞進行識別和殺滅。CART細胞治療在血液系統(tǒng)腫瘤中療效顯著，但是在實體瘤中療效有限。然而CART細胞治療也可引起預期或不能預期的不良反應(yīng)，包括細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、脫靶效應(yīng)和過敏反應(yīng)。理論上的不良反應(yīng)還包括克隆擴增繼發(fā)插入癌變、移植物抗宿主病和靶抗原不能識別。減輕不良反應(yīng)已成為這一新興技術(shù)成功應(yīng)用的關(guān)鍵。文章綜述CART細胞治療的不良反應(yīng)，以及理論上存在的不良反應(yīng)及應(yīng)對策略。

嵌合抗原受體T細胞治療； 不良反應(yīng)； 腫瘤

嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細胞療法是近年來發(fā)展非常迅速的一種新的細胞免疫治療技術(shù)，它將抗原抗體的高親和性和T淋巴細胞的殺傷作用相結(jié)合，通過構(gòu)建特異性嵌合抗原受體，經(jīng)基因轉(zhuǎn)導使T淋巴細胞表達這種嵌合抗原受體，特異性地識別靶抗原從而殺傷靶細胞。通過基因改造技術(shù), 效應(yīng)T細胞的靶向性、殺傷活性和持久性均較常規(guī)應(yīng)用的免疫細胞高, 并可克服腫瘤局部免疫抑制微環(huán)境和打破宿主免疫耐受狀態(tài)。設(shè)計的免疫細胞精確的識別腫瘤靶點可以減少傳統(tǒng)化療藥物的不良反應(yīng)，T細胞輸注產(chǎn)生的免疫介導的嚴重不良反應(yīng)也已被認識。T細胞治療帶來的不良反應(yīng)有可能是即刻的、延遲的、嚴重的，甚至延續(xù)至基因改造的T細胞壽命終結(jié)，預防和應(yīng)對不良反應(yīng)已成為這一新興技術(shù)成功應(yīng)用的關(guān)鍵。本文重點介紹已報道的CART細胞輸注后引起的不良反應(yīng)和理論上存在的不良反應(yīng)及應(yīng)對策略。

1 CART細胞治療的不良反應(yīng)

1.1 細胞因子釋放綜合征

到目前為止，CART細胞輸注后最常見的不良反應(yīng)為免疫激活的發(fā)生，即細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）[1]。第一代CART細胞因為缺乏共刺激因子，T細胞增殖不足，細胞因子產(chǎn)生過少，缺乏抗腫瘤反應(yīng)[2]。研究者將CAR進行了改造，將傳遞第2信號的CD28或 41BB 分子的活性域整合到CAR中，在抗腫瘤的同時完成自身擴增，增加體內(nèi)存活時間。但是這種CART細胞輸注是把雙刃劍，可引起致命性CRS[3]。

CRS是免疫激活導致的炎性細胞因子的釋放，從輕度的CRS（全身癥狀和/或二級器官毒性）到嚴重的CRS（3級或以上器官毒性，需要臨床干預，和/或可能威脅生命）[4]，臨床表現(xiàn)為高熱、乏力、疲勞、肌痛、惡心、厭食、心動過速、低血壓、毛細血管滲漏、心功能不全、腎損害、肝衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血等。引發(fā)CRS的直接因素是超生理水平的炎性細胞因子，因此應(yīng)選擇合適的循環(huán)細胞因子診斷和定量CRS的嚴重程度。但成本和技術(shù)本身的困難使得臨床不能實時監(jiān)測血清細胞因子水平，阻礙了預測CRS出現(xiàn)的臨床應(yīng)用。因IL-6升高導致肝細胞分泌C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）增多，可以作為CRS出現(xiàn)和嚴重程度的標志[5]。但是，考慮到感染期CRP水平也會升高，無法區(qū)分感染相關(guān)炎癥和非感染性炎癥。因此，現(xiàn)在也有學者根據(jù)之前處理T細胞治療相關(guān)CRS的經(jīng)驗，提出了一套用于對CRS嚴重程度進行分級的5 級系統(tǒng)，并根據(jù)相應(yīng)級別提供了各自的治療選擇，以使患者致命危險并發(fā)癥的風險最小化，同時最大化CART治療效果。

