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    預(yù)防重度宮腔粘連分離術(shù)后再粘連的相關(guān)性研究

    2017-03-07 13:13:22張鵬英曹萌青李紅梅
    臨床誤診誤治 2017年3期
    關(guān)鍵詞:羊膜節(jié)育器宮腔

    鐘 梅,賀 晶,張鵬英,曹萌青,高 瑞,李紅梅

    ·綜 述·

    預(yù)防重度宮腔粘連分離術(shù)后再粘連的相關(guān)性研究

    鐘 梅,賀 晶,張鵬英,曹萌青,高 瑞,李紅梅

    宮腔粘連;宮腔鏡;雌激素類

    宮腔粘連又稱Asherman綜合征,是各種原因(如宮腔操作、感染、炎癥、放射治療等)造成子宮內(nèi)膜基底層損傷,致宮腔、宮頸管部分或全部粘連[1]。目前主要治療方法是在宮腔鏡直視下行宮腔粘連分離或切除術(shù)。研究表明,宮腔粘連分離術(shù)后再粘連發(fā)生率為3.1%~23.5%,其中20.0%~62.5%為宮腔重度粘連[2]。因此,關(guān)于宮腔粘連分離術(shù)后如何預(yù)防再粘連受到專科醫(yī)師的高度關(guān)注。本文就重度宮腔粘連的相關(guān)性研究綜述如下,以期對(duì)臨床醫(yī)生有所幫助。

    1 宮腔粘連的分級(jí)

    目前宮腔粘連的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)有多種,尚無(wú)國(guó)際通用的分類方法,多采用美國(guó)不育癥協(xié)會(huì)(AFS)及歐洲婦科內(nèi)鏡協(xié)會(huì)(ESGE)所制定的分類標(biāo)準(zhǔn)。1988年AFS的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下[3]:①粘連累及宮腔范圍:<1/3為1分,1/3~2/3為2分,>2/3為4分;②粘連類型:薄膜樣粘連為1分,薄膜與致密粘連之間為2分,致密粘連為4分;③月經(jīng)情況:正常為0分,月經(jīng)減少為2分,閉經(jīng)為4分。總分1~4分為Ⅰ級(jí)(輕度)宮腔粘連,5~8分為Ⅱ級(jí)(中度)宮腔粘連,9~12分為Ⅲ級(jí)(重度)宮腔粘連。1995年ESGE的分類方法如下[4]:Ⅰ度為宮腔內(nèi)有多處纖細(xì)膜樣粘連帶,兩側(cè)宮角及輸卵管開口正常;Ⅱ度為子宮前后壁間有致密纖維素粘連,兩側(cè)宮角及輸卵管開口可見;Ⅲ度為纖維條索狀粘連致部分宮腔及一側(cè)宮角閉鎖;Ⅳ度為纖維條索狀粘連致部分宮腔及兩側(cè)宮角閉鎖;Va度為粘連帶瘢痕化致宮腔極度變形及狹窄;Vb度為粘連帶瘢痕化致宮腔完全消失。

    2 重度宮腔粘連的預(yù)防

    2.1 術(shù)前用藥 有文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)于重度宮腔粘連的患者術(shù)前應(yīng)根據(jù)粘連程度,適當(dāng)使用戊酸雌二醇進(jìn)行預(yù)處理,促進(jìn)殘存的正常內(nèi)膜增生,避免手術(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜的過(guò)度破壞[5]。劉玉環(huán)等[6]研究發(fā)現(xiàn),6例雌激素受體陰性的患者術(shù)后3個(gè)月發(fā)生宮腔再粘連的有5例,明顯高于雌激素受體陽(yáng)性患者。管媚媚等[7]通過(guò)對(duì)宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜組織中雌、孕激素受體的表達(dá)及術(shù)后雌、孕激素治療效果的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn),子宮內(nèi)膜孕激素受體的表達(dá)不能預(yù)測(cè)患者預(yù)后,雌激素受體的表達(dá)與患者術(shù)后輔以雌激素治療后月經(jīng)及宮腔改善情況呈正相關(guān),可成為宮腔粘連術(shù)后雌、孕激素治療效果的預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)于宮腔粘連患者,可于術(shù)前檢測(cè)子宮內(nèi)膜雌激素受體的表達(dá)情況,決定術(shù)后是否加用生殖激素進(jìn)行治療,但目前缺乏大樣本研究證實(shí)。

