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    分散片研究進(jìn)展

    2017-03-07 10:38:44黃大福

    黃大福

    (浙江省樂(lè)清市第五人民醫(yī)院藥劑科,浙江 溫州 325615)

    分散片研究進(jìn)展

    黃大福

    (浙江省樂(lè)清市第五人民醫(yī)院藥劑科,浙江 溫州 325615)

    通過(guò)對(duì)處方里崩解劑的探討、粘合劑和其他配料與制作方式對(duì)分散片分解功能的作用,所能到達(dá)增加難溶性藥物對(duì)生物應(yīng)用程度,并且用非常少的劑量表現(xiàn)出強(qiáng)大的治療效果,能夠達(dá)到減少藥物對(duì)毒副作用的方針。同時(shí)加強(qiáng)我國(guó)對(duì)分散片的研究的進(jìn)一步深入。

    粘合劑;輔料;分散片;崩解度

    分散片是能在水中能夠快速分解并且能平均分布的一種片劑。它也是能夠?yàn)榱诉B結(jié)片劑與液體制劑之間的長(zhǎng)處并且能夠?qū)p少它的弊端研發(fā)出的一種新型劑型。和普通片劑相比較、膠囊劑等一些凝固體制成的藥物,分散片具備了服用相對(duì)簡(jiǎn)便、分解比較快速、攝取速度較快與對(duì)生物應(yīng)用程度比較高等等特性。它制作方式簡(jiǎn)單(分散片除了須要運(yùn)用質(zhì)量非常好的崩解劑或者溶脹性輔料外,可以參照制作方式相對(duì)容易的方式進(jìn)行制作)、服用方法簡(jiǎn)單(能在水中散開(kāi)之后用吞服、嚼服等方法服用,比較適宜于老人和孩子和其他一些吞咽困難患者服用)。能夠?qū)λ幬餃p少一些副作用、增加藥物生物應(yīng)用程度等長(zhǎng)處。海外現(xiàn)在已經(jīng)面市的有雷尼替丁等十多種種類的分散片[1-2],關(guān)鍵聚集在對(duì)胃腸道有刺激效用的非甾體消炎止痛藥等藥物。本國(guó)發(fā)表的分散片有羅紅霉素等十多種[3]。本文中介紹了分散片的處方和工藝特性。

    1 分散片的處方研究

    鑒于分散片在水中須要快速分解成微小顆粒,而且能夠產(chǎn)生出均和的混懸液,所以也表現(xiàn)出了普通片和它在處方策劃里最大分別。

    1.1 崩解劑

    崩解劑的種類分別和應(yīng)用數(shù)量對(duì)分散片的溶解效果和崩解是至關(guān)緊要的,所以這也是最先要考慮的要素。通常需要采取的崩解劑溶脹度大于5 ml/g[4],比較常見(jiàn)的有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙纖維素(L-HPC)[5]、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(cCMC-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等。

    1.1.1 用量

    要在起初想到崩解劑的品種對(duì)片劑崩解活動(dòng)起到的作用,盡管是完全一樣的崩解劑,不同的用量也能讓分散片的崩解行為出現(xiàn)完全不一樣的功效。賈燕等[6]探究了CMSNa使用數(shù)量對(duì)于法莫替丁分散片崩解的作用,實(shí)踐證明,CMS-Na的數(shù)量是1%~2%的時(shí)候?qū)ζ瑒┍澜獾淖饔脹](méi)有特別明顯;3%~7%時(shí)可顯著加速崩解,8%~10%竟然延長(zhǎng)了崩解。若是部分分散片處方中CMS-Na 用量太大,則可能會(huì)干擾片劑的崩解,可以認(rèn)為混合崩解劑可以和其他的崩解劑以適宜的比例配制,既能達(dá)到需求的用量也可以表現(xiàn)CMS-Na的快捷崩解機(jī)能。

    1.1.2 聯(lián)合應(yīng)用或替換[7]

