我國兒童胚胎性惡性實(shí)體腫瘤的研究和治療進(jìn)展

董巋然

·述評(píng)·

我國兒童胚胎性惡性實(shí)體腫瘤的研究和治療進(jìn)展

董巋然

兒童實(shí)體腫瘤與成人腫瘤相比有明顯區(qū)別。從組織學(xué)上看，有相當(dāng)一部分為胚胎性組織來源的腫瘤，常見有神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）、腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤）、肝母細(xì)胞瘤（hepatocastoma，HB）以及畸胎瘤（teratoma）等。因此一般認(rèn)為兒童腫瘤的發(fā)生與胚胎發(fā)育異常密切相關(guān)，屬胚胎發(fā)育性實(shí)體瘤范疇。由于其對(duì)化療、放療和誘導(dǎo)分化治療的敏感性較好，因此部分兒童腫瘤的治療效果遠(yuǎn)高于成人腫瘤。兒童胚胎性惡性實(shí)體腫瘤的診治有其自身特點(diǎn)，近20年來我國在兒童胚胎性腫瘤的研究和治療上取得了長足的發(fā)展并有一定的中國特色，現(xiàn)闡述如下。

一、兒童胚胎性實(shí)體腫瘤的流行病學(xué)調(diào)查

長期以來，對(duì)于兒童惡性實(shí)體腫瘤的發(fā)病情況，大多引用國外數(shù)據(jù)，其中美國對(duì)兒童惡性實(shí)體腫瘤的登記、隨訪制度較為完善。美國SEER（Sureillance epidemiology and end results）統(tǒng)計(jì)2001—2009年間美國15歲以下兒童惡性腫瘤患者120 137人，其中神經(jīng)母細(xì)胞瘤約占8.21%，且發(fā)病率長期以來較為穩(wěn)定［1］。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院對(duì)上海市腫瘤登記信息系統(tǒng)和兒童腫瘤進(jìn)行了專項(xiàng)調(diào)查，統(tǒng)計(jì)2002—2010年上海全市兒童惡性實(shí)體腫瘤發(fā)病情況及性別、年齡別和瘤別分布特征。結(jié)果顯示：①2002—2010年上海全市共診斷15歲以下兒童惡性實(shí)體腫瘤868例，分別占全部惡性腫瘤和全部兒童惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)的0.2%和65.8%，年均發(fā)病率為79.0/100萬，標(biāo)化發(fā)病率為80.2/100萬；②男性兒童惡性實(shí)體腫瘤標(biāo)化發(fā)病率為86.3/100萬，女性為73.8/100萬；0～4歲組發(fā)病率為93.4/100萬，5～9歲為65.2/100萬，10～14歲組為79.3/100萬。③其中最高的胚胎性惡性腫瘤的發(fā)病率為生殖細(xì)胞惡性腫瘤（7.8/100萬）和神經(jīng)母細(xì)胞瘤（7.7/100萬），分別占第3位和第4位；④與2002—2006年相比，2007—2010年總的兒童惡性實(shí)體腫瘤發(fā)病率無明顯改變，但男性兒童發(fā)病率顯著增加，標(biāo)化發(fā)病率分別為94.3/100萬和79.5/100萬，標(biāo)化發(fā)病率比1.2（95%CI：1.0～1.4），女性兒童發(fā)病率無明顯變化，兩個(gè)時(shí)期不同亞型腫瘤別發(fā)病率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［2］。

該結(jié)果提示我國部分地區(qū)的兒童胚胎性惡性實(shí)體腫瘤的發(fā)病情況與國外差別不大，可能提示這部分腫瘤的發(fā)病與胚胎發(fā)育相關(guān)，與環(huán)境、人種關(guān)系尚不明確。故圍產(chǎn)期的監(jiān)測對(duì)于此類腫瘤的防治有一定意義。

二、兒童胚胎性惡性實(shí)體腫瘤的病因?qū)W研究

與成人癌癥發(fā)病中較為認(rèn)可的“二次突變”理論不同，兒童胚胎性腫瘤的發(fā)生常被認(rèn)為與胚胎發(fā)育調(diào)節(jié)基因發(fā)生變化有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎多能細(xì)胞的分化潛能發(fā)生障礙，形成腫瘤。國外對(duì)MYCN等眾多基因通路以及腫瘤干細(xì)胞有著廣泛的研究。國內(nèi)學(xué)者對(duì)腫瘤各類信號(hào)通路、蛋白組學(xué)和腫瘤干細(xì)胞等也進(jìn)行了大量研究，并在胚胎發(fā)育基因和環(huán)境污染物的影響方面有了自己的研究特色［3］。

