兒童IgA腎病合并Alport綜合征2例報告并文獻復習

崔潔媛張宏文

1. 河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科（河北石家莊 050031）；

2. 北京大學第一醫(yī)院兒科（北京 100034）

兒童IgA腎病合并Alport綜合征2例報告并文獻復習

崔潔媛1張宏文2

1. 河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科（河北石家莊 050031）；

2. 北京大學第一醫(yī)院兒科（北京 100034）

目的探討IgA腎病的診斷和鑒別診斷的思路。方法回顧分析2例IgA腎病患兒的臨床資料，并復習相關(guān)文獻。結(jié)果2例患兒均為男性，年齡分別為6歲、7歲，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿（以白蛋白為主）、低白蛋白血癥、高膽固醇血癥及持續(xù)鏡下血尿，均符合腎病綜合征診斷，但激素及免疫抑制劑治療效果欠佳。腎臟病理免疫熒光結(jié)合光鏡檢查符合輕、中度系膜增生性IgA腎?。∕1E0S0T0）；電鏡提示腎小球基底膜病變（分層、斷裂、薄厚不均），Alport綜合征不除外。進一步基因檢測證實存在COL4A5致病基因突變。結(jié)論IgA腎病和Alport綜合征二者合并發(fā)生較為罕見，對于治療效果欠佳特別是有相關(guān)家族史的IgA腎病患兒，應(yīng)注意二者同時發(fā)生的可能。

Alport綜合征； IgA腎病； 兒童

IgA腎病（IgA nephropathy）是兒科最常見的原發(fā)性腎小球疾病，也是引起血尿的最主要原因，其主要特征是以IgA為主的免疫復合物在腎小球系膜區(qū)沉積，臨床主要表現(xiàn)為血尿，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓及腎功能損害，是導致終末期腎臟病的常見原發(fā)性腎小球疾病之一[1-3]。Alport綜合征（Alport syndrome）又稱遺傳性腎炎（hereditary nephritis），是最常見的遺傳性腎臟病之一，由于編碼Ⅳ型膠原不同α鏈的基因突變所致，臨床主要表現(xiàn)為血尿和進行性腎功能減退，可伴隨感音神經(jīng)性耳聾和明顯的視力異常等[4-6]。IgA腎病和Alport綜合征都是兒科臨床常見腎臟疾病之一，但目前尚無同時罹患的報道。本研究報道2例IgA腎病合并Alport綜合征的兒童患者，并進行相關(guān)文獻復習。