在應(yīng)用抗CD19特異CART細胞治療復發(fā)難治性B細胞急性淋巴細胞白血病報道中，嚴重CRS的發(fā)生率為19%～40%[6]，這種差異可能與臨床判定標準不同、腫瘤負荷、基因多態(tài)性、嵌合抗體設(shè)計不同及輸注細胞表型不同有關(guān)。CRS嚴重程度不能預測臨床預后，即使不出現(xiàn)CRS的患者仍然存在抗腫瘤效應(yīng)。從血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中的應(yīng)用經(jīng)驗來看，大部分患者細胞輸注后至少會出現(xiàn)輕度CRS癥狀，如發(fā)熱。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在接受CD19特異性T細胞治療的患者中已有報道，包括精神錯亂、譫妄、表達性失語、遲鈍、肌陣攣、癲癇發(fā)作[7]。其發(fā)生的病理生理機制仍未知，在應(yīng)用雙特異性T細胞結(jié)合蛋白治療患者中也有類似事件[8]。細胞因子水平升高與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有關(guān)似乎是合理的解釋，也有研究認為是CART細胞毒性對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用，但這些尚未被證實。在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者中，目前的臨床信息還不能說明腦脊液中基因工程T細胞的數(shù)量與中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病癥狀是否具有相關(guān)性。同樣除臨床癥狀外，腦電圖記錄并沒有可靠的證據(jù)證明癲癇發(fā)作。到目前為止，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在大多數(shù)病例中是可逆的，目前尚不清楚這種不良反應(yīng)是局限于CD19特異性T細胞還是其他腫瘤相關(guān)抗原也會存在。

1.3 脫靶現(xiàn)象

理想的靶抗原是僅存在于腫瘤細胞，為腫瘤細胞惡性克隆提供重要生存信號，不幸的是大部分CART細胞靶標與正常組織具有共同的抗原，CART細胞與非腫瘤組織靶抗原接觸引起所謂的“脫靶現(xiàn)象（ontarget/off-tumor recognition）”不良反應(yīng)。這種不良反應(yīng)可以從輕微的單系別缺乏如B細胞再生障礙性貧血到嚴重的不良反應(yīng)死亡，這種不良反應(yīng)在很多器官中是可以預測的，如胃腸道、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)。在12例接受抗碳酸酐酶X（anti-carbonic anhydrase，CAIX）CART細胞治療的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌患者中觀察到了不同程度的肝臟不良反應(yīng)，分析發(fā)現(xiàn)是由于CAIX CART細胞攻擊同樣表達CAIX的膽管上皮細胞所導致[9,10]。接受癌胚抗原CART細胞治療結(jié)腸癌患者，因為抗原也表達與正常結(jié)腸組織中，治療后導致短暫但嚴重的大腸炎[11]。接受CD19特異性CART細胞治療的患者，因為CD19也表達于正常B細胞而導致B細胞免疫缺失，需要間斷輸注混合免疫球蛋白預防感染并發(fā)癥。在1例結(jié)腸癌合并肝和肺轉(zhuǎn)移患者接受第三代原癌基因表皮生長因子受體2（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER-2）CART細胞治療時，因輸注大量HER-2 CART細胞后，識別并攻擊表達HER2的正常肺細胞, 釋放過量細胞因子, 引起“細胞因子風暴”，很快出現(xiàn)呼吸、循環(huán)等多器官功能障礙，于5天后死亡[12]。這也是迄今為止公布的最為嚴重的CART細胞相關(guān)的不良反應(yīng)。不過，很有可能是因為輸注了大劑量CART細胞（1×1010）所致。隨后的研究顯示，在沒有預處理情況下輸注低劑量HER2特異性CART細胞是安全的[13]。

