神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)防

胡嘉健 王煥民

·專家筆談·

神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)防

胡嘉健 王煥民

神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是最常見的兒童期顱外實(shí)體瘤［1］。多學(xué)科協(xié)作治療的觀念正逐漸被人們接受，但手術(shù)仍在神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療中起到重要作用［2］。由于腫瘤自身具有對(duì)周圍臟器與血管的侵犯傾向，手術(shù)切除往往面臨技術(shù)方面的挑戰(zhàn)。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，NB術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率約占20%，主要涉及周圍血管及臟器損傷等［3］。筆者通過(guò)歸納術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)估及防治進(jìn)展并結(jié)合最新研究成果，綜述如下。

一、影像學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素的應(yīng)用

術(shù)前使用MRI、CT等影像學(xué)檢查可以幫助確定腫瘤的可切除性及與周圍組織間的關(guān)系，依此對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，有效預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［4］。影像學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素（image defined risk factor，IDRF）的概念起源于2005年歐洲Cecchetto G等對(duì)于905例局部神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行影像學(xué)特點(diǎn)歸納分析得出的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)因素（surgical risk factors，SRF）［5］。研究者通過(guò)納入腫瘤位置、侵犯重要血管或重要臟器、進(jìn)入椎管、越過(guò)中線等情況進(jìn)行分層風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以預(yù)測(cè)術(shù)中腫瘤切除的完整度及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。Monclair T等據(jù)此制訂了繼INSS之后的治療前風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)（international neuroblastoma risk group staging system，INRGSS）：局部病灶不伴有IDRF的病例歸為L(zhǎng)1期，伴有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上IDRF歸為L(zhǎng)2期，具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶者歸為M期，M期中，月齡＜18個(gè)月，轉(zhuǎn)移局限于皮膚、肝臟、骨髓（＜10%）者歸為MS期［6］。L1期往往意味著并發(fā)癥的發(fā)生率較低，腫瘤完整切除率較高，如就腎臟丟失的概率而言，L2期顯著高于L1期（10%vs 1.4%）［7］。Simon T等分析366例局部神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，根據(jù)有無(wú)IDRF進(jìn)行分組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IDRF陽(yáng)性組術(shù)后周圍臟器及血管損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率（37/139）顯著高于陰性組（33/227）（P＝0.006），這與Cecchetto G等的研究亦相類似（17.4%vs5%）［5］；并且陰性組病例術(shù)后無(wú)事件生存率（EFS，event-free survival）也較陽(yáng)性組高（86%±2%vs.75%±4%，P＝0.010）［8］。此外，Günther P等研究入組60例神經(jīng)母細(xì)胞瘤亦發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的7例中每一例至少存在1項(xiàng)IDRF［9］?？梢奍DRF可作為術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。也有學(xué)者將IDRF陰性作為腔鏡技術(shù)治療腹部神經(jīng)母細(xì)胞瘤的準(zhǔn)入指標(biāo)進(jìn)行研究，并獲得良好效果［10］。

二、術(shù)前輔助化療的作用

高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的手術(shù)選擇仍存在爭(zhēng)議，而術(shù)前輔助性化療的觀念卻被普遍接受［11］。上世紀(jì)九十年代已有學(xué)者注意到，由于化療后纖維包膜的形成及腫瘤自身血供的減少，化療后手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率明顯小于直接手術(shù)治療者［12］。Irtan S等［13］分析39例神經(jīng)源性腫瘤患者化療前后的IDRFs發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)依托泊苷-卡鉑等方案化療后，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組和非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組的患者中出現(xiàn)IDRFs減少的比例分別占61.5%（16/26）和38.5%（5/13），統(tǒng)計(jì)學(xué)分析還顯示經(jīng)化療后腫瘤減小的體積也與IDRFs減少的數(shù)量呈顯著相關(guān)（P＝0.002）。此外，Varan A等［14］研究納入23例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，3例行一期手術(shù)，20例在放療、化療后再行手術(shù)治療，周圍血管、臟器損傷等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率分別為66.7%（2/3）和15%（3/20），化療后腫瘤體積明顯減小，有利于完整切除腫瘤。以上研究均在不同程度上說(shuō)明了術(shù)前輔助化療對(duì)于降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的有效性。也有學(xué)者總結(jié)124例晚期且年齡大于1歲的NB患兒臨床資料，將早期手術(shù)和化療后手術(shù)患者分為兩組進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示并發(fā)癥的發(fā)生率早期手術(shù)組（43%，3/7）大于化療后手術(shù)組（23%，19/81），但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示早期術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和化療后手術(shù)組并無(wú)明顯差異［15］。Yoneda A等［16］還研究了15例L2期神經(jīng)母細(xì)胞瘤，發(fā)現(xiàn)經(jīng)環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿霉素、順鉑等方案化療后，4例（27%）患兒IDRFs被完全消除，余有5例IDRFs減少，但并未發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率隨IDRFs的減少而顯著降低，這可能與入組病例數(shù)較少有關(guān)。因此，目前仍需要大樣本量的臨床研究來(lái)對(duì)術(shù)前輔助性化療的作用加以證實(shí)。

