以陰囊疼痛為主要表現(xiàn)的胰島素神經(jīng)炎一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

吳海娟，牛小娟，王春雨

以陰囊疼痛為主要表現(xiàn)的胰島素神經(jīng)炎一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

吳海娟，牛小娟，王春雨

目的 探討胰島素神經(jīng)炎的危險(xiǎn)因素及治療方法，提高醫(yī)師對該病的認(rèn)識。方法 對收治的以陰囊疼痛為主要表現(xiàn)的胰島素神經(jīng)炎1例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 本例因口干、多飲、多尿5年，多處皮膚疼痛1 d入院。曾在外院就診，查尿酮體(+++)，空腹血糖33 mmol/L；血?dú)夥治鍪荆簆H 7.26，二氧化碳分壓20 mmol/L。診斷為糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒，遂以3 U/h的速度靜脈輸注胰島素，同時(shí)予補(bǔ)液治療，6 h后突然出現(xiàn)陰囊、大腿內(nèi)側(cè)及腰背部疼痛，以陰囊疼痛為重，呈刀割樣，難以忍受，遂就診我院。行實(shí)驗(yàn)室、泌尿系及腹部彩色多普勒超聲檢查，考慮左側(cè)睪丸、附睪炎，予對癥治療效果不佳，陰囊疼痛仍劇烈。后考慮該病可能與胰島素誘發(fā)的胰島素神經(jīng)炎有關(guān)，調(diào)整胰島素總量并行神經(jīng)阻滯術(shù)，疼痛較前明顯緩解，后病情平穩(wěn)出院。半年后隨訪，訴疼痛消失，無其他不良反應(yīng)。結(jié)論 胰島素神經(jīng)炎臨床較少見，控制降糖速度是預(yù)防的關(guān)鍵。

胰島素神經(jīng)炎；糖尿病；糖尿病酮癥酸中毒；誤診；附睪炎

胰島素是治療糖尿病的重要手段，可快速解除高糖毒性，減少或延緩微血管并發(fā)癥的發(fā)生，甚至可誘導(dǎo)“糖尿病蜜月期”。臨床發(fā)現(xiàn)，少數(shù)糖尿病患者在應(yīng)用胰島素后可出現(xiàn)以手足燒灼樣或針刺樣疼痛為主要表現(xiàn)的急性痛性神經(jīng)病變，首次發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象的Caravati將其定義為胰島素神經(jīng)炎[1]。近期我院收治以陰囊疼痛為主要表現(xiàn)的胰島素神經(jīng)炎1例，為提高臨床對該病的認(rèn)識，尋求更有效的治療方法，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 病例資料

男，45歲。因口干、多飲、多尿5年，多處皮膚疼痛1 d入院。5年前無明顯誘因出現(xiàn)口干、多飲、多尿，無四肢麻木，無頭暈、心悸，無尿急、尿痛及血尿，無多食易饑及體重下降，未診治。半年后無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹部疼痛等癥狀，無發(fā)熱、腹瀉，就診我院急診，查血白細(xì)胞19.45×109/L，中性粒細(xì)胞0.914；尿酮體(++)，隱血(++)，尿糖(+++)，尿淀粉酶142 U/L；隨機(jī)血糖19.7 mmol/L；尿酸555.4 μmol/L。攝腹部X線平片未見異常。腹部彩色多普勒超聲(彩超)檢查示：慢性膽囊炎。血?dú)夥治鍪荆簆H 7.217，二氧化碳分壓(PaCO2)15.2 mmol/L。診斷為糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒，予對癥治療后血糖平穩(wěn)出院。出院后自行更換胰島素(具體不詳)，僅根據(jù)自覺癥狀調(diào)整胰島素用量，未監(jiān)測血糖，體重逐年下降(具體數(shù)值不詳)。1 d前再次突發(fā)惡心、嘔吐，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿酮體(+++)，尿糖(+)；空腹血糖33 mmol/L；血?dú)夥治鍪荆簆H 7.26，PaCO220 mmol/L。診斷為糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒，以3 U/h的速度靜脈輸注胰島素，同時(shí)予補(bǔ)液治療，6 h后出現(xiàn)陰囊、大腿內(nèi)側(cè)、腹股溝及腰背部疼痛，以陰囊疼痛為重，呈刀割樣，難以忍受，無法行走，遂到我院就診。

