甲狀腺功能異常對2型糖尿病患者的影響

李 瑤，劉曉相，金更學(xué)，陳 慧*

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，甘肅 蘭州 730030）

·綜 述·

甲狀腺功能異常對2型糖尿病患者的影響

李 瑤，劉曉相，金更學(xué)，陳 慧*

（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，甘肅 蘭州 730030）

2型糖尿病和甲狀腺疾病都是常見的內(nèi)分泌疾病，二者在臨床常同時發(fā)病。其中甲狀腺功能異常對2型糖尿病患者具有重要影響。本文就甲狀腺功能異常對2型糖尿病患者的影響做一綜述。

2型糖尿??；甲狀腺功能異常；甲狀腺功能亢進(jìn)癥；甲狀腺功能減退癥

隨著醫(yī)療及生活水平的提高，2型糖尿?。═2DM）和甲狀腺功能異常的發(fā)病率均呈逐年上升趨勢，多項研究表明T2DM患者甲狀腺功能異常的患病率明顯增加。國外[1，2]報道在T2DM患者中合并甲狀腺功能異常的患病率為12.5%～16.0%，國內(nèi)[3]報道為11%。甲狀腺激素對碳水化合物及胰島功能的影響不容忽視，本文旨在揭示甲狀腺功能異常對2型糖尿病患者的影響，從而為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 甲狀腺功能亢進(jìn)癥對T2DM的影響

1.1 對血糖和胰島功能的影響

大量文獻(xiàn)報道T2DM合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）患者較未合并甲亢之前空腹血糖（FBP）、餐后2小時血糖（2hPG）明顯增加[4，5]，C肽分泌受損[6]。另外，由彌漫性毒性甲狀腺腫引起的甲亢（Graves甲亢）與自身免疫有關(guān)，患者血清中存在針對甲狀腺細(xì)胞促甲狀腺受體的特異性抗體TRAb。有學(xué)者觀察到[7]T2DM合并TRAb陽性的甲亢患者的血糖低于TRAb陰性者。

甲狀腺激素異常增多會通過多種機(jī)制影響機(jī)體的葡萄糖代謝。游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）可作用于小腸粘膜細(xì)胞，刺激刷狀緣低親和力轉(zhuǎn)換系統(tǒng)，促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入小腸上皮；游離甲狀腺素（FT4）可加速腸道中的葡萄糖磷酸化反應(yīng)，兩者作用疊加可引起腸道對葡萄糖吸收加快[8]。機(jī)體甲亢狀態(tài)時兒茶酚胺介導(dǎo)的脂肪分解加快，游離脂肪酸增加，使得肝臟葡萄糖-6-磷酸酶活性增加，葡萄糖激酶活性降低，導(dǎo)致肝糖輸出增加[9]。甲狀腺功能亢進(jìn)時機(jī)體的無氧酵解增加，糖異生加快。甲狀腺激素能使肝細(xì)胞膜表面葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-2（GLUT2）的數(shù)量增加，作為肝細(xì)胞中主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，GLUT-2的數(shù)量增加會進(jìn)一步刺激肝糖輸出[10]。有研究表明[11]，未經(jīng)治療的甲狀腺功能亢進(jìn)患者體內(nèi)存在C-肽/胰島素原比例下降，提示不活躍的胰島素前體釋放增多以及胰島素原加工的潛在缺陷，除此之外，機(jī)體甲亢狀態(tài)時胰島素失活速率增加，兩者作用疊加導(dǎo)致胰島素的作用時效相對縮短[12-13]，造成血糖異常。近年來更多學(xué)者認(rèn)為[14]胰島β細(xì)胞分泌功能受損對甲亢狀態(tài)下的糖耐量異常有著重要影響。過量的甲狀腺激素毒性引起胰島β細(xì)胞損傷的可能機(jī)制如下所述[15]：（1）甲狀腺激素（TH）與其核受體（TRs）的結(jié)合可降低胰島素基因的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致胰島分泌功能受損。（2）促甲狀腺素（TRH）可在胰島細(xì)胞中表達(dá)并且可以調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的生長，長期甲狀腺激素干預(yù)使得胰島中前促甲狀腺激素釋放激素原（ppTRH）及ppTRH-（160-169）量減少，胰島素釋放亦減少。（3）甲狀腺激素可影響生長抑素、兒茶酚胺、連接肽酶、細(xì)胞因子等，間接影響胰島素分泌。（4）甲狀腺功能亢進(jìn)時機(jī)體存在著明顯的氧化應(yīng)激，而胰島細(xì)胞中抗氧化酶表達(dá)能力低，使胰島β細(xì)胞容易受到氧化應(yīng)激的損傷。在Graves甲亢中TRAb陽性提示疾病處于急性期，機(jī)體處于代謝亢進(jìn)狀態(tài)，全身各組織對能量的攝取增加，使得血糖的消耗增加。因此糖尿病合并甲亢患者中抗體陽性者比抗體陰性者的血糖水平要低，但這并不能表示抗體陽性有助于血糖的控制。