三、手術(shù)方法對(duì)并發(fā)癥的影響

1.微創(chuàng)手術(shù)的應(yīng)用：有研究報(bào)道神經(jīng)母細(xì)胞瘤術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可達(dá)到20%，且神經(jīng)母細(xì)胞瘤的手術(shù)暫無(wú)固定術(shù)式，但創(chuàng)口小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)使微創(chuàng)手術(shù)正日漸受到國(guó)內(nèi)外研究者和臨床醫(yī)生的重視［17－18］。一項(xiàng)歐洲多中心臨床研究收集68例微創(chuàng)腎上腺手術(shù)病例（其中含36例神經(jīng)母細(xì)胞瘤，3例神經(jīng)節(jié)瘤，2例節(jié)細(xì)胞性神經(jīng)母細(xì)胞瘤），平均體積（18.1±27.6）cm3，平均直徑（2.8±1.22）cm，僅在術(shù)中出現(xiàn)5例失血過(guò)多需要輸血，1例膈肌損傷，余無(wú)中轉(zhuǎn)開腹及圍術(shù)期并發(fā)癥和死亡的發(fā)生［19］。此外，在Tanaka Y的研究中IDRF陰性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者術(shù)后亦無(wú)并發(fā)癥發(fā)生［20］。以上研究體現(xiàn)了腔鏡技術(shù)治療局部較小體積神經(jīng)母細(xì)胞瘤的安全性及可行性。甚至，隨著3D打印技術(shù)及術(shù)中123I-MIBG放射引導(dǎo)技術(shù)在臨床研究及腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用，腫瘤完整切除更容易，手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率更低（0/3）［21－22］。

2.術(shù)中輔助技術(shù)的應(yīng)用：術(shù)中123I-MIBG放射引導(dǎo)技術(shù)除適用于微創(chuàng)手術(shù)外，傳統(tǒng)手術(shù)亦可從中受益。Hotta R等對(duì)6例不同部位的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者（含頸部2A期1例，腎上腺4期5例）利用MIBG（123I-metaiodobenzylguanidine）作術(shù)中放射性示蹤劑顯示腫瘤范圍，并行探頭引導(dǎo)下手術(shù)，將術(shù)中所見與術(shù)后病理檢查結(jié)果進(jìn)行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)此種示蹤方法敏感性為81.8%，特異性達(dá)到93.3%，并且未發(fā)現(xiàn)有術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，這與之前的研究結(jié)果（有約30%的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒會(huì)在術(shù)后發(fā)生至少1種并發(fā)癥［23］）形成對(duì)比，說(shuō)明了此種術(shù)中放射引導(dǎo)方法的有效性［24］。

3.胸腹聯(lián)合切口手術(shù)治療上腹部腫瘤：胸腹聯(lián)合切口能夠?yàn)楦鼓ず笊喜磕[瘤提供極佳的手術(shù)視野，現(xiàn)已經(jīng)應(yīng)用于右葉肝腫瘤切除、上腹部肉瘤的切除等［25］。但考慮到其可能帶來(lái)的術(shù)后疼痛和下肺不張、肺炎等并發(fā)癥，這一做法在兒童中并不流行。Qureshi等對(duì)51例經(jīng)CT增強(qiáng)顯示病灶位于上腹膜后的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者行胸腹聯(lián)合切口入式手術(shù)（入選標(biāo)準(zhǔn)：巨大病灶圍繞腔靜脈或主動(dòng)脈；在中線、椎體旁或在腎門以上；包裹腹腔或腸系膜上動(dòng)脈等），完整切除率達(dá)到86.3%（44/51）。統(tǒng)計(jì)并發(fā)癥發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)2例傷口感染，12例乳糜漏，均經(jīng)保守治療好轉(zhuǎn)；4例腸梗阻經(jīng)手術(shù)治療后好轉(zhuǎn)；余既未發(fā)生大血管損傷及圍術(shù)期死亡，也未出現(xiàn)肺部并發(fā)癥（下肺葉肺不張、肺炎），疼痛經(jīng)硬膜外鎮(zhèn)痛法亦得到有效控制［26］。這體現(xiàn)了胸腹聯(lián)合切口入式手術(shù)的耐受性，這類手術(shù)方式也應(yīng)當(dāng)給予我們啟發(fā)。