查體:體溫36.6℃，脈搏86/min，呼吸18/min，血壓110/70 mmHg。意識清楚，表情痛苦，輕度脫水貌，被動體位，體型消瘦，體重指數(shù)18.42 kg/m2。全身皮膚、黏膜未見異常；心、肺、腹未查及明顯陽性體征；生殖器外觀未見明顯異常；足背動脈搏動正常；四肢肌力、肌張力正常，下肢活動輕度受限，痛覺過敏，音叉振動覺減弱，雙上肢痛溫覺正常，膝腱反射亢進(jìn)，病理反射未引出。入院后查空腹血糖9.30 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)10.0%；空腹胰島素12.5 mU/L，空腹C-肽<3.0 pmol/L；尿糖(+)，酮體(+)；紅細(xì)胞沉降率39.0 mm/h；C反應(yīng)蛋白158 mg/L；甲胎蛋白、前列腺特異性抗原、癌胚抗原、抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗Sm抗體、糖尿病自身抗體、血清抗谷氨酸脫羧酶抗體及抗胰島細(xì)胞抗體均陰性。抑郁自評量表評分為57分。泌尿生殖系統(tǒng)彩超示：左側(cè)睪丸回聲不勻，可見片狀低回聲，左側(cè)附睪回聲減低，分布不均，考慮炎癥；右側(cè)睪丸、附睪大小及聲像圖未見明顯異常。腹部及雙下肢動靜脈彩超、頸腰椎及上腹部MRI檢查均正常，排除腎結(jié)石、頸腰椎病變、腫瘤、下肢血管閉塞及自身免疫病引起的神經(jīng)性疼痛。初步考慮：①成人隱匿性自身免疫性糖尿病(我院抗體檢測陰性，建議到外院檢測病人不從，但病情又不符合2型糖尿病的臨床特征)；②左側(cè)睪丸、附睪炎；③抑郁狀態(tài)。繼續(xù)予胰島素四針法(總量40 U)及補(bǔ)液治療，同時(shí)針對疼痛先后予頭孢呋辛、甲鈷胺、雙氯芬酸鈉、加巴噴丁治療8 d，空腹血糖波動在7.5～11.7 mmol/L之間，餐后血糖波動在6.6～14.5 mmol/L之間。腰背部及腹股溝疼痛較前緩解，陰囊疼痛未見明顯好轉(zhuǎn)，綜合分析考慮該病可能與胰島素誘發(fā)的急性胰島素神經(jīng)炎有關(guān)，故調(diào)整胰島素總量為36 U，并請?zhí)弁纯茣\，建議口服鹽酸羥考酮緩釋片10 mg、1/12 h；氯硝西泮5 mg/d睡前口服。1周后疼痛較前緩解，但持續(xù)時(shí)間較短，再次請?zhí)弁纯茣\，行陰莖背神經(jīng)阻滯術(shù)，術(shù)后1 d疼痛較前明顯緩解。半個(gè)月后空腹及餐后血糖均控制正常出院。半年后隨訪，訴疼痛消失，無其他不良反應(yīng)，復(fù)查空腹血糖6.8 mmol/L，HbA1c 7.0%。

2 討論

隨著胰島素應(yīng)用的增多，由此導(dǎo)致的胰島素神經(jīng)炎發(fā)病率逐年上升。最新統(tǒng)計(jì)顯示10.9%的糖尿病患者出現(xiàn)胰島素神經(jīng)炎[2]。劇烈疼痛是該病的主要癥狀，嚴(yán)重時(shí)可影響患者的生活、工作，甚至可出現(xiàn)抑郁、焦慮等心理精神疾病[3]。本例在劇烈疼痛的基礎(chǔ)上伴發(fā)抑郁狀態(tài)。研究表明該病可加速糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病的進(jìn)展[2]，故及早診斷和治療對患者預(yù)后具有重要意義。