1.2 對胰島素抵抗的影響

Maratou等人研究結(jié)果表明[16]，甲亢患者體內(nèi)反應(yīng)空腹胰島素抵抗的HOMA指數(shù)增高，而反應(yīng)餐后狀態(tài)下胰島素敏感性的Matsuda和Belfiore指數(shù)下降，提示甲亢患者體內(nèi)存在胰島素抵抗，這有可能繼發(fā)T2DM，也有可能加重甲亢合并T2DM患者的胰島素的抵抗。

資料顯示[17]，甲亢患者細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-3（GLUT3）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4（GLUT4）數(shù)量增加，在胰島素的基礎(chǔ)水平下，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)增加反映了細(xì)胞的適應(yīng)性，適應(yīng)在這種情況下涉及的代謝率的增加。但是與甲功正常的受試者相比，GLUT3和GLUT4葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的增加幅度顯著減小，這可能是由細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的升高所致。人血清中T3水平升高會增加細(xì)胞質(zhì)中的鈣濃度[18]，細(xì)胞溶質(zhì)鈣水平升高可調(diào)節(jié)胰島素對GLUT4去磷酸化的能力，從而降低其內(nèi)在活性，并導(dǎo)致鈣誘導(dǎo)的胰島素抵抗[19]。除此之外腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6）也可能參與了甲亢患者體內(nèi)胰島素抵抗的形成[20]。

1.3 對糖尿病治療及預(yù)后的影響

目前大量文獻(xiàn)報道[4-5]，T2DM合并甲亢患者較未合并甲亢之前胰島素用量增加，甲亢控制后胰島素用量較前減少。夏谷[21]對420例住院T2DM患者甲狀腺功能的相關(guān)指標(biāo)及臨床資料分析后發(fā)現(xiàn)，T2DM合并甲狀腺疾病組病程及胰島素泵治療時間增加，血糖更難控制。存在甲狀腺毒癥的糖尿病患者更容易發(fā)生酮癥[22]，提示甲亢可增加糖尿病急性并發(fā)癥的發(fā)生。

如前所述，甲亢對T2DM患者的血糖及胰島功能產(chǎn)生了消極影響，并且增加胰島素抵抗，從而使T2DM治療難度增加。盡管酮癥酸中毒可能由甲狀腺功能亢進(jìn)中存在的胰島素抵抗本身產(chǎn)生，但過量的甲狀腺激素對脂肪分解作用也可能有助于增加酮生成[23]。

1.4 亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥對T2DM的影響

亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥定義為伴隨甲狀腺激素正常的血漿TSH水平降低。國外研究資料顯示[24]，與甲功正常的T2DM患者相比，亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)患者糖尿病持續(xù)時間較長，口服降糖藥的可能性較低，空腹血糖水平較低，但是在糖化血紅蛋白、糖尿病血管并發(fā)癥以及糖尿病病程長短方面并沒有顯著差異。甲亢患者體內(nèi)胰島素刺激的葡萄糖攝取率顯著下降，研究發(fā)現(xiàn)[16]，亞甲亢患者體內(nèi)的葡萄糖攝取率介于甲亢與甲功正常者之間，表明亞甲亢患者也存在著一定程度的胰島素抵抗。