1 臨床資料

例1，男，7歲8個月，因“間斷浮腫、蛋白尿4月余”入住北京大學第一醫(yī)院兒科腎臟病房。患兒入院前4月余無明顯誘因出現(xiàn)雙眼瞼浮腫，漸波及全身，伴少尿。外院檢查：尿常規(guī)蛋白+++～++++，紅細胞+++；尿蛋白/肌酐＞10；血白蛋白15.1 g/L，總膽固醇9.55 mmol/L，肌酐35 μmol/L，尿素氮8.6 mmol/ L；免疫球蛋白、感染性疾病八項篩查（乙型肝炎病毒五項、丙型肝炎病毒抗體、艾滋病毒抗體和梅毒螺旋體抗體）、補體未見異常；多種自身抗體包括抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗雙鏈DNA抗體（anti-double-stranded DNA antibodies，ds-DNA）、可提取性核抗原譜（extractable nuclear antigens，ENA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）均陰性。給予足量激素治療4周，尿蛋白較前明顯下降但未轉(zhuǎn)陰，聯(lián)合霉酚酸酯30 mg/（kg·d）治療2月余，尿蛋白仍未轉(zhuǎn)陰。病史中無明顯肉眼血尿，無發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛等其他伴隨癥狀?；純鹤娓?3歲診斷“尿毒癥”，透析治療至45歲去世，具體不詳；其母尿常規(guī)紅細胞3～5/HP，余正常。入院體格檢查：體質(zhì)量25 kg，顏面、雙下肢及陰囊水腫，移動性濁音陽性，余無異常。入院后實驗室檢查示尿常規(guī)蛋白++，紅細胞30～40/HP；尿微量白蛋白1 560 mg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白203 mg/L，N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶78 U/L，α1微球蛋白68 mg/L；24 h尿蛋白定量48 mg/kg；矯正肌酐清除率135 ml/(min·1.73m2)；血白蛋白29.0 g/L，總膽固醇4.29 mmol/L，肌酐15.4 μmol/L，尿素氮4.8 mmol/L，肝功能、血清電解質(zhì)正常；感染性疾病八項篩查、補體、多種自身抗體ANA、ds-DNAS、ENA譜、ANCA等、免疫球蛋白等無明顯異常。泌尿系超聲示右腎11.2 cm×3.9 cm×1.2 cm，左腎10.8 cm× 4.7 cm×1.6 cm，雙腎實質(zhì)回聲稍增強。腎活檢病理：免疫熒光IgA +++，IgG +，IgM +，C3 ++，F(xiàn)RA +，C1q-；Ⅳ型膠原α5鏈染色正常；光鏡可見24個腎小球，系膜細胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，局灶節(jié)段中度加重，系膜區(qū)可見嗜復紅蛋白沉積；腎小管上皮空泡及顆粒變性，管腔內(nèi)可見少量紅細胞管型；腎間質(zhì)可見多數(shù)泡沫細胞，小動脈管壁未見異常。電鏡可見系膜細胞和系膜基質(zhì)增生，系膜區(qū)團塊狀低密度電子致密物沉積，腎小球基底膜出現(xiàn)廣泛增厚、變薄以及致密層分裂，上皮足突節(jié)段融合。病理診斷為輕、中度系膜增生性IgA腎?。∕1E0S0T0），Alport綜合征不除外。進一步行純音測聽示雙耳高頻（1 000～2 000 Hz）聽力下降；眼科檢查無明顯異常。經(jīng)患兒及家屬知情同意后，采用外顯子PCR擴增產(chǎn)物測序技術(shù)行基因分析示，患兒COL4A5基因exon 46 g.4271G＞A（p.G1424E）純合突變，患兒母親為雜合攜帶者。明確診斷為IgA腎病，腎病綜合征型，病理為輕、中度系膜增生性IgA腎病（M1E0S0T0）；Alport綜合征，X連鎖顯性遺傳型。

明確診斷后給予甲基潑尼松龍12 mg/（kg·d），總量300 mg/d，隔日1次沖擊1療程（共3次），繼以潑尼松龍1 mg/（kg·d），總量25 mg/d，口服，更換霉酚酸酯為環(huán)孢素A 4 mg/（kg·d），總量100 mg/d，Q12h，口服，并聯(lián)用洛汀新5 mg ，Qd治療。4周后患兒24 h尿蛋白下降至15 mg/kg，尿常規(guī)紅細胞5～15/HP，腎功能和白蛋白正常并持續(xù)穩(wěn)定3個月，目前繼續(xù)隨訪中。