為避免脫靶效應(yīng)，研究者首先應(yīng)該考慮的是腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen，TSA）。但目前已知的TSA較少，除了少數(shù)CART試驗針對前列腺特異性膜抗原（prostate-speci fi c membrane antigen，PSMA）和表皮生長因子受體Ⅲ（epidermal growth-factor receptor variant Ⅲ，EGFRvⅢ）等TSA外[14,15], 大多數(shù)針對重要組織不表達或相對可損耗組織表達的腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen，TAA）。其中, 關(guān)于針對CD19、CD20和CD22為靶抗原的CART細胞治療B細胞惡性腫瘤的研究最多，原因是即便損傷了成熟B細胞，也只是暫時、可恢復的，且緩解期血液腫瘤細胞數(shù)量級約為108～109，而1 cm實體腫瘤其腫瘤細胞數(shù)就有約1×109。由于實體腫瘤一般具有包膜，不利于 CART細胞的浸潤，且其腫瘤細胞的多樣性也要高于血液腫瘤，以及腫瘤附近還存在包括免疫抑制細胞（調(diào)節(jié)性T細胞，骨髓來源的抑制性細胞，M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞）、細胞因子（轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β，IL-10）和腫瘤細胞表面抑制T細胞功能的蛋白（B7-H家族，F(xiàn)as配體）等共同構(gòu)成了腫瘤免疫抑制微環(huán)境，上述原因均可能導致 CART 細胞免疫療法對實體瘤的治療效果不理想，也是CART細胞目前主要治療血液系統(tǒng)疾病的又一重要原因。

1.4 過敏反應(yīng)

目前臨床試驗應(yīng)用的轉(zhuǎn)基因T細胞含有抗原識別區(qū)域，大部分取自小鼠單克隆抗體。因此，CART細胞輸注后因為外來蛋白的免疫原性會引起細胞和體液免疫反應(yīng)。目前正在努力使表達蛋白人源化，以產(chǎn)生持久和強有力的臨床抗腫瘤效果。更急性的不良反應(yīng)是宿主識別輸入的外來成分導致急性過敏反應(yīng)。研究報道，1例患者多次間皮素特異CART細胞輸注，在第3次輸注時出現(xiàn)心肺衰竭。這個臨床試驗的設(shè)計本意是多次輸注短暫CART細胞以減少脫靶效應(yīng)，在出現(xiàn)心肺衰竭后檢測到人抗鼠抗體、患者血清中胰蛋白酶升高，支持IgE介導的急性過敏反應(yīng)的診斷[16]。細心觀察、及時識別、及時治療危及生命的并發(fā)癥對接受基因改造T細胞治療的患者非常重要。

1.5 插入突變

造血干細胞基因治療X-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病和慢性肉芽腫性疾病會在人類細胞中發(fā)生插入突變（insertional oncogenesis）已經(jīng)被確認。大部分病例是逆轉(zhuǎn)錄病毒載體插入到LMO-2原癌基因附近，在不同T細胞中插入轉(zhuǎn)基因仍然有惡性轉(zhuǎn)化的風險，但是到目前為止沒有報道基因改造T細胞輸注后引起惡性轉(zhuǎn)化[17]。需要注意的是，LMO-2原癌基因在T細胞中是沉默的，使得逆轉(zhuǎn)錄病毒不能整合到LMO-2原癌基因中。基因改造T細胞的使用已經(jīng)有數(shù)十年之久，實踐證明是安全的，沒有發(fā)現(xiàn)載體誘導永生化，克隆擴增或整合位點附近基因富集。綜上所述，轉(zhuǎn)基因T細胞發(fā)生插入突變的可能性很小，但是研究者應(yīng)該時刻保持警惕，在臨床試驗中嚴密監(jiān)控。