2 甲狀腺功能減退癥對T2DM的影響

2.1 甲狀腺功能減退癥對T2DM的影響

趙希璐等[25]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并甲減的患者胰島素治療的可能性及糖尿病病程均高于單純T2DM患者，而HbA1C水平低于單純T2DM患者，F(xiàn)BP及2hPG水平通過統(tǒng)計比較兩組患者之間并無明顯差異。Maratou等人的研究顯示，甲減和亞甲減患者的胰島素抵抗相關(guān)疾病如心腦血管疾病的發(fā)病率增加，HOMA 指數(shù)增加，Matsuda指數(shù)降低，表明表明患者空腹和餐后狀態(tài)均存在胰島素抵抗，這種病理狀態(tài)是由于細(xì)胞膜表面GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞中胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)水平降低所引起。國外有動物實驗[26]表明甲狀腺功能減退的狗分泌過量的生長激素會導(dǎo)致胰島素抵抗，但這一發(fā)現(xiàn)尚未被臨床驗證。近期Ning Yang[27]等研究顯示甲減導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，通過誘導(dǎo)細(xì)胞及脂肪組織中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來造成胰島素抵抗。機(jī)體甲狀腺功能減退狀態(tài)時腸道吸收葡萄糖減少，外周葡萄糖累積時間延長、糖異生減慢，肝糖輸出正?；驕p少，葡萄糖利用率下降[28]，引起患者血糖異常。

2.2 亞臨床甲狀腺功能減退癥對T2DM的影響

亞臨床甲狀腺功能減退癥定義為伴隨甲狀腺激素正常的血漿TSH水平升高。據(jù)文獻(xiàn)報道，T2DM合并亞臨床甲狀腺功能減退患者FBG、2hPG、HbA1C水平低于單純糖尿病患者，而C肽水平及HOMA-IR高于單純糖尿病患者，且隨著亞臨床甲減的病情的進(jìn)展而更明顯[2-30]。有學(xué)者指出，T2DM合并亞臨床甲減患者慢性糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病眼底病變、糖尿病足等糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生率均高于甲狀腺功能正常的糖尿病患者，亞臨床功能減退是T2DM慢性腎病的獨(dú)立危險因素[31，32]。T2DM合并亞臨床甲減時心輸出量減少、外周循環(huán)阻力增加，從而導(dǎo)致腎血流量下降、腎小球濾過率降低，這可能是引起糖尿病腎病發(fā)病率增高的主要原因[33]。

2.3 低T3綜合癥對T2DM的影響

目前在臨床上低T3綜合癥合并T2DM的患者日漸增多，引起臨床醫(yī)師關(guān)注。低T3綜合癥，也稱甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合癥，指非甲狀腺疾病原因引起，而是由于嚴(yán)重的疾病或者饑餓狀態(tài)導(dǎo)致的循環(huán)甲狀腺激素水平減低，是機(jī)體的一種保護(hù)性反應(yīng)。主要表現(xiàn)在血清總?cè)饧紫僭彼幔═T3）、血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）水平降低，血清反T3（rT3）增高，血清甲狀腺素（T4）、促甲狀腺激素（TSH）水平正常，疾病的嚴(yán)重程度一般與T3降低的程度相關(guān)。研究顯示[34]，T2DM-LT3組空腹C肽（FC-P）和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）低于T2DM組，HbAlc、FPG、糖尿病酮癥發(fā)生率高于T2DM組。

T2DM合并低T3綜合癥導(dǎo)致血糖控制不佳的可能機(jī)制如下：（1）T3與胰島素在葡萄糖代謝中具有相似的作用位點(diǎn)，在糖代謝中具有協(xié)同作用。（2）在細(xì)胞水平，T3刺激環(huán)磷酸腺苷（cAMP）活性，增加了跨膜基質(zhì)內(nèi)與β腎上腺能受體和G蛋白有關(guān)的兒茶酚胺活性，提示T3可能也直接刺激葡萄糖的攝取；（3）在分子水平，T3調(diào)節(jié)GLUT-1、GLUT-2和GLUT-4的表達(dá)。這些結(jié)果說明，低T3綜合征可能加重糖代謝的受損。