四、術(shù)后并發(fā)癥的防治研究

結(jié)合最新文獻(xiàn)報(bào)道，就神經(jīng)母細(xì)胞瘤的三項(xiàng)主要術(shù)后并發(fā)癥血管損傷、腎臟受損、乳糜漏及其防治進(jìn)展綜述如下。

1.血管損傷：神經(jīng)母細(xì)胞瘤自身具有包繞血管傾向，而且在疾病自身及治療影響下，血管脆性亦增加。來(lái)自St.Jude的Davidoff AM等認(rèn)為約10%的病例會(huì)在術(shù)中發(fā)生重要血管結(jié)構(gòu)的損傷，預(yù)防血管損傷的重要步驟是將這些血管從主動(dòng)脈或腔靜脈的發(fā)出部位起將其辨識(shí)出來(lái)，但即便如此精細(xì)操作，大量失血甚至需要輸血的情況仍然時(shí)有發(fā)生［27］。針對(duì)術(shù)中血管損傷的問題，Warmann SW等跟蹤調(diào)查了18例術(shù)前影像學(xué)檢查提示瘤體包繞重要血管的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。他們發(fā)現(xiàn)在全切或次全切的過(guò)程中，共5例需要術(shù)中血管重建，部分經(jīng)局部一期縫合和血管吻合可保持灌注，但術(shù)后血管栓塞及腎動(dòng)脈狹窄的情況仍有出現(xiàn)。其中1例由于術(shù)前放療導(dǎo)致血管脆性較大，多處血管吻合后由于腎動(dòng)脈狹窄最終行腎臟切除術(shù)［28］。除基本的血管縫合吻合技術(shù)外，人工血管在神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)中的應(yīng)用也初見端倪，Paran TS等報(bào)道了5例術(shù)中血管破裂患者，均采用聚四氟乙烯材質(zhì)的人工血管或補(bǔ)片對(duì)主動(dòng)脈進(jìn)行吻合或修補(bǔ)，其中1例使用了滌綸材料對(duì)腎動(dòng)脈進(jìn)行修補(bǔ)，灌注效果較為滿意［29］。

2.腎臟受損：神經(jīng)母細(xì)胞瘤對(duì)于腎臟的影響不可忽視，多達(dá)45%的腹部神經(jīng)母細(xì)胞瘤有侵犯腎蒂現(xiàn)象［30］。甚至有時(shí)由于過(guò)度侵犯腎臟，其與腎母細(xì)胞瘤（Wilms′瘤）的術(shù)前鑒別診斷也成為難題［31］。為在術(shù)中達(dá)到全切（gross total resection，GTR）目的，瘤側(cè)腎臟同時(shí)切除或部分切除的情況并不鮮見。盡管采取精細(xì)操作，文獻(xiàn)報(bào)道仍有約7%（27/380）的患者需要在術(shù)中行腎臟全切或部分切除，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，診斷時(shí)高血壓和術(shù)前高血壓與術(shù)中腎臟切除的概率有顯著關(guān)系，而且有MYCN擴(kuò)增的患者腎臟切除的概率亦較無(wú)擴(kuò)增者高（12%vs 5%）［32］。面對(duì)術(shù)中可能出現(xiàn)的切腎風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)前結(jié)合各項(xiàng)檢查進(jìn)行充分評(píng)估顯得更加重要。隨著IDRF的評(píng)估方式逐漸被人們接受，可以預(yù)見致力于神經(jīng)母細(xì)胞瘤術(shù)中腎切除風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究將會(huì)愈來(lái)愈多地出現(xiàn)。