1.6 移植物抗宿主病

腫瘤患者接受自體過繼性免疫治療及自身來源的腫瘤特異CART細胞治療臨床證明是有效的。在接受CD19特異CART細胞治療的患者中，一部分病人已經(jīng)接受了同種異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT），應(yīng)該接受供者來源CART細胞，除了同種異體反應(yīng)性風險，allo-HSCT后采集的CD19特異CART細胞輸注沒有引起移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）風險的報道。一項針對難治復發(fā)B淋巴細胞腫瘤患者的臨床試驗，allo-HSCT后應(yīng)用供者CD19特異CART細胞進行治療，患者未發(fā)生GVHD。但是在這項試驗中，患者在接受供者淋巴細胞輸注后不產(chǎn)生GVHD才能進行CART細胞輸注[18]。目前尚不清楚這種篩選條件是否會減輕同種異體反應(yīng)性。除了目前已證明的安全性，CART 療法是一種個體化療法，細胞制品僅適用于患者自身，耗費時間及經(jīng)費。建立一種“現(xiàn)貨供應(yīng)”或“第三方”細胞平臺是一種有吸引力的解決方案，可減少時間及治療費用。目前有兩種方案正在實施：CAR轉(zhuǎn)染病毒特異細胞和內(nèi)生T細胞受體沉默，可拓寬基因工程技術(shù)的適用性[19,20]。

1.7 識別交叉反應(yīng)抗原

大部分CART細胞識別抗原是通過抗原特異性單克隆抗體單鏈可變區(qū)序列。臨床證明某些與CART細胞相應(yīng)的單克隆抗體是安全的，另外有些單克隆抗體的不良反應(yīng)尚不能確定。單克隆抗體與相應(yīng)CART細胞相關(guān)不良反應(yīng)有不同之處，這一點HER2/neu抗體曲妥單抗可以得到證明，單克隆抗體的不良反應(yīng)如心臟毒性，HER-2/neu特異性CART細胞則沒有。除了靶抗原的識別，基因改造腫瘤特異性T細胞可能識別靶抗原以外的抗原。至目前為止，CART細胞治療臨床試驗中尚無證據(jù)說明CART細胞識別靶抗原以外的交叉反應(yīng)抗原。但是在應(yīng)用高親和力T細胞受體抗腫瘤睪丸抗原MAGE-A3治療的2例患者中出現(xiàn)了致命的心臟毒性[21]，MAGE-A3是一種腫瘤特異性抗原，表達于腫瘤組織、睪丸或胎盤中，在心臟組織中并不表達[22]，但是氨基酸掃描發(fā)現(xiàn)，心臟收縮分泌的肌聯(lián)蛋白與MAGE-A3 T細胞受體發(fā)生交叉反應(yīng)導致心臟毒性，而臨床前應(yīng)用體外試驗時肌聯(lián)蛋白并沒有分泌，因而沒有發(fā)現(xiàn)肌聯(lián)蛋白與MAGE-A3 T細胞受體的交叉反應(yīng)。這個結(jié)果說明預測交叉反應(yīng)抗原毒性特別是在抗原遞呈細胞分化活躍的不同階段非常困難。因此，當新的CART細胞治療選擇新的腫瘤相關(guān)抗原時需要仔細監(jiān)控，及時識別每個潛在不良反應(yīng)。

2 CART細胞不良反應(yīng)治療方案

2.1 爬坡式治療方案

很多臨床試驗采用了劑量爬坡的治療方法。在同一代次的治療中, 把細胞劑量由小到大分散到幾次回輸中，并不斷監(jiān)測細胞毒性；或是應(yīng)用第一或者第二代CAR沒有觀察到毒性后, 再開始下一代CART細胞的治療, 防止可能誘發(fā)大規(guī)模不良反應(yīng)，但具體療效還需進一步探討。