    2.2 術(shù)中操作 目前宮腔鏡手術(shù)是治療宮腔粘連的最佳方法,在放大鏡直視下可精確、安全的實(shí)施手術(shù),避免盲目分離對(duì)殘存子宮內(nèi)膜的損傷。術(shù)中根據(jù)粘連類型和范圍選擇合適的分離方法,其中膜性粘連采用微型剪刀,肌性粘連多采用針狀或環(huán)狀電極進(jìn)行分離[8]。然而,對(duì)于宮腔嚴(yán)重致密粘連的手術(shù)治療,仍極具挑戰(zhàn)性,這種情況下宮腔可能完全閉合或?qū)m頸管狹窄以致宮腔鏡鏡頭置入困難,且手術(shù)成功率降低,風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥增加。部分專家建議,宮腔粘連分離術(shù)應(yīng)從子宮下部向上進(jìn)行,優(yōu)先分離中央部較稀疏的粘連,后分離側(cè)面的致密粘連,術(shù)中時(shí)刻警惕子宮穿孔和出血的發(fā)生[9]。手術(shù)時(shí)應(yīng)仔細(xì)分離或切除粘連帶及宮腔(電切盡量采取鼓點(diǎn)式,避免長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)電切,減少電熱對(duì)子宮內(nèi)膜的副損傷),必要時(shí)在超聲或腹腔鏡監(jiān)視下進(jìn)行分離,盡量使子宮形態(tài)、大小恢復(fù)正?;蚪咏#闺p側(cè)輸卵管口清晰可見;對(duì)重度粘連患者可分次手術(shù),盡量避免醫(yī)源性損害[10]。術(shù)后早期行二次宮腔探查,可見復(fù)發(fā)的宮腔粘連多稀疏,用宮腔微型剪刀即可分離,以恢復(fù)宮腔形態(tài),避免電熱對(duì)殘存子宮內(nèi)膜的再次損傷,降低電切術(shù)后創(chuàng)面滲出所致再粘連的風(fēng)險(xiǎn)[11]。Robinson等[12]通過(guò)比較兩種不同的方法預(yù)防宮腔粘連分離術(shù)后再粘連,將71例隨機(jī)分為2組,第1組(n=36)宮腔分離術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器并口服雌孕激素輔助治療,1周后行二次宮腔鏡檢查,進(jìn)一步分離新發(fā)的粘連;第2組(n=35)接受同樣的治療方案,不同的是未早期行二次宮腔鏡檢查,治療2個(gè)月后發(fā)現(xiàn),第1組發(fā)生宮腔再粘連的概率明顯降低。

    2.3 術(shù)后預(yù)防

    2.3.1 預(yù)防性使用抗生素:部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)宮腔感染可能在宮腔粘連中起重要作用,以輸卵管開口周圍多見,部分患者的子宮內(nèi)膜可見慢性炎癥細(xì)胞及其分泌物,少數(shù)患者可在內(nèi)膜組織中發(fā)現(xiàn)孤立細(xì)菌等[13],上述證據(jù)均支持宮腔感染是宮腔粘連發(fā)病的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)宮腔粘連分離術(shù)后檢測(cè)出生殖道病原體感染的患者予有效的抗沙眼衣原體、解脲支原體及細(xì)菌等治療后,能顯著降低宮腔再粘連的發(fā)生概率,明顯改善月經(jīng)狀況,提高懷孕概率[14]。感染在宮腔粘連發(fā)病機(jī)制中的作用尚無(wú)定論。有研究表明感染所致宮腔粘連占26%[15]。吳瓊蔚等[16]研究767例宮腔粘連,其中有流產(chǎn)刮宮史或診斷性刮宮史447例,占58.3%,其他41.7%的患者可能與感染有關(guān)。Gregoriou等[17]通過(guò)對(duì)接受宮腔鏡操作的364例進(jìn)行對(duì)比研究,發(fā)現(xiàn)宮腔操作術(shù)后預(yù)防性使用抗生素是無(wú)意義的。因此,宮腔操作術(shù)后是否預(yù)防性使用抗感染藥物尚需進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)。