    當(dāng)崩解劑應(yīng)用數(shù)量非常多或者成本很高的時(shí)候,可以使用多種崩解劑組合使用。例如一:可以把PVPP與CMCNa按照一定比例合用替換單獨(dú)用PVPP,也能同樣得到很好的速崩功效。比如二:使用Vivas tar?代替PVPP,其崩解功效好過(guò)CMS-Na、L-HPC并且價(jià)格只有PVPP的1/4[8]。

    1.1.3 如何選擇優(yōu)化方法

    由于藥物的物理及化學(xué)特性完全不一樣,崩解劑和它混雜所生成的顆粒質(zhì)地、片子外表、吸濕等物理性質(zhì)也完全不一樣,為了組合成最優(yōu)的處方方案,通常會(huì)用分散片的分解時(shí)長(zhǎng)、混懸性或平均性、溶出等行為檢測(cè)目標(biāo)應(yīng)用正交、均勻等策劃方案[9-10]挑選崩解劑的品種和最好的調(diào)配和用量。如果因?yàn)樗亻g的關(guān)聯(lián)性比較多的時(shí),應(yīng)該選擇使用形式辨認(rèn)法等優(yōu)化[11]。呂竹芬等[12]用溶解速度、分布平均性為目的以正交實(shí)驗(yàn)開(kāi)始選擇溶脹性配料和崩解劑的種類。杜青等[13]選擇正交試挑選取出吲哚美辛腸溶分散片的處方和制作方法,它的溶解時(shí)間為(33±3)s,在人工腸液中的分解的速率顯然高于市售腸溶片及膠囊很多。

    1.2 粘合劑

    部分藥物自己就具有粘性,只要加點(diǎn)液體把它的粘性誘發(fā)出來(lái)就可以,此類輔料也可叫潤(rùn)濕劑。其中最經(jīng)常用到的就是乙醇與水。部分藥物自己本身就和輔料混合之后由于缺乏黏度或者黏度相對(duì)小,因此選擇選使用CMC、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)與HPMC等喜水性聚合物的稀醇或水溶液作為粘合劑,PVP是其中通常最常使用的。利用PVP做粘合劑制作出來(lái)的顆粒外觀親水性會(huì)相對(duì)比較大,制作成片劑后水分相對(duì)容易滲透片芯這樣能夠讓它快速分解溶出。但是粘合劑的使用的數(shù)量也是非常考究的,若用量太少制成的顆粒比較松散,壓片時(shí)容易造成裂片;若用量太大,粘性太強(qiáng)制成的顆粒比較緊,容易造成崩解緩慢,藥物很難溶解出來(lái)。所以制作的時(shí)候也應(yīng)該思量粘合劑的適當(dāng)構(gòu)成和比例,這樣對(duì)分散片的崩解有一定的好處。

    1.3 其它輔料

    現(xiàn)在很多的助流劑中添加微粉硅膠,其作用不光增加了顆粒及粉末的流通性,還使硅醇基擁有較強(qiáng)的親水性,進(jìn)而使片劑更便捷的充足滲透水分,也可進(jìn)一步的加快難溶性藥物的溶解速率。為此,想要更深入的加快藥物的溶解速率一定要補(bǔ)充表層的活性劑,例如磺基丁二酸二辛酯鈉(DS)和十二烷基硫酸鈉(SLS)等。通常分散片在水里溶解或分離以后服用,為降低用藥時(shí)候的砂礫感,通常在填充劑中補(bǔ)充水溶性較好的甘露醇等改良口感。因此選擇適當(dāng)?shù)奶畛鋭┛梢宰尡澜鈩┏霈F(xiàn)協(xié)同效應(yīng),通常使用溶脹性比較不錯(cuò)的填充劑,例如處理瓊脂和微晶纖維素(MCC) 等。不過(guò)因?yàn)樘畛鋭?huì)由于型號(hào)的不同、制造商不相同等因素對(duì)崩解也會(huì)產(chǎn)生不同的作用。譬如方曉玲等人[14]選擇用MCC作填充劑,對(duì)比日本生產(chǎn)的PH101、102、 301和國(guó)內(nèi)生產(chǎn)PH102對(duì)分解的作用。結(jié)果表明4種MCC的溶出對(duì)藥物有明顯的區(qū)別,單獨(dú)使用日本生產(chǎn)PH301與PH101的處方里面,藥物溶出速度非常快,在2 min內(nèi)溶出超過(guò)95%;但是單獨(dú)使用國(guó)內(nèi)生產(chǎn)PH102和日本生產(chǎn)PH102的處方硬度相對(duì)比較差,低于預(yù)期硬度的(6 kg)。