2.2 藥物的免疫抑制

CRS一旦診斷就需要采取合適的治療方案控制炎癥因子擴張引起的臨床癥狀，在避免發(fā)生致命性CRS的前提下最好不要影響免疫細胞的抗腫瘤效應(yīng)。全身性應(yīng)用皮質(zhì)激素可以快速控制CRS癥狀而不影響初始抗腫瘤效應(yīng)，但是長期（＞14天）大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素會影響抗腫瘤作用，應(yīng)用細胞特異性單克隆抗體或淋巴細胞化療（環(huán)磷酰胺）等替代免疫抑制在理論上是可行的，但目前還沒有實用性報道。而IL-6受體抑制劑塔西單抗（tocilizumab）是經(jīng)美國FDA批準的有效并且能立即控制CRS癥狀的單克隆抗體免疫球蛋白，塔西單抗的使用可以封閉IL-6受體，CRS癥狀包括發(fā)熱和低血壓幾乎可以立刻好轉(zhuǎn)，但封閉IL-6造成的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥目前尚未知。抑制其他細胞因子或伙伴受體是否能有效治療CRS而不影響抗腫瘤效應(yīng)目前仍不明確，有待于后續(xù)的研究及臨床檢驗。雖然托珠單抗已經(jīng)成功用于處理CART細胞相關(guān)CRS，但尤為關(guān)鍵的是需要尋找合適的生物標志物以及時監(jiān)測及預防。

2.3 自殺基因

鑒于CART細胞治療有大范圍的可預期和不可預期的不良反應(yīng)，“自殺基因”的引入可以選擇性清除CART細胞，在CART技術(shù)的發(fā)展過程中可能成為重要的組成部分。有幾種技術(shù)已有在臨床前和臨床成功應(yīng)用的報道[23]。第一個進入臨床試驗評估的基因是單純皰疹病毒胸苷激酶（herpes simplex viral thymidine kinase，HSV-TK）基因，該基因催化更昔洛韋磷酸化，競爭性抑制鳥嘌呤核苷結(jié)合進而導致DNA聚合和合成中斷，表達該基因的CART細胞被選擇性清除[24]。這種方法的限制性在于單純皰疹病毒胸苷激酶表達的免疫原性使基因改造細胞受到排斥。其次，依賴于抑制基因復制作為細胞死亡的方法可能會延緩臨床獲益。此外，廣泛使用的抗病毒藥物更昔洛韋禁止在CART細胞治療患者中應(yīng)用會影響臨床治療。另一種方法是利用突變的胸苷酸激酶，該激酶磷酸化HIV前體藥物3′-疊氮-3′-脫氧胸苷，導致基因改造細胞DNA鏈合成終止細胞死亡[25]，但是與單純皰疹病毒胸苷激酶相比療效稍差[26]。

選擇性細胞清除還可以通過凋亡分子誘導Fas或caspase（ICasp9）二聚化，嵌合分子二聚化包含F(xiàn)K506結(jié)合蛋白，當暴露于惰性小分子時導致相互交聯(lián)，進一步激活caspases下游途徑，進而啟動凋亡途徑[27]。ICasp9改造供者T細胞輸注給單倍體相合HSCT患者治療GVHD已經(jīng)被證實有效[28]，單劑量小分子二聚化藥物（AP1903）在注射30分鐘后即可消除90% ICasp9改造T細胞，起效迅速，無任何不良反應(yīng)，可快速逆轉(zhuǎn)GVHD，無復發(fā)。盡管有如此戲劇化的效果，在沒有小分子二聚化藥物存在的情況下也可能發(fā)生ICaspe9二聚化，這在體外轉(zhuǎn)染的細胞系中可觀察到，導致基底細胞凋亡[29]，限制了該技術(shù)的廣泛應(yīng)用。

2.4 消除基因

另一種誘導轉(zhuǎn)基因細胞選擇性消耗的方法是使一個插入基因部分表達?；蚋脑旒毎梢跃幊瘫磉_一個已知的細胞表面抗原，如CD20或表皮生長因子受體（EGFR），輸入相關(guān)單克隆抗體（抗EGFR的西妥昔單抗和抗CD20利妥昔單抗）觸發(fā)細胞死亡，可以應(yīng)用經(jīng)FDA批準安全性較好且臨床醫(yī)師熟悉的單抗[30]。在細胞表面表達已知抗原，可以用于體外篩選及體內(nèi)跟蹤轉(zhuǎn)基因細胞群。限制這種方法的因素是單克隆抗體本身的不良反應(yīng)，如正常細胞表面可能也表達這種抗原及抗體清除細胞造成的抗體依賴的細胞不良反應(yīng)。癌癥患者大劑量化療造成免疫系統(tǒng)失調(diào)，清除基因改造細胞能力有限，特別是在不良反應(yīng)發(fā)生時。在一個各種臨床前技術(shù)應(yīng)用安全性的比較研究中，IC9系統(tǒng)、CD20和利妥昔單抗組合的方法最有可能應(yīng)用于臨床，起效更迅速，療效更好。