    2.3.2 宮腔放置節(jié)育器:是目前臨床廣泛預(yù)防宮腔再粘連的方法之一,根據(jù)粘連部位的不同選擇不同形狀的節(jié)育器。March[18]探討宮內(nèi)節(jié)育器對(duì)子宮內(nèi)膜的影響,證明T形節(jié)育器表面積太小不能有效預(yù)防宮腔再粘連,含銅節(jié)育器可致過(guò)度炎癥反應(yīng),不建議用于宮腔粘連的預(yù)防。目前臨床多應(yīng)用O型和雙S型節(jié)育器。Tu等[19]提到一種新型宮內(nèi)節(jié)育器,包括一個(gè)輕型支架及兩個(gè)獨(dú)立藥物釋放系統(tǒng),內(nèi)含雌激素及其他細(xì)胞因子,支架中間的膜是子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的載體。該裝置不僅有助于保留宮腔原有的解剖結(jié)構(gòu),且可恢復(fù)子宮內(nèi)膜的功能,但其有效性需進(jìn)一步研究證明。目前多數(shù)研究結(jié)果是基于小樣本的不同類型宮內(nèi)節(jié)育器的單中心研究,導(dǎo)致不同的研究結(jié)果之間出現(xiàn)分歧。因此,需精心設(shè)計(jì)前瞻性、大樣本、隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)宮內(nèi)節(jié)育器預(yù)防術(shù)后宮腔再粘連的效果。未來(lái)的研究應(yīng)集中在子宮內(nèi)膜組織的安全性和療效上,發(fā)明新的特定的含藥物釋放系統(tǒng)的宮內(nèi)節(jié)育器。

    2.3.3 宮腔放置球囊:是近年發(fā)現(xiàn)的一種預(yù)防宮腔粘連的新方法,其優(yōu)勢(shì)在于充水球囊能更好地適應(yīng)宮腔形態(tài),可塑性強(qiáng),對(duì)子宮各個(gè)側(cè)壁起機(jī)械屏障作用,以達(dá)到有效分離,降低宮腔粘連分離術(shù)后再粘連的風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床用于預(yù)防宮腔粘連使用較多的有Foley球囊和Cook球囊。研究表明,過(guò)度膨脹的球囊可增加子宮壁的壓力,可能會(huì)導(dǎo)致子宮壁的血流量下降,潛在影響子宮內(nèi)膜再生[3]。此外,該方法可使患者產(chǎn)生不適。球囊留置時(shí)間越長(zhǎng),導(dǎo)致宮腔感染的概率越大,但對(duì)于球囊放置時(shí)間目前尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)或指南可供參考。最近文獻(xiàn)表明球囊留置時(shí)間控制在3~5 d為宜[20]。

    2.3.4 羊膜移植:臨床普遍認(rèn)為羊膜是一種低免疫原性組織,適合同種異體移植治療。其含有各種蛋白成分,無(wú)血管、神經(jīng)和淋巴管,當(dāng)與宮壁緊密貼合時(shí)起到基底膜的作用,可促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖、分化、再生,增強(qiáng)上皮細(xì)胞的黏附及連接,進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng),加速創(chuàng)面愈合。羊膜不僅可起到機(jī)械屏障作用,且自身具有抗蛋白酶活性,能促進(jìn)炎細(xì)胞凋亡,減少并抑制炎癥反應(yīng)。羊膜通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞增生進(jìn)而抑制纖維化瘢痕的形成。Amer等[21]將45例宮腔粘連分成3組,在宮腔粘連術(shù)后分別采用球囊、新鮮羊膜和干燥羊膜作為生物屏障防止宮腔粘連復(fù)發(fā)的輔助措施,結(jié)果證實(shí)新鮮或干燥羊膜可有效預(yù)防宮腔再粘連的發(fā)生,且新鮮羊膜較干燥羊膜效果更佳。彭雪冰等[22]通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn),人羊膜+人工周期治療是預(yù)防宮腔再粘連的有效方法。采用羊膜預(yù)防宮腔粘連復(fù)發(fā),是一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)的方法,未來(lái)需擴(kuò)大樣本量、增加隨訪時(shí)間及與其他傳統(tǒng)技術(shù)或新技術(shù)進(jìn)行對(duì)比研究,進(jìn)一步證實(shí)其應(yīng)用價(jià)值。