（一）胚胎發(fā)育基因的研究

通過病理觀察發(fā)現(xiàn)，胚胎中期（15～18周）的腎上腺組織中?？梢姷缴窠?jīng)母細(xì)胞結(jié)節(jié)，組織結(jié)構(gòu)與神經(jīng)母細(xì)胞瘤相似；胚胎晚期（20周以后）的腎上腺組織中神經(jīng)母細(xì)胞結(jié)節(jié)減少，組織分化成熟，提示腎上腺在胚胎發(fā)育時(shí)期有一個(gè)組織學(xué)上類似于原位神經(jīng)母細(xì)胞瘤的階段，以后隨著胚胎發(fā)育和分化成熟而演變?yōu)槟I上腺髓質(zhì)組織。在腎母細(xì)胞瘤上也發(fā)現(xiàn)了胚胎的殘跡。腎源性剩余與14周齡的胚胎腎組織結(jié)構(gòu)相似，在14周齡的胚胎腎、腎母細(xì)胞瘤和NRs中有相同強(qiáng)度的端粒酶表達(dá)。提示上述兩種腫瘤與胚胎發(fā)育異常密切相關(guān)［4］。

（二）環(huán)境污染物在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

近年來，隨著人類生產(chǎn)活動(dòng)的飛速發(fā)展，環(huán)境污染已成為全球關(guān)注的重要議題。在環(huán)境污染物中，激素樣物質(zhì)占重要比例，這些物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，干擾生物和人體正常內(nèi)分泌物質(zhì)的合成、釋放、運(yùn)輸、結(jié)合、代謝等過程，激活或抑制內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，從而破壞機(jī)體穩(wěn)定性和調(diào)控作用，以模擬雌激素作用者居多，稱為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disruptors，EED）。

肖現(xiàn)民等研究發(fā)現(xiàn)環(huán)境內(nèi)分泌干擾物雙酚A（BPA）和玉米赤酶烯酮（ZEA）可促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK-NSH細(xì)胞的體外增殖，該促增殖作用與雌二醇（E2）相似［8］。雙酚A（BPA）、鄰苯二甲酸酯（DEHP）對(duì)SK-NSH細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲特性有促進(jìn)作用。蛋白組學(xué)研究結(jié)果顯示，在各種干預(yù)物質(zhì)作用下PI3K/Akt信號(hào)通路活性發(fā)生明顯變化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明雙酚A對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤體內(nèi)生長有明顯的促進(jìn)作用。由于EED廣泛存在于自然界，多達(dá)300余種，主要來源于殺蟲劑、塑料、洗滌劑、燃燒產(chǎn)物及工農(nóng)業(yè)產(chǎn)物。運(yùn)用反相高效液相色譜分析法測定兒童血清中EED的含量，發(fā)現(xiàn)正常兒童血清中均可檢測到一定含量的二氯二苯二氯乙烯，部分正常兒童血清中可檢測到不同濃度的4-壬基酚和鄰苯二甲酸酯（DEHP），提示當(dāng)前正常兒童較普遍的受到EED污染。EED與兒童腫瘤發(fā)生的關(guān)系，值得探討。

三、兒童胚胎性惡性實(shí)體腫瘤的治療策略研究

（一）腫瘤多學(xué)科團(tuán)隊(duì)綜合診治模式

隨著大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的問世，在腫瘤的治療中，以外科手術(shù)為主的傳統(tǒng)治療正逐漸被手術(shù)配合綜合治療所取代，MDT（multidisciplinary team，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)）的工作模式也應(yīng)運(yùn)而生。MDT是由臨床多個(gè)學(xué)科，針對(duì)一個(gè)臨床疾病，通過多學(xué)科的討論會(huì)診，制定最合理治療方案的臨床治療模式。腫瘤的MDT工作模式可提高診斷準(zhǔn)確率，優(yōu)化治療方案，提高生存率和改善患者生存質(zhì)量。目前國際上MDT工作模式已經(jīng)成為大型醫(yī)院和腫瘤專科醫(yī)院治療的固定模式。國內(nèi)上海新華醫(yī)院吳曄民教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)嘗試開展MDT門診（聯(lián)合會(huì)診），即多學(xué)科專家對(duì)1例初診病人進(jìn)行臨床會(huì)診，統(tǒng)一收集信息包括接待、登記、診斷、治療、并發(fā)癥、預(yù)后評(píng)估、隨訪，統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療原則和療效評(píng)估等。同時(shí)，多學(xué)科協(xié)作組應(yīng)定期或不定期舉行聯(lián)合討論，綜合分析影像學(xué)、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、實(shí)驗(yàn)室分子生物及基因工程提供的相應(yīng)材料，對(duì)診斷治療原則及預(yù)后作出判斷，結(jié)合各種檢查資料得出相對(duì)綜合而正確的臨床診療方案［9］。