3 結(jié) 論

綜上所述，T2DM患者合并甲狀腺功能異常的患病率較高，甲狀腺功能異常包括甲亢、甲減等對T2DM患者的血糖控制、藥物治療及其病程進(jìn)展有著重要的影響。因此在T2DM患者中及時篩查甲功，對合并甲狀腺功能異常的患者早期有效地治療以及定期隨訪有助于T2DM的控制。

[1] Radaideh A R,Nusier M K,Amari F L,et al.Thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus in Jordan.[J].Saudi Medical Journal,2004,25(8):1046-1050.

[2] Akbar D H,Ahmed M M,Al-Mughales J.Thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity in Saudi type 2 diabetics.[J].Acta Diabetologica,2006,43(1):14-18.

[3] 高建勤,張 晶,季 宇,等.1255例住院2型糖尿病患者甲狀腺疾病患病率分析[J].臨床內(nèi)科雜志,2011,28(9):600-602.

[4] 盛豐華,莊 敏,李 莉,等.甲亢并糖尿病患者的甲狀腺激素、血糖、血脂水平變化及胰島素用量調(diào)整[J].山東醫(yī)藥,2014,54(5):56-57.

[5] 楊 寶.對2型糖尿病合并甲狀腺功能亢進(jìn)患者甲狀腺激素及血糖水平變化特點(diǎn)的研究[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢,2016,14(3):163-164.

[6] 文 杰.甲狀腺功能亢進(jìn)癥對糖代謝影響及臨床意義[D].吉林大學(xué),2012.

[7] 徐海鳳,沈 捷,馬向華,等.TRAB陽性對甲亢合并2型糖尿病患者代謝指標(biāo)的影響[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2013(6):846-848.

[8] 劉新民.實用內(nèi)分泌學(xué)-2版[M].人民軍醫(yī)出版社,2007.

[9] Futamura M,Hosaka H,Kadotani A,et al.An allosteric activator of glucokinase impairs the interaction of glucokinase and glucokinase regulatory protein and regulates glucose metabolism.[J].Journal of Biological Chemistry,2006,281(49):37668-37674.

[10] Mokuno T,Uchimura K,Hayashi R,et al.Glucose transporter 2 concentrations in hyper- and hypothyroid rat livers.[J].Journal of Endocrinology,2009,160(2):285-289.

[11] Beer S F,Parr J H,Temple R C,et al.The effect of thyroid disease on proinsulin and C-peptide levels[J].Clinical Endocrinolo gy,2009,30(4):379-383.

[12] O'Meara N M,Blackman J D,Sturis J,et al.Alterations in the kinetics of C-peptide and insulin secretion in hyperthyroidism.[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2013,76(1):79-84.

[13] Dimitriadis G,Baker B,Marsh H,et al.Effect of thyroid hormone excess on action,secretion,and metabolism of insulin in humans.[J].American Journal of Physiology,2015,248(5 Pt 1):E593.

[14] Roubsanthisuk W,Watanakejorn P,Tunlakit M,et al.Hyperthyroidism induces glucose intolerance by lowering both insulin secretion and peripheral insulin sensitivity.[J].Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet,2006,89 Suppl 5(89 Suppl 5):S133.

[15] 李莉華,樊繼援.甲狀腺激素對胰島β細(xì)胞的影響及其可能機(jī)制[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志,2008,28(2):129-131.

[16] Maratou E,Hadjidakis D J,Kollias A,et al.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism.[J].European Journal of Endocrinology,2009,160(5):785.

[17] Maratou E,Hadjidakis D J,Kollias A,et al.Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism.[J].European Journal of Endocrinology,2009,160(5):785.