2.1 危險(xiǎn)因素 關(guān)于胰島素神經(jīng)炎的危險(xiǎn)因素目前尚未明確，可能與HbA1c下降幅度及速度、飲食及體重、糖尿病類型相關(guān)。Gibbons等[2]研究發(fā)現(xiàn)若3個(gè)月內(nèi)HbA1c下降2%～3%時(shí)，20%的糖尿病患者會發(fā)生胰島素神經(jīng)炎；當(dāng)HbA1c下降4%時(shí)，80%的糖尿病患者會發(fā)生胰島素神經(jīng)炎。有研究表明HbA1c下降程度相同時(shí)，1型糖尿病、體重下降、飲食不控制或既往有減肥史的患者病情更重[4-5]。本例為成人隱匿性自身免疫性糖尿病，體型消瘦，體重逐年下降，多次發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，故推測治療前HbA1c水平較高，在使用胰島素后血糖下降速度過快，使患者在數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)劇烈疼痛，而非在胰島素神經(jīng)炎的一般發(fā)病時(shí)間(4～8周)出現(xiàn)，這也是本例最初誤診的一個(gè)主要原因。

2.2 臨床特征 胰島素神經(jīng)炎的臨床表現(xiàn)無特異性。復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)疼痛多發(fā)生在應(yīng)用胰島素快速降糖后4～8周內(nèi)，且疼痛可位于任何部位，以雙下肢為主[6-9]。該病疼痛呈燒灼樣，伴高發(fā)生率的觸痛及刺痛，夜間明顯，程度不一，多數(shù)患者難以忍受，甚至出現(xiàn)行走受限。部分患者可在發(fā)生神經(jīng)痛的同時(shí)或之后出現(xiàn)急性自主神經(jīng)功能障礙，主要表現(xiàn)為體位性低血壓、暈厥、胃腸道癥狀等。實(shí)驗(yàn)室檢查多完全正?；騼H輕微異常，病程長短則因人而異，隨著血糖的控制，癥狀多在6～12個(gè)月內(nèi)消失，無復(fù)發(fā)。本例以睪丸疼痛為主，繼而出現(xiàn)雙下肢疼痛，且疼痛導(dǎo)致患者抑郁，嚴(yán)重影響睡眠，在血糖控制半年后疼痛消失，與上述結(jié)論一致。

2.3 治療方法 胰島素神經(jīng)炎的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，故病因治療較困難，目前以控制血糖及鎮(zhèn)痛等對癥治療為主。

2.3.1 血糖管理：胰島素神經(jīng)炎使高糖環(huán)境的糾正變得復(fù)雜化，如何控制血糖的下降速度目前仍處于探索階段，最初提出胰島素相關(guān)炎癥概念的Caravati認(rèn)為停止應(yīng)用胰島素可使疼痛消失[1]。Chantelau等[10]提出重新恢復(fù)高糖代謝環(huán)境可改善胰島素神經(jīng)炎引起的糖尿病眼病的惡化。除此之外，至今仍未有足夠的證據(jù)表明維持高血糖狀態(tài)可成為胰島素神經(jīng)炎的治療策略。

本例因血糖過高，故在治療中未大幅度減少胰島素用量，隨著血糖逐步趨于平穩(wěn)，疼痛逐漸緩解，由此可知，不停用胰島素、不建立高糖代謝環(huán)境，胰島素神經(jīng)炎的癥狀亦會隨著時(shí)間的推移而緩解甚至消失[11]。推測控制血糖數(shù)值上的絕對高低不是治療的主要策略，控制降糖速度才是治療重點(diǎn)。大部分學(xué)者認(rèn)為3個(gè)月內(nèi)HbAlc下降2%可作為治療該病的切點(diǎn)[5]。在此基礎(chǔ)上，Monnier等[11]建立了一個(gè)更為完善的血糖管理方法，即監(jiān)測HbA1c水平變化、平均血糖波動幅度、空腹血糖和餐后血糖，認(rèn)為降糖既要改善HbA1c水平，又要兼顧降糖幅度，以減少糖尿病的神經(jīng)損傷。