（二）規(guī)范化個(gè)體化綜合治療

在過去60年間，兒童實(shí)體瘤的總體生存率從約30%提高至目前的80%以上。多模式綜合規(guī)范化治療一直是治療的關(guān)鍵，化療可以有效治療兒童惡性腫瘤。近年來主張對(duì)中晚期腫瘤應(yīng)用新輔助化療，即術(shù)前化療。有時(shí)也可行術(shù)前放療。新輔助化療的優(yōu)點(diǎn)是使腫瘤縮小，有利于原發(fā)腫瘤的根治性切除，保留器官功能和減少手術(shù)并發(fā)癥，并盡早消除隱匿的微小轉(zhuǎn)移灶，減少復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。新輔助化療也有一定的的缺點(diǎn)，例如模糊病理分期、潛在的毒性反應(yīng)等。故原發(fā)性惡性實(shí)體瘤行初期手術(shù)或延期手術(shù)切除的決定應(yīng)基于多方面考慮，包括手術(shù)切除的難易程度、腫瘤的組織學(xué)和分期，以及可能的腫瘤化療敏感性等。

規(guī)范化治療使得患兒的生存率得到明顯提高，神經(jīng)母細(xì)胞瘤總體2年生存率為73.4%，總體5年生存率為47.8%［10］。腎母細(xì)胞瘤總體生存率78.2%，其中預(yù)后良好組織類型（FH）組生存率為86.9%，預(yù)后不良組織類型（UH）組總體生存率為65.2%［11］。肝母細(xì)胞瘤總體2年和5年生存率分別為81.4%和72.0%［12］。這些數(shù)據(jù)顯示了腫瘤的診療取得了長足的進(jìn)步。

（三）輔助治療進(jìn)展

兒童胚胎性腫瘤的輔助治療包括放療、干細(xì)胞移植、介入治療、誘導(dǎo)分化治療等。目前由于國內(nèi)各地的執(zhí)行情況差別較大，系統(tǒng)總結(jié)療效的數(shù)據(jù)不多。

1.造血干細(xì)胞移植：國外研究顯示，對(duì)高危組神經(jīng)母細(xì)胞瘤采用外周血自體或異體造血干細(xì)胞移植結(jié)合維甲酸治療，可提高高危組患兒的生存率。我國的多家單位，也進(jìn)行了類似的嘗試。研究顯示，Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者在手術(shù)切除和局部放療的基礎(chǔ)上采用大劑量化療、造血干細(xì)胞移植、13-順式維甲酸等治療，4年無病生存率達(dá)到29.2%，取得一定的療效［13］。如果誘導(dǎo)治療使患者能達(dá)到完全緩解，經(jīng)過干細(xì)胞移植等治療，長期生存的機(jī)會(huì)可達(dá)到50%左右。不過，由于移植預(yù)處理方案中某些藥物在國內(nèi)獲取尚有一定困難，目前這一治療方法在國內(nèi)的推廣和療效均與國際上有較大差距。

2.介入治療：李民駒等報(bào)道介入治療可縮小局部病灶，減少腫瘤負(fù)荷，降低腫瘤分期，消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶，為根治手術(shù)術(shù)創(chuàng)造條件。常用的腫瘤介入治療包括經(jīng)導(dǎo)管的動(dòng)脈化療栓塞（TACE）和經(jīng)導(dǎo)管的動(dòng)脈灌注化療（TAIC或IAC）。應(yīng)用腫瘤的部位有盆腔、卵巢、陰道、膀胱、骶尾部、腹腔、大網(wǎng)膜、腸系膜根部、臀部、上臂等。腫瘤病理類型有橫紋肌肉瘤、內(nèi)胚竇瘤、胰母細(xì)胞瘤、促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤、皮膚纖維肉瘤等。灌注藥物為DDP、THP、長春地辛等。其中肝母細(xì)胞瘤和腎母細(xì)胞瘤的療效明顯，腫瘤壞區(qū)域在71%以上。介入治療與靜脈用藥全身化療的交替應(yīng)用和多種藥物聯(lián)合應(yīng)用可更好地發(fā)揮治療作用，減少藥物不良反應(yīng)，既有利于控制原發(fā)病灶，又可以有效地治療微小的或明顯的轉(zhuǎn)移病灶，提高治愈率［14］。