除術(shù)中腎臟丟失以外，術(shù)后腎血管損傷導(dǎo)致腎灌注不良及腎功能不全同樣值得關(guān)注。術(shù)中無(wú)意結(jié)扎、血管游離導(dǎo)致的動(dòng)靜脈受損等都可能造成“腎臟丟失（kidney loss）”［28］。因此除了術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)以外，術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)及術(shù)中的精細(xì)度同樣影響術(shù)后腎臟所受影響的程度。目前，中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）的術(shù)中監(jiān)測(cè)，甘露醇、電解質(zhì)、速尿等藥物的應(yīng)用及利多卡因在腎臟血管局部的使用都已被證實(shí)有利于保護(hù)腎臟避免術(shù)中損傷［33］。但由于該并發(fā)癥往往起病隱匿，術(shù)后住院期間難以確診，容易錯(cuò)過(guò)最佳的治療時(shí)機(jī)。

3.乳糜漏：神經(jīng)母細(xì)胞瘤術(shù)后乳糜漏是較為常見的并發(fā)癥。Yin L等總結(jié)80%（4/5）的患者可經(jīng)保守治療（嚴(yán)格無(wú)脂或低脂飲食、完全腸外營(yíng)養(yǎng)、胸部或腹部引流）好轉(zhuǎn)，1例（1/5）因保守治療無(wú)效及一般狀況不良而行乳糜瘺修復(fù)術(shù)［34］。此外，有學(xué)者為預(yù)防乳糜漏的發(fā)生采取持續(xù)高脂飲食的方法，使術(shù)中可見乳糜管顯影為乳白色，以造成“乳糜淋巴管造影”效應(yīng)，繼而術(shù)中預(yù)防性結(jié)扎可疑淋巴管。經(jīng)過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)：未結(jié)扎組中15.6%的患者發(fā)生了乳糜漏，而結(jié)扎組中則無(wú)乳糜漏發(fā)生，發(fā)生乳糜漏患者亦可經(jīng)保守治療（飲食調(diào)整或腸道完全曠置、完全腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期腹腔引流）得到有效治療，其中兩例患者行開腹手術(shù)和乳糜瘺結(jié)扎術(shù)［35］。Qureshi SS等回顧性分析了32例腹部神經(jīng)母細(xì)胞瘤術(shù)后乳糜漏，均接受保守治療并控制良好，僅1例由于傷口裂開及引流移位接受開腹手術(shù)治療。研究還發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)切除數(shù)目是乳糜漏唯一的相關(guān)危險(xiǎn)因素，分析認(rèn)為是由于這一操作往往意味著更多的淋巴通道受損所致［36］。可見保守治療仍然在神經(jīng)母細(xì)胞瘤術(shù)后乳糜漏的初步治療中起主導(dǎo)作用，其主要目的在于減少淋巴系統(tǒng)中的淋巴流動(dòng)，促使乳糜管愈合，臨床上往往輔以腹腔引流以減輕由于乳糜所帶來(lái)的腹脹癥狀，但必要時(shí)仍需行手術(shù)治療。

五、結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，手術(shù)作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，其所帶來(lái)的術(shù)后并發(fā)癥仍不可忽視。但可以預(yù)見，伴隨IDRF等評(píng)估方法的推廣及術(shù)前輔助化療等多學(xué)科協(xié)作觀念不斷被接受，患者術(shù)前準(zhǔn)備將會(huì)愈來(lái)愈充分。同時(shí)輔以微創(chuàng)、放射等新技術(shù)新方法，以及術(shù)中精細(xì)的操作和術(shù)后積極的觀察與處理，神經(jīng)母細(xì)胞瘤術(shù)后并發(fā)癥將會(huì)得到更加恰當(dāng)?shù)念A(yù)防和治療，患兒總體預(yù)后亦將得到改善。

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國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃（編號(hào)：2013BAI01B03）

國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（北京市，100045）

王煥民，Email：mdrhuo19＠163.com

2017—09—07）

本文引用格式：胡嘉健，王煥民.神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)防［J］.臨床小兒外科雜志，2017，16（5）：422—425.

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Citing this article as：Hu JJ，Wang HM.Progress in postoperative complications of neuroblastoma［J］.J Clin Ped Sur，2017，16（5）：422—425.DOI：10.3969/j.issn.1671—6353.2017.05.002.