例2，男，6歲6個月，因“血尿、蛋白尿6月余”入住北京大學第一醫(yī)院兒科腎臟病房。患兒入院前6月余因咽痛、發(fā)熱1 d后出現(xiàn)肉眼血尿，無明顯伴隨癥狀。外院尿常規(guī)示RBC滿視野/HP，蛋白++++；血常規(guī)示白細胞16.5×109/L，中性粒細胞0.85，C反應(yīng)蛋白（CRP）15mg/L。予以頭孢曲松抗感染治療3 d后體溫恢復正常，肉眼血尿消失，但1周后患兒開始出現(xiàn)雙眼瞼浮腫且進行性加重，波及雙下肢，無明顯少尿。外院進一步檢查示尿蛋白+++～++++，RBC 50～100/ HP；尿蛋白定量125 mg/（kg·24 h）；血白蛋白17.5 g/ L，膽固醇8.75 mmol/L，肌酐28 μmol/L，尿素氮3.5 mmol/L；免疫球蛋白、感染性疾病八項篩查、補體、多種自身抗體（ANA、ds-DNAS、ENA譜、ANCA）無異常。診斷“腎病綜合征，原發(fā)性，腎炎型”。給予潑尼松2 mg/（kg·d）口服治療4周，尿蛋白下降至35 mg/（kg·24 h），考慮激素耐藥型，激素逐漸減量（每4周減5 mg），加用環(huán)磷酰胺沖擊治療，每次10 mg/（kg·d）連用2 d，每間隔2周沖擊1次，共用5次，累積劑量100 mg/kg，監(jiān)測尿蛋白波動在15～35 mg/（kg·24 h）。病程中無皮疹、關(guān)節(jié)腫痛等其他伴隨癥狀。家族史中其母尿常規(guī)RBC 5～10/HP。入院查體示體質(zhì)量24 kg，生命體征平穩(wěn)，顏面、雙下肢及陰囊無水腫，心肺腹無陽性體征。入院主要化驗結(jié)果示尿蛋白++，紅細胞10～30/ HP；尿微量白蛋白950 mg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白205 mg/L，N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶15 U/L，α1微球蛋白25 mg/L；尿蛋白定量25 mg/（kg·24 h）；矯正肌酐清除率125 mL/(min·1.73m2)；血白蛋白33 g/L，總膽固醇5.5 mmol/L，肌酐18.5 μmol/L，尿素氮4.6 mmol/L，肝功能、離子正常；血常規(guī)、感染性疾病篩查、補體、多種自身抗體、免疫球蛋白、泌尿系超聲等未見異常。腎活檢病理結(jié)果示免疫熒光IgA +++，IgG ++，IgM +，C3 ++，F(xiàn)RA-，C1q-；Ⅳ型膠原α5鏈染色腎小球、包氏囊均陰性；光鏡下可見30個腎小球，系膜細胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，局灶節(jié)段中度加重，系膜區(qū)可見嗜復紅蛋白沉積，腎小管上皮空泡及顆粒變性，腎間質(zhì)可見多數(shù)泡沫細胞，小動脈管壁未見異常；電鏡可見系膜細胞和系膜基質(zhì)增生，系膜區(qū)、副系膜區(qū)團塊狀低密度電子致密物沉積，腎小球基底膜出現(xiàn)廣泛的增厚、變薄以及致密層分裂，上皮足突節(jié)段融合。病理診斷：輕、中度系膜增生性IgA腎?。∕1E0S0T0），Alport綜合征可能大。進一步行耳鼻喉、眼科檢查未見明顯異常。經(jīng)患兒及家屬知情同意后，采用外顯子PCR擴增產(chǎn)物測序技術(shù)，行COL4A5基因突變分析示患兒exon24 g.1589G＞A（p.G530D）純合突變，患兒母親為雜合攜帶者。明確診斷為IgA腎病，腎病綜合征型，病理為輕、中度系膜增生性IgA腎?。∕1E0S0T0）；Alport綜合征，X連鎖顯性遺傳型。

明確診斷后，調(diào)整潑尼松至1 mg/kg（總量25 mg）Qod口服，停用環(huán)磷酰胺沖擊，改用環(huán)孢素A 4 mg/（kg·d），總量100 mg/d，Q12h，口服，并聯(lián)用洛汀新治療5 mg ，Qd。1個月后患兒24 h尿蛋白下降至10 mg/ kg，尿常規(guī)RBC 5～10/HP，腎功能和白蛋白正常并持續(xù)穩(wěn)定8個月，目前繼續(xù)隨訪中。

2 討論

IgA腎病為最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，目前已有報道IgA腎病可以合并薄基底膜腎病[7,8]、指甲-臏骨綜合征[9]、Fabry病[10]等遺傳性腎臟疾病。而Alport綜合征是最常見的遺傳性腎臟疾病之一。目前國內(nèi)外尚未見IgA腎病合并Alport綜合征的報道。