    2 分散片的制備工藝研究

    2.1 藥物預(yù)處理

    有一些藥品吃起來(lái)會(huì)苦澀或者揮發(fā)出臭的氣味,如果直接制成分散片會(huì)讓人無(wú)法忍受,所以開(kāi)始之前要把藥品和水分散型粘合劑或者其他的包衣材料混合包裹后再進(jìn)行稀釋劑混勻壓片。一般情況下藥物要先展開(kāi)微粉化處置,讓其粒徑在100 mm以內(nèi)。但是有些時(shí)候會(huì)出現(xiàn)一些差錯(cuò),比如隨著一些微小藥粉粒子的比表面積擴(kuò)大,粒子會(huì)被一同進(jìn)行重新組裝,會(huì)制約到藥物的溶解率。與水不相溶的原藥大部分會(huì)處于結(jié)晶態(tài),片劑在水里被分解后藥物不能盡快的融化成分子狀態(tài),進(jìn)而會(huì)影響到藥物的攝取和分解。在遭遇這種情況的時(shí)候可以在制作片劑片以前,把親水性配料和不溶或者難溶性藥品和全部放在一同研磨,就能夠使結(jié)晶態(tài)原藥轉(zhuǎn)變成為非結(jié)晶狀態(tài),還能夠組織粒子的匯集增強(qiáng)粒子表面潤(rùn)濕性,有效的對(duì)藥物溶出度進(jìn)行了增長(zhǎng)[15]。分散片不但須要分解快速,溶解也要更加快速。許多種類的分散片雖然分解速度比較快速,但是它的溶解速度相對(duì)要較慢一些,即使盡管增加了表面活性劑比如SLS、DS、PEG6000 等但是也仍然未能得到比較有效的改善溶解速率。在這樣的狀況中,可以優(yōu)先思考預(yù)先把原藥制造分為固體分散體。盧丹等[16]采取溶劑法把硝苯地平原藥和PVP K30按1∶1~1∶5的比例溶解在95%乙醇,制造成為固體分散體,在能夠通過(guò)不增加高性能崩解劑的情況下MCC和淀粉進(jìn)行混合壓片,20 min的溶出就能實(shí)現(xiàn)達(dá)到73.7%。

    2.2 粉末直接壓片

    當(dāng)輔料和原藥混淆平均之后,壓縮性和流動(dòng)性如果能夠更好,如果在增加一定劑量的助流劑例如滑石粉和微粉硅膠之后也能取得比較出色的流動(dòng)性,就可以極力選用粉末直接制作壓片。因?yàn)檫@種方法制作流程非常簡(jiǎn)便,制造出來(lái)的分散片的崩解速度也會(huì)更快。

    2.3 濕法制粒法

    通常須要通過(guò)濕法制粒獲得的濕顆粒低于1 mm(18目)、干顆粒低于0.6 mm(30目)。如果使用流化床一步制造顆粒粒,可以大大增加顆粒的品質(zhì),制造出的片子可以更好的分解、溶解。