    2.3.5 雌激素治療:目前臨床有較多關(guān)于雌激素預(yù)防宮腔再粘連的方案,但關(guān)于給藥時(shí)間(術(shù)前或術(shù)后)和藥物類型、劑量,尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)可供參考。近年來(lái)臨床應(yīng)用雌激素的劑量逐漸增加,旨在促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù),但高劑量的雌激素可增加血栓形成和罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。有證據(jù)顯示,宮腔粘連分離術(shù)后高劑量雌激素預(yù)防宮腔再粘連,其復(fù)發(fā)率仍高達(dá)20%~62%[23]。因此,應(yīng)用大劑量雌激素受到部分臨床醫(yī)生的質(zhì)疑。Nishi等[24]對(duì)小鼠宮腔粘連進(jìn)行分離術(shù),后予不同劑量雌激素治療,結(jié)果顯示使用生理劑量雌激素治療的小鼠子宮內(nèi)膜纖維化程度最低。子宮是一較特殊的組織,在低劑量雌激素的作用下,黏附和促纖維化因子(如TGF-β、bFGF)維持在一較低的水平,不利于子宮內(nèi)膜修復(fù)。當(dāng)子宮內(nèi)膜輕度損傷和子宮內(nèi)膜大部分完好且功能正常時(shí),應(yīng)用適當(dāng)劑量的雌激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜基底層分化為功能層并覆蓋受傷的子宮內(nèi)膜,有助于子宮內(nèi)膜形態(tài)和功能的恢復(fù);當(dāng)子宮內(nèi)膜基底層受到嚴(yán)重破壞,使其喪失再生能力時(shí),大量的中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞聚集在損傷的子宮內(nèi)膜處,引起急性和慢性炎癥,同時(shí)分泌多種炎癥介質(zhì),此時(shí)若使用高劑量雌激素可誘發(fā)多種細(xì)胞因子如TGF-β的釋放,促進(jìn)子宮內(nèi)膜纖維化[25]。然而,低劑量的雌激素可能會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮,加上缺乏激素的支持作用,可能造成成纖維細(xì)胞增殖,最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化。說(shuō)明術(shù)后應(yīng)用雌激素預(yù)防宮腔粘連復(fù)發(fā)是一把雙刃劍,故是否采用高劑量雌激素預(yù)防宮腔粘連分離術(shù)后再粘連的發(fā)生,需更多的臨床對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

    2.3.6 干細(xì)胞移植:一項(xiàng)研究表明,產(chǎn)后小鼠子宮內(nèi)膜可分離出側(cè)群細(xì)胞,而正常發(fā)情周期的小鼠子宮內(nèi)膜則不能[26]。側(cè)群細(xì)胞是一種具有類似干細(xì)胞自我更新及多向分化潛能的異質(zhì)性細(xì)胞。Gargett等[27]報(bào)道1例宮腔嚴(yán)重粘連,刮宮術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器并予激素治療6個(gè)月效果不佳,遂從患者自身骨髓中分離出成人干細(xì)胞,在超聲引導(dǎo)下將其放置在子宮內(nèi)膜腔內(nèi)并予周期性激素治療,通過(guò)體外受精-胚胎移植后受孕成功。Taylor[28]對(duì)4例接受異基因骨髓移植的白血病進(jìn)行分析,評(píng)估人類白細(xì)胞抗原在其子宮內(nèi)膜的表達(dá),發(fā)現(xiàn)所有接受骨髓移植的患者子宮內(nèi)膜中均檢測(cè)到0.2%~48%的上皮細(xì)胞和0.3%~52%的基質(zhì)細(xì)胞,表明骨髓來(lái)源的細(xì)胞可分化成子宮內(nèi)膜。推測(cè)子宮內(nèi)膜再生機(jī)制可能與骨髓細(xì)胞分化或損傷刺激引起的內(nèi)源性子宮內(nèi)膜干(祖)細(xì)胞有關(guān),或兩者的共同作用[29]。有文獻(xiàn)表明,目前干細(xì)胞用以改善和治療生殖系統(tǒng)疾病的方法不可行[30]。干細(xì)胞在子宮內(nèi)膜再生中的具體作用機(jī)制需進(jìn)一步研究。