本研究2例患兒均為男性，分別為6歲、7歲。臨床主要表現(xiàn)為浮腫、血尿、蛋白尿，伴低白蛋白血癥、高膽固醇血癥，符合腎炎型腎病綜合征的診斷。治療方面均表現(xiàn)為激素耐藥或部分有效，聯(lián)合免疫抑制劑治療效果不滿意。均有陽性家族史，表現(xiàn)為家族中有腎衰竭史或母親鏡下血尿。腎臟病理免疫熒光結(jié)合光鏡均符合輕、中度系膜增生性IgA腎病，但不典型之處為腎臟病理光鏡下腎間質(zhì)可見多數(shù)泡沫細胞，電鏡下腎小球基底膜廣泛增厚、變薄以及致密層分裂，其中1例腎臟組織Ⅳ膠原α5鏈染色陰性，提示合并Alport綜合征可能。進一步檢查1例有感音神經(jīng)性耳聾，COL4A5基因分析可見典型的Alport綜合征致病突變（甘氨酸替代突變）。結(jié)合臨床、病理及基因分析，支持2例患兒IgA腎病合并Alport綜合征的診斷。

IgA腎病合并Alport綜合征有以下特點。首先，臨床表現(xiàn)方面，IgA腎病的臨床表現(xiàn)多樣，以感染后發(fā)作性肉眼血尿、持續(xù)鏡下血尿伴或不伴蛋白尿為主要特點，無其他腎外伴隨癥狀。Alport綜合征臨床可以感染后發(fā)病的血尿起病，絕大多數(shù)伴有蛋白尿，部分患兒尿蛋白可達腎病水平，甚至以腎病綜合征起病，腎功能進行性惡化，但兒童期可完全正常，可伴有感音神經(jīng)性耳聾、眼部病變等腎外表現(xiàn)，因其以X連鎖顯性的遺傳方式最為常見，臨床多見男性兒童患者，有相關(guān)家族史或母親多有鏡下血尿[11]。本組2例患兒，臨床符合腎炎型腎病綜合征的診斷，病因方面首先考慮IgA腎病可能性大。但不典型之處為2例患兒中1例有不明原因男性家族成員腎衰竭史、2例患兒母親均有鏡下血尿，結(jié)合2例患兒均為男性、激素聯(lián)合免疫抑制劑治療效果欠理想，不能完全除外Alport綜合征的可能性。

其次，病理方面，IgA腎病是病理免疫診斷，光鏡下以腎小球改變?yōu)橹?，表現(xiàn)為系膜區(qū)不同程度增殖，可見新月體形成及腎小球硬化，腎間質(zhì)無特異性改變；免疫熒光為腎小球系膜區(qū)IgA或以IgA為主的特異性沉積，腎組織Ⅳ型膠原α3～25鏈染色正常；電鏡下主要為系膜區(qū)和/或毛細血管袢免疫復合物沉積，個別患者可有腎小球基底膜蟲蝕樣改變或彌漫變薄。Alport綜合征光鏡下無特異性改變，腎小球可表現(xiàn)為系膜細胞和基質(zhì)增生、毛細血管開放不良或塌陷、可有新月體形成甚至腎小球硬化，腎間質(zhì)可見成簇分布的泡沫細胞，腎小管變性萎縮、腎間質(zhì)增寬甚至纖維化；免疫熒光下多無免疫球蛋白及補體沉積，偶見IgM、C3非特異性沉積，腎組織Ⅳ型膠原α3～α5鏈染色多異常，但也可正常；電鏡下典型病變?yōu)槟I小球基底膜廣泛薄厚不均，可見廣泛或部分腎小球基底膜致密層撕裂、分層，伴或不伴足突融合[6]。本組2例患兒，腎臟病理免疫熒光以IgA沉積為主，光鏡腎小球系膜細胞和基質(zhì)輕度彌漫增生，局灶節(jié)段中度加重，系膜區(qū)可見嗜復紅蛋白沉積，電鏡可見系膜細胞和系膜基質(zhì)增生，系膜區(qū)可見團塊狀低密度電子致密物沉積，上皮足突節(jié)段融合，符合IgA腎病的特點；但不典型之處為2例患兒中1例免疫熒光Ⅳ型膠原α5鏈染色陰性，2例光鏡示腎間質(zhì)均可見多數(shù)泡沫細胞，2例電鏡示腎小球基底膜均出現(xiàn)廣泛增厚、變薄以及致密層分裂，提示可能合并Alport綜合征。