2.3.2 疼痛治療：劇烈疼痛嚴(yán)重影響患者的生活、工作，甚至可引發(fā)抑郁、焦慮等心理精神疾病[3]。本例在劇烈疼痛下伴發(fā)抑郁，盡管選用了多種作用機(jī)制的止痛藥，但病變早期疼痛仍難以緩解。研究表明疼痛緩解的平均周期為6～10個(gè)月，甚至可長達(dá)1年[6]。如此長的治療周期，使多數(shù)患者無法耐受藥物的不良反應(yīng)而放棄治療，故如何迅速緩解及解除疼痛是臨床醫(yī)師不得不面對的難題。目前臨床可供醫(yī)師選擇的有效鎮(zhèn)痛藥有多種，包括抗驚厥藥物、抗抑郁藥物、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、阿片類藥物等[12]，但沒有一種藥物可完全緩解所有胰島素神經(jīng)炎患者的疼痛。

目前疼痛治療藥物如下：①抗驚厥藥物：常用的有加巴噴丁、普瑞巴林等。研究表明，普瑞巴林以單一給藥為主，不需長期的藥物劑量調(diào)整，成本效益比優(yōu)于加巴噴丁[13]，故美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會推薦其為治療該病的一線藥物[14]。②三環(huán)類抗抑郁藥物：常用的有阿米替林、丙咪嗪、甲替林等，該類藥物可明顯緩解疼痛，小劑量使用耐受性好，藥價(jià)較低廉[15]，因此糖尿病神經(jīng)病變國際共識小組、歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會聯(lián)盟均推薦其為治療本病的一線用藥。因其可增加心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)，故年齡超過65歲及既往有心臟病的患者應(yīng)慎用。③5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑：常用的有文拉法辛和度洛西汀。文拉法辛能有效緩解胰島素神經(jīng)炎引起的疼痛[16]；度洛西汀是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的治療本病唯一的抗抑郁藥物[14]。④阿片類藥物：常用的有羥鹽酸考酮、嗎啡、曲馬多及右美沙芬等。該類藥物有成癮性，故僅在非阿片類藥物治療無效的難治性病例或間斷性劇烈疼痛的患者中方可應(yīng)用，不推薦長期使用[17]。⑤對于傳統(tǒng)藥物治療無效的患者，可考慮行中醫(yī)治療、神經(jīng)阻滯、脊髓電刺激等方法。

本例予抗驚厥、抗抑郁及阿片類藥物后疼痛未見緩解，行神經(jīng)阻滯術(shù)后疼痛好轉(zhuǎn)，故臨床應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選擇止痛藥物。研究表明胰島素神經(jīng)炎所致疼痛可在6～12個(gè)月內(nèi)自行緩解，故止痛藥只是緩解急性期癥狀，并非病因治療。因此，本病需進(jìn)行多中心、大樣本的試驗(yàn)研究，不斷探索病因及病理機(jī)制，以期在病因治療上尋求更為有效的方法。

2.4 誤診原因分析及防范措施 本例在持續(xù)應(yīng)用小劑量胰島素6 h后出現(xiàn)以陰囊劇烈疼痛為主的癥狀，與常見的胰島素神經(jīng)炎引起的疼痛在起病時(shí)間及部位上存在差異，加上泌尿系彩超提示左側(cè)睪丸、附睪存在炎癥改變，導(dǎo)致醫(yī)師誤診。提示在臨床工作中應(yīng)提高對胰島素神經(jīng)炎的認(rèn)識和警惕，對于糖尿病患者在治療過程中出現(xiàn)特殊部位的劇烈疼痛，在排除其他疾病后應(yīng)考慮到胰島素神經(jīng)炎的可能，盡早確診，同時(shí)需根據(jù)患者的血糖情況、心理狀態(tài)及疼痛癥狀建立個(gè)體化治療方案，避免或減少誤診給患者帶來的痛苦，改善預(yù)后,提高生活質(zhì)量。

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730000 蘭州，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)(吳海娟)；730000 蘭州，蘭州軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科(牛小娟、王春雨)

王春雨，E-mail:lzzynfm@163.com

R745.44

B

1002-3429(2017)03-0099-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.03.036

2016-12-23 修回時(shí)間：2017-01-21)