四、兒童胚胎性惡性實(shí)體腫瘤診治新進(jìn)展

（一）包繞大血管的腹膜后腫瘤的血管骨骼化手術(shù)

兒童惡性實(shí)體腫瘤常見于腹膜后，并常侵犯、包繞重要血管，包括腹主動(dòng)脈、下腔靜脈、腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈、雙側(cè)腎動(dòng)靜脈等。使得成人腫瘤治療的根治性切除在兒童不可能實(shí)現(xiàn)。故國際上提出了肉眼完整切除的概念，即將腫瘤和可見的轉(zhuǎn)移病灶切除，術(shù)前、術(shù)后輔以化療和放療即可達(dá)到滿意的治療效果。在國內(nèi)則進(jìn)一步提出了血管骨骼化概念，即對(duì)于腹膜后腫瘤手術(shù)完整剝離腹膜后血管，分塊切除腫瘤，從而達(dá)到肉眼完整切除［15］。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示采用血管骨骼化技術(shù)后，腹膜后神經(jīng)母細(xì)胞瘤的肉眼完整切除率（gross total resection，GTR）達(dá)81.3%，并發(fā)癥的發(fā)生率15.9%。K-M統(tǒng)計(jì)分析，達(dá)到GTR的患兒5年生存率達(dá)40.2%，而未達(dá)到GTR的患兒存活時(shí)間＜3年。

（二）復(fù)發(fā)性腫瘤再手術(shù)的治療進(jìn)展

兒童胚胎性惡性腫瘤的復(fù)發(fā)，往往預(yù)示著預(yù)后不良，過去常導(dǎo)致家屬放棄進(jìn)一步治療，復(fù)發(fā)患兒的生存率極低。一般認(rèn)為腫瘤破潰與不規(guī)范治療是腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素。對(duì)復(fù)發(fā)腫瘤采取積極的手術(shù)切除具有重要意義，結(jié)合綜合治療有助于提高復(fù)發(fā)腫瘤的治愈率。腎母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)腫瘤行再次手術(shù)后1年總體生存率為67.7%，2年總體生存率為57.1%，2年無瘤生存率42.9%，生存時(shí)間較非手術(shù)病例明顯延長（P＜0.05）［16］。

（三）新生兒腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療最新進(jìn)展

國際上近年來通過多中心研究證實(shí)，對(duì)于低危組的新生兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤可以僅行手術(shù)，無需化療。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院病例資料提示，新生兒期神經(jīng)母細(xì)胞瘤2年總體生存率（OS）為92.9%，其中局限性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的生存率為100%。單純手術(shù)組的生存率（7/8，87.5%），手術(shù)＋化療組生存率（5/6，83.3%）（P＝0.065）。新生兒腹膜后占位大多能通過影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查明確診斷。腎上腺血腫可自行消退，預(yù)后良好。故新生兒期神經(jīng)母細(xì)胞瘤可采用包括降低治療強(qiáng)度，局限性病例可不化療，效果滿意，也有一部分可自然消退，不需手術(shù)［17］。

（四）腹腔鏡技術(shù)診治小兒腹部實(shí)體腫瘤

微創(chuàng)手術(shù)在臨床得到廣泛應(yīng)用，但因存在腫瘤播散和淋巴結(jié)清掃困難的顧慮，在腫瘤治療領(lǐng)域尚有待深入研究。目前對(duì)于小型腫塊和腫瘤活檢的作用已經(jīng)較為肯定。腹腔鏡手術(shù)對(duì)小兒腹部惡性腫瘤的診斷、分期、可切除性的判斷和腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的評(píng)估有著重要作用。姚偉等［18］報(bào)道自2005年6月至2013年6月收治的局限性腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤43例（年齡5 d至158個(gè)月，平均32.44個(gè)月），隨機(jī)采用腹腔鏡或開腹手術(shù)。其中Ⅰ期27例，Ⅱ期10例，Ⅳs期6例。其中開腹手術(shù)28例，腹腔鏡手術(shù)15例，其中2例（12.5%）中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)。開腹與腹腔鏡手術(shù)的腫瘤大小、手術(shù)時(shí)間和出血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。開腹與腹腔鏡手術(shù)的5年總體生存率分別為88.5%和100%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.348）。提出對(duì)于局限性腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)是安全、可行的方法。無論在手術(shù)時(shí)間和手術(shù)效果，還是在生存率和遠(yuǎn)期預(yù)后方面，腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)相比，均取得了滿意的療效。對(duì)于腫瘤直徑＜6 cm、無重要血管包繞的腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤可首選腹腔鏡手術(shù)。