再次，遺傳因素方面，IgA腎病是多基因、多因素參與的復雜性疾病，遺傳因素參與其發(fā)病及進展過程。國內(nèi)研究表明糖基化關(guān)鍵酶的編碼基因的遺傳多態(tài)性與IgA腎病易感性關(guān)聯(lián)，但至今未明確致病基因。Alport綜合征已知是一種明確的遺傳性腎小球基底膜病，因編碼Ⅳ型膠原不同α鏈的相關(guān)基因突變所致，其中X連鎖顯性遺傳型Alport綜合征最為常見，因COL4A5基因突變或COL4A5和COL4A6兩個基因突變所致，常染色體隱性遺傳型和常染色體顯性遺傳型Alport綜合征均由COL4A3或COL4A4基因突變所致[12]。本組2例患兒COL4A5基因突變分析發(fā)現(xiàn)典型的Alport綜合征致病性突變（甘氨酸替代突變），且各自母親均為突變攜帶者，結(jié)合臨床、腎臟病理和基因突變多個層次，Alport綜合征（X連鎖顯性遺傳型）診斷明確。另外需要注意的是臨床上IgA合并薄基底膜腎病較為常見[7,8]，但二者同時存在不影響IgA的臨床表現(xiàn)和過程，此時電鏡下也可見腎小球基底膜變薄，但多無分層、斷裂和薄厚不均，且相關(guān)基因突變分析應(yīng)該為COL4A3或COL4A4單一雜合突變而不是COL4A5純合突變。

最后，治療和預后方面，IgA腎病主要為根據(jù)臨床主要表現(xiàn)以及腎臟病變輕重，采用多藥聯(lián)合的治療原則，包括腎上腺糖皮質(zhì)激素、多種免疫抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）等，旨在抑制異常的免疫反應(yīng)、清除免疫復合物、修復腎臟損傷、延緩慢性進展，兒童IgA腎病總體預后相對較好[13-15]。Alport綜合征目前尚無特異性治療或根治方法，激素治療無效，早期應(yīng)用ACEI減少尿蛋白，或者環(huán)孢素A治療可減少蛋白尿程度，延緩腎衰竭發(fā)生年齡，但遠期效果尚不明確，進入終末期腎臟病階段的患兒需透析或移植替代治療[16-18]。本組2例患兒，IgA腎病合并Alport綜合征診斷明確，臨床均以腎病綜合征起病，激素耐藥，聯(lián)合環(huán)酰胺或者霉酚酸酯部分有效，但尿蛋白不能完全轉(zhuǎn)陰，考慮其蛋白尿病因方面IgA腎病和Alport綜合征二者兼而有之，故明確診斷后改為環(huán)孢素A聯(lián)合ACEI治療為主，激素逐漸減量，2例患兒尿蛋白均下降至稍低水平[10～15 mg/（kg·24 h）]，腎功能和白蛋白正常，目前繼續(xù)隨訪觀察中。

[1] Bagchi S, Singh G,Yadav R, et al. Clinical and histopathologic profile of patients with primary IgA nephropathy seen in a tertiary hospital in India [J]. Ren Fail, 2016, 38(3)： 431-436.

[2] Diciolla M, Binetti G, Di Noia T, et al. Patient classif i cation and outcome prediction in IgA nephropathy [J]. Comput Biol Med, 2015, 66： 278-286.

[3] Floege J. Prognostic assessment of IgA nephropathy： how much does histology add? [J]. Kidney Int, 2016, 89(1)： 19-21.

[4] Thorner PS. Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy [J]. Nephron Clin Pract, 2007, 106(2)： c82-c88.

[5] Kashtan CE. Alport syndrome. An inherited disorder of renal, ocular, and cochlear basement membranes [J]. Medicine (Baltimore), 1999, 78(5)： 338-360.

[6] Savige J. Alport syndrome： its effects on the glomerular filtration barrier and implications for future treatment [J]. J Physiol, 2014, 592(18)： 4013-4023.