[18] Wang Y G,Dedkova E N,Fiening J P,et al.Acute exposure to thyroid hormone increases Na+ current and intracellular Ca2+ in cat atrial myocytes[J].Journal of Physiology,2003,546(2):491-499.

[19] Begum N,Leitner W,Reusch J E,et al.GLUT-4 phosphorylation and its intrinsic activity.Mechanism of Ca(2+)-induced inhibition of insulin-stimulated glucose transport.[J].Journal of Biological Che mistry,2013,268(5):3352-3356.

[20] Mitrou P,Boutati E,Lambadiari V,et al.Insulin resistance in hyperthyroidism: the role of IL6 and TNF alpha.[J].European Journal of Endocrinology,2010,162(1):121-126.

[21] 高 谷,夏斯桂,郁新迪,等.2型糖尿病合并甲狀腺功能異常的臨床分析[J].中國糖尿病雜志,2014,22(6):507-510.

[22] Beylot M,Riou J P,Bienvenu F,et al.Increased ketonaemia in hyperthyroidism[J].Diabetologia,2010,19(6):505-510.

[23] Beylot M.Regulation of in vivo ketogenesis: role of free fatty acids and control by epinephrine,thyroid hormones,insulin and glucagon.[J].Diabetes & Metabolism,2016,22(22):299-304.

[24] Díez J J,Iglesias P.Subclinical hyperthyroidism in patients with type 2 diabetes.[J].Endocrine,2012,42(1):157-163.

[25] 趙希璐,岳曉菲,楊 勇,等.2型糖尿病患者合并甲狀腺功能減退的相關(guān)因素分析[J].中國糖尿病雜志,2015,(5):409-411.

[26] Johnstone T,Terzo E,Mooney C T.Hypothyroidism associated with acromegaly and insulin-resistant diabetes mellitus in a Samoyed[J].Australian Veterinary Journal,2014,92(11):437-442.

[27] Yang N,Yao Z,Miao L,et al.Novel Clinical Evidence of an Association between Homocysteine and Insulin Resistance in Patients with Hypothyroidism or Subclinical Hypothyroidism[J].Plos One,2015,10(5):e125922.

[28] Duntas L H,Orgiazzi J,Brabant G.The interface between thyroid and diabetes mellitus.[J].Clinical Endocrinology,2011,75(1):1-9.

[29] 邵振艷.初診2型糖尿病患者在不同甲狀腺功能狀態(tài)下的臨床分析[J].糖尿病新世界,2015,(11):116-117.

[30] 李 琳,歐陽俊,皮銀珍,等.亞臨床甲狀腺功能減退癥對2型糖尿病患者糖代謝的影響[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2014(12):56-58.

[31] 張冬梅,張 莉,鄭瑩瑩,等.亞臨床甲狀腺功能減退與2型糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系[J].中國糖尿病雜志,2014,22(1):25-29.

[32] 沈艷軍,畢會民.亞臨床甲狀腺功能減退與糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān)性研究[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2012,31(4):294-298.

[33] Singer M A.Of mice and men and elephants: metabolic rate sets glomerular filtration rate.[J].American Journal of Kidney Diseases,2001,37(1):164-178.

[34] 鐘 興,徐小群,杜益君,等.2型糖尿病患者合并低T_3綜合征與糖化血紅蛋白和胰島β細(xì)胞功能相關(guān)性的研究[J].中華糖尿病雜志,2016,24(2):97-99.

A study of influences from thyroid dysfunction to type 2 diabetes

LI Yao,LIU Xiao-xiang,JIN Geng-xue,CHEN Hui
(Department of Endocrinology, The Second Hospital of Lanzhou University,Gansu Lanzhou 730030, China)

Thyroid diseases and type 2 diabetes are common endocrine diseases，which can be detected separately or simultaneously.Among the thyroid diseases,thyroid dysfunction has an important effect on patients with type 2 diabetes mellitus.This review will discuss the effect of thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes.

Type 2 diabetes;Thyroid dysfunction; hyperthyrodism;Hypothyrodism

R587.1

A

ISSN.2095-8242.2017.38.7509.03

陳慧

本文編輯：吳玲麗