（五）三維影像技術(shù)應(yīng)用于腫瘤治療

將影像學(xué)檢查數(shù)據(jù)如CT和MRI，利用計(jì)算機(jī)技術(shù)合成三維可視圖像或三維打印技術(shù)成實(shí)體標(biāo)本，精準(zhǔn)制定合理手術(shù)方案或進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃，是當(dāng)前新的疾病治療模式，讓復(fù)雜、危險(xiǎn)的手術(shù)得以安全開展。目前我國已經(jīng)將此技術(shù)成功應(yīng)用于肝母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胰母細(xì)胞瘤的手術(shù)中，對(duì)腫瘤及周圍重要結(jié)構(gòu)進(jìn)行三維重建，進(jìn)行可視化解剖，使得手術(shù)可全方位、立體、直觀地觀察腫瘤形態(tài)、血管走向與變異、腫瘤壓迫或侵犯的影響等，使得腫瘤的可切除性評(píng)估更準(zhǔn)確，術(shù)中操作更精細(xì)，對(duì)提高腫瘤切除率、減少并發(fā)癥有積極意義［19］。

綜上所述，我國對(duì)小兒胚胎性惡性實(shí)體腫瘤的研究雖然起步較晚，但近年來改變了以往單純追求手術(shù)根治的觀點(diǎn)，而采用術(shù)前聯(lián)合化療，延期手術(shù)治療及術(shù)后放療、化療等綜合措施，小兒胚胎性腫瘤的療效也得到一定提高。但與國外相比仍然存在一定的差距，如就診療模式而言，國外已經(jīng)形成外科、腫瘤、放射、病理、放療等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合門診和多科討論的模式；就診治手段上而言國外已經(jīng)發(fā)展了多科聯(lián)合手術(shù)、器官移植、MIBG和免疫治療、精確放療等多種手段，端粒酶等新的預(yù)后基因探索，ALK等靶向治療也取得了一定的進(jìn)展。因此，我們還需要為提高我國腫瘤患兒的生存質(zhì)量而努力奮斗。

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10.3969/j.issn.1671—6353.2017.05.001

國家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81572324）；上海市重點(diǎn)學(xué)科（編號(hào)：2017ZZ02022）；上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：15ZR1404200）

國家兒童醫(yī)學(xué)中心（上海）復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（上海市，201102），Email：kuirand＠hotmail.com

胚胎發(fā)育的相關(guān)基因調(diào)控在該類腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。胚胎干細(xì)胞因子Oct-4和Sox2在NB組織中的表達(dá)明顯高于瘤旁組織，Sox2能促進(jìn)NB的Ⅰ型細(xì)胞BE（2）-C細(xì)胞的增殖、克隆形成和體外成瘤能力，但抑制其向低度惡性細(xì)胞分化，維持干細(xì)胞干性狀態(tài)［5］。另有研究提示神經(jīng)母細(xì)胞瘤中Ⅲ～Ⅳ期腫瘤的Wnt1蛋白表達(dá)較Ⅰ～Ⅱ期腫瘤高；同時(shí)Ⅲ～Ⅳ期腫瘤的β-catenin較Ⅰ～Ⅱ期腫瘤表達(dá)高［6］。而在腎母細(xì)胞瘤細(xì)胞株SK-NEP-1中，Wnt/β-catenin通路相關(guān)基因sFRP1、CTNNB1均有表達(dá)，通路的下游靶基因CCND1、MYC基因也有表達(dá)。由于Wnt信號(hào)通路是調(diào)控胚胎發(fā)育的關(guān)鍵途徑之一，Wnt分泌性糖蛋白家族是調(diào)控許多發(fā)育過程，包括細(xì)胞命運(yùn)的特化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞極性及細(xì)胞遷移的一組分子信號(hào)。其中Wnt基因、β-catenin是核心分子［7］。因此，Wnt經(jīng)典信號(hào)通路的相關(guān)基因異常表達(dá)，可能是胚胎性剩余結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的可能機(jī)制之一。

2017—09—15）

本文引用格式：董巋然.我國兒童胚胎性惡性實(shí)體腫瘤的研究和治療進(jìn)展［J］.臨床小兒外科雜志，2017，16（5）：417—421.

10.3969/j.issn.1671—6353.2017.05.001.

Citing this article as：Dong KR.Diagnosis and treatment of embryonicmalignant tumors in children in China［J］.JClin Ped Sur，2017，16（5）：417—421.DOI：10.3969/j.issn.1671—6353.2017.05.001.