    2.3.7 生物材料預(yù)防粘連:臨床常用的有透明質(zhì)酸鈉、幾丁糖等,是一類可吸收的液體狀高分子多糖體生物材料,具有良好的組織親和性,可塑性強(qiáng),有止血、隔離創(chuàng)面、預(yù)防粘連的作用,尤其適用于表面不平和深度創(chuàng)面內(nèi)膜的修復(fù)。凝膠尤其適合用于預(yù)防粘連的形成,因其與傳統(tǒng)的透明質(zhì)酸相比,ACP凝膠具有更高的粘連性及延長(zhǎng)其在受損表面的停留時(shí)間。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲法的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組比較,宮腔鏡術(shù)后置入Oxiplex和ACP凝膠其宮腔粘連再發(fā)生率降低[31]。2014年Bosteels等[32]在meta分析中指出抗粘連凝膠能有效預(yù)防宮腔鏡術(shù)后再粘連。國(guó)外學(xué)者研究宮腔鏡術(shù)后是否用ACP凝膠處理,結(jié)果顯示使用ACP凝膠可顯著減少宮腔粘連及二次粘連的發(fā)生,可能與其高黏附性及延長(zhǎng)在受損表面的停留時(shí)間有關(guān)[33]。這種凝膠價(jià)格昂貴,臨床應(yīng)用受限,且缺乏大樣本的臨床研究證實(shí)其有效性。

    2.3.8 血管擴(kuò)張劑:孫鯤等[34]觀察宮腔鏡檢查確診宮腔正常的育齡女性29例和宮腔粘連39例,發(fā)現(xiàn)宮腔正常者子宮內(nèi)膜血供較宮腔粘連者好,且宮腔粘連越嚴(yán)重,子宮內(nèi)膜血供越少。多數(shù)國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為內(nèi)膜血流缺乏可降低其對(duì)雌激素的刺激反應(yīng),改善內(nèi)膜血供,促進(jìn)內(nèi)膜生長(zhǎng)。池余剛等[35]探討小劑量阿司匹林對(duì)重度宮腔粘連電切術(shù)后子宮內(nèi)膜的影響,發(fā)現(xiàn)其可有效增加子宮的血流灌注,改善子宮血液循環(huán),促進(jìn)子宮內(nèi)膜形態(tài)和功能的恢復(fù)。在一項(xiàng)對(duì)12例子宮內(nèi)膜厚度<8 mm的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),陰道放置枸櫞酸西地那非后,11例子宮內(nèi)膜血流和厚度明顯增加[36]。目前關(guān)于小劑量阿司匹林是否影響女性內(nèi)分泌功能并未明確,枸櫞酸西地那非效果如何,推薦廣泛使用血管擴(kuò)張劑前,進(jìn)一步的研究是必要的。

    3 小結(jié)

    綜上所述,術(shù)后宮腔的再次粘連是一個(gè)全球性的專業(yè)問(wèn)題,宮腔鏡是診斷和治療宮腔粘連的最佳方案。目前的治療方法雖然對(duì)輕中度宮腔粘連的效果顯著,但對(duì)重度宮腔粘連的治療和預(yù)防再粘連仍存在一定的難度。盡管國(guó)內(nèi)外對(duì)預(yù)防宮腔操作術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生提出多種預(yù)防措施,但至今為止,仍無(wú)一種方法能絕對(duì)有效的預(yù)防粘連的發(fā)生。因此,未來(lái)的研究應(yīng)著眼于宮腔粘連的高危因素、子宮內(nèi)膜再生的細(xì)胞和分子機(jī)制及各種新型生物材料的研究,期望從根本上改善和預(yù)防宮腔粘連,造?;颊?。

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    716000 陜西 延安,延安大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科

    李紅梅,E-mail:1063366562@qq.com

    R711.74

    A

    1002-3429(2017)03-0105-04

    10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.039

    2016-12-13 修回時(shí)間:2017-01-10)

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