2.5 靶向激活

在CAR的結(jié)構(gòu)中設(shè)計控制T細胞激活強度及毒性的功能區(qū)域，將組合靶抗原與T細胞激活結(jié)合起來。如果腫瘤細胞表達兩種非特異性抗原，而正常細胞表達其中一種抗原，正常細胞因為不能提供活化信號或共刺激信號而親和力不足，不能激活T細胞，因此可以減輕脫靶效應(yīng)[31]。另外一種策略，正常組織表達兩種抗原，而腫瘤組織表達一種抗原，T細胞經(jīng)過基因修飾同時表達識別抗原 A的CAR和識別抗原B的iCAR，當這種基因修飾的T細胞遇到表達抗原A和B的正常細胞，由于來自iCAR中的程序性死亡受體（PD-1）或細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）胞內(nèi)區(qū)T細胞抑制信號會削減來自CAR的T細胞活化信號，導致這些基因修飾的T細胞不能被活化，進而無法攻擊這些正常細胞，避免了“腫瘤之外的打靶反應(yīng)”；而當這些基因修飾 T 細胞遇到僅表達抗原A的腫瘤細胞時，由于腫瘤細胞表面缺少i所識別的抗原B，導致iCAR中的 PD-1 或 CTLA-4 胞內(nèi)區(qū)T細胞抑制信號無法轉(zhuǎn)導，進而不能削減來自CAR的T細胞活化信號，基因修飾 T 細胞將被激活，并通過釋放顆粒酶和穿孔素來摧毀腫瘤細胞。該策略的核心在于給高活性的CART細胞裝上了“剎車”，其“剎車”功能是借助于iCAR結(jié)構(gòu)中具有抑制T細胞活性的[32]。

CART細胞治療技術(shù)進展迅猛, 在體外和臨床試驗中顯示出良好的靶向性、殺傷活性和持久性, 為過繼性細胞免疫治療提供了新的有效解決方案, 展示了巨大的應(yīng)用潛力和發(fā)展前景，但關(guān)于其不良反應(yīng)的研究尚在探索階段， 如何保證發(fā)揮CART細胞生物有效性的同時減少其潛在危險性, 是實現(xiàn)基因聯(lián)合細胞治療惡性腫瘤需要解決的問題之一，需要更多的研究和關(guān)注。

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(本文編輯：蔡虹蔚)

Toxicity and management in chimeric antigen receptor T-cell therapy

Reviewer: HU Guanhua, Reviser: ZENG Huimin,

ZHANG Leping
(Department of Pediatrics, Peking University People’s Hospital , Beijing 100044, China)

T cells can be genetically modi fi ed to target tumors through the expression of a chimeric antigen receptor (CAR). Most notably, CAR T cells have demonstrated its clinical ef fi cacy in hematologic malignancies with evident responses when targeting solid tumors. However, CAR T cells therapy also has the capacity to elicit expected and unexpected toxicities including cytokine release syndrome, neurologic toxicity, “on target/off tumor” recognition, and anaphylaxis. Theoretical toxicities include clonal expansion secondary to insertional oncogenesis, graft versus host disease, and off-target antigen recognition. Abrogating toxicity has become a critical step in the successful application of this emerging technology. To this end, we review the reported and theoretical toxicities of CAR T cells therapy and strategies to cope with it.

chimeric antigen receptor T-cell therapy; toxicity; tumor

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.015

2016-10-27)