    2.4 硬度

    應(yīng)當(dāng)讓分散片在最短時(shí)間里以最快的速度來(lái)分解與溶解,因?yàn)槠瑒┑挠捕纫h(yuǎn)高于普通片,要保證其有充足的孔隙度來(lái)加速分解,可是為了讓其表層保持光潔度并防止吸潮,要采用一些辦法來(lái)對(duì)薄膜包衣,這就要求片劑一定要擁有一定的硬度。所以,要反復(fù)推敲各種輔料和壓片之間的壓力的搭配,從中能夠獲取到崩解速度與硬度都能夠滿足要求的分散片。阿基業(yè)[17]對(duì)法莫替丁分散片的硬度以及其對(duì)崩解和溶解的作用展開(kāi)調(diào)研,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,當(dāng)硬度在3.0~7.5 kg時(shí),對(duì)崩解和溶出的功用不是特別大;當(dāng)硬度相對(duì)比較大(9、10.5 kg)時(shí),則崩解的速度放緩,溶解會(huì)相對(duì)縮短。

    3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    分散片除了須要契合普通片的品質(zhì)準(zhǔn)則之外,參照英國(guó)藥典要求[18],在19~2l℃水中的時(shí)候應(yīng)該在3 min以內(nèi)徹底分解。同時(shí)要對(duì)分解之后的均勻性或者混懸性實(shí)施實(shí)驗(yàn):取2片分散片,放在l00 mL20℃水里面,等它徹底分解以后倒入710 mm孔徑的篩網(wǎng)上,分散顆粒要徹底經(jīng)過(guò)篩網(wǎng)。

    4 展 望

    看分散片制劑自身,分散片對(duì)藥物并沒(méi)有特別的需求。但是在制造分散片的時(shí)候應(yīng)該仔細(xì)采取相應(yīng)的種類。當(dāng)今我國(guó)許多抗生素類分散片在國(guó)內(nèi)上市,抗生素用分散片用藥,可以防止應(yīng)為生理因素對(duì)它分解的作用,在有些標(biāo)準(zhǔn)上增加了對(duì)生物的運(yùn)用程度。但是這些藥物的掩味和矯味還需要進(jìn)一步的改善。我國(guó)和分散片相關(guān)的專利和文獻(xiàn)著重在藥分散片的制作。由分散片制作對(duì)于它的生物使用度有沒(méi)有增加,能不能擴(kuò)充病人對(duì)服藥的順從性,還要再進(jìn)行下一步的研究。對(duì)于那些不需要快速作用和釋放時(shí)間對(duì)治療效果作用不顯著的藥物,制作誠(chéng)分散片或者別的劑型要權(quán)衡他的經(jīng)濟(jì)效益比。

    鑒于分散片能快速平均分布的特質(zhì),對(duì)須要迅速有效的藥物相對(duì)適宜。例如降糖藥那格列奈制成分散片[19]后,分解時(shí)間小于3 min,能有效的快速調(diào)節(jié)血糖。Dowson AJ是一種由分散片制作醫(yī)治偏頭疼的藥物,得到患者喜愛(ài)。Sumiya是把鹽酸可樂(lè)寧制作成為分散片,作用于前驅(qū)麻醉劑,在服用90分鐘后進(jìn)入手術(shù)室,更容易被患者接納。

    通過(guò)提高難溶性藥物的生物應(yīng)用度,用微小的劑量展現(xiàn)出巨大功效,減少藥物的毒副作用是開(kāi)發(fā)分散片的重要方針。國(guó)內(nèi)研制的分散片種類稀少,能進(jìn)入市場(chǎng)的更寥寥無(wú)幾。分散片的研究還須要更加深入的研究。如果使用新型崩解劑和稀釋劑照速崩制劑的計(jì)劃思思維造出攝取快、生物使用度比較高的中藥(速釋)配方,這會(huì)使國(guó)內(nèi)的中藥研發(fā)與建設(shè)形成巨大意義。

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    R283

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    ISSN.2095-8242.2017.47.9289.03

    本文編輯:吳玲麗

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