[7] Ju Hwang Y, Sub Kim D, Woo Ko C, et al. Clinical manifestations of IgA nephropathy combined with thin glomerular basement membrane nephropathy in children [J]. Kidney Res Clin Pract, 2013, 32(3)： 111-114.

[8] Frascá GM, Soverini L, Gharavi AG, et al. Thin basement membrane disease in patients with familial IgA nephropathy [J]. J Nephrol, 2004, 17(6)： 778-785.

[9] Gao X, Miyai T, Tahara T, et al. IgA nephropathy associated with Nail-Patella syndrome in a 7-year-old girl [J]. Pediatr Int, 2001, 43(4)： 434-436.

[10] Whybra C, Schwarting A, Kriegsmann J, et al. IgA nephropathy in two adolescent sisters heterozygous for Fabry disease [J]. Pediatr Nephrol, 2006, 21(9)： 1251-1256.

[11] Gross O, Netzer KO, Lambrecht R, et al. Meta-analysis of genotype-phenotype correlation in X-linked Alport syndrome：impact on clinical counselling [J]. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17(7)： 1218-1227.

[12] Zhang H, Ding J, Wang F, et al. Mutation detection ofCOL4Angene based on mRNA of peripheral blood lymphocytes and prenatal diagnosis of Alport syndrome in China [J]. Nephrology (Carlton), 2011, 16(4)： 377-380.

[13] El Karoui K, Hill GS, Karras A, et al. A clinicopathologic study of thrombotic microangiopathy in IgA nephropathy [J]. J Am Soc Nephrol, 2012, 23(1)： 137-148.

[14] 樂偉波, 梁少珊, 鄧康平, 等. 1 126例中國漢族成人IgA腎病患者的長期預后及危險因素分析 [J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2011, 20(2)： 101-108.

[15] 楊雪鈞, 李秋. 兒童IgA腎病診治進展 [J]. 中華實用兒科臨床雜志, 2013, 28(17)： 1355-1356.

[16] 張宏文, 王芳, 丁潔. Alport綜合征治療進展 [J]. 臨床兒科雜志, 2006, 24(1)： 69-71.

[17] Charbit M, Gubler MC, Dechaux M, et al. Cyclosporin therapy in patients with Alport syndrome [J]. Pediatr Nephrol, 2007, 22(1)： 57-63.

[18] Kashtan CE, Ding J, Gregory M, et al. Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome： a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative [J]. Pediatr Nephrol, 2012, 28(1)： 5-11.

Childhood IgA nephropathy combined with Alport syndrome: a report of 2 cases and literature review

CUI Jieyuan1, ZHANG Hongwen2(1. Department of Nephrology and Immunology, Children’s Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050031, Hebei，China; 2. Department of Pediatric, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China)

ObjectiveTo explore the diagnosis and differential diagnosis of IgA nephropathy.MethodsThe clinical data of 2 children with IgA nephropathy were retrospectively analyzed. The pertinent literatures were reviewed.ResultsIn 2 males aged 6 and 7 years, the clinical features were a large amount of proteinuria (mainly albumin), low serum albumin, high cholesterol, and persistent microscopic hematuria, which were in line with the diagnosis of nephrotic syndrome. The effects of hormone and immunosuppressive therapy were poor. Renal pathology immunof l uorescence and light microscopy fi ndings were in accord with mild to moderate mesangial proliferative IgA nephropathy (M1E0S0T0). Electron microscope showed glomerular basement membrane lesions (layering, breakage, and uneven thickness), which could not exclude Alport syndrome. Further gene detection conf i rmed a pathogenic mutation ofCOL4A5.ConclusionsIt is rare that IgA nephropathy is combined IgA nephropathy at the same time. Attention should by paid to those who had a poor effect of treatment or had a related family history in IgA patients because it is possible that IgA nephropathy and IgA nephropathy may occurred at the same time.

Alport syndrome； IgA nephropathy； child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.003

2016-07-20）

（本文編輯： 蔡虹蔚）

張宏文 電子信箱：zhanghongwen@126.com