兒童藥物超敏反應(yīng)綜合征22例臨床分析

劉 聰 許紅梅 譚利平 楊 林

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒科學(xué)重慶市重點實驗室重慶市兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地（重慶 400014）

兒童藥物超敏反應(yīng)綜合征22例臨床分析

劉 聰 許紅梅 譚利平 楊 林

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 兒科學(xué)重慶市重點實驗室重慶市兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地（重慶 400014）

目的分析兒童藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）臨床診斷及治療。方法回顧分析22例DIHS患兒的致敏藥物、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療效果、并發(fā)癥及預(yù)后。結(jié)果22例患兒均有用藥史并出現(xiàn)發(fā)熱，90.9%患兒的皮疹表現(xiàn)為麻疹樣紅斑，肝臟受累占90.9%，腎損害占18.2%，淺表淋巴結(jié)腫大占54.5%，嗜酸粒細胞增多占36.4%。嚴重的合并癥包括自身免疫性溶血性貧血1例，轉(zhuǎn)氨酶升高10倍以上3例，合并肝衰竭、肝性腦病、多臟器衰竭死亡1例。治療主要為系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白，必要時可聯(lián)合血漿置換。結(jié)論兒童DIHS 潛伏期長，皮損形態(tài)以麻疹樣皮疹為主，臟器受累多以肝臟為主，僅部分可合并嗜酸性粒細胞增多。糖皮質(zhì)激素治療有效。

藥物超敏反應(yīng)綜合征； 發(fā)熱； 肝功能損害； 糖皮質(zhì)激素

藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）為重癥藥疹之一，其臨床表現(xiàn)為突然發(fā)生的泛發(fā)性皮膚損害，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細胞增多以及多臟器受損等特征。很多藥物都可引起這種疾病，常見藥物包括抗驚厥藥、抗微生物藥、非甾體類消炎藥（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、別嘌呤醇、生物制劑和柳氮磺胺吡啶等[1-3]。其發(fā)生機制尚不清楚。目前認為DIHS是病毒感染相關(guān)的、CD8+T細胞介導(dǎo)的、由毒性代謝產(chǎn)物作用于具有遺傳易感性的個體引起的一種遲發(fā)型超敏反應(yīng)［2］。DIHS是一種起病隱匿、潛伏期較長、病情復(fù)雜，可引起多臟器功能損害而致高病死率的特殊類型的藥物反應(yīng)，早期識別及降低病死率是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題?，F(xiàn)將重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的22例兒童DIHS患者臨床資料分析報告如下。

1 臨床資料

收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2009年1月至2015年12月診治的22例DIHS住院患兒的臨床資料。DIHS診斷標準［3，4］：①使用過可疑致敏藥物；②發(fā)疹急；③發(fā)熱超過38℃；④≥2 個部位淋巴結(jié)增大；⑤≥1 個內(nèi)臟器官受累；⑥血細胞計數(shù)異常，淋巴細胞升高或降低、嗜酸性粒細胞升高或血小板降低。確診需符合≥3 條。

2 2例患兒中，男9例、女1 3例，平均年齡（6.12±4.09）歲（5個月～13歲），潛伏期平均（2.8±1.3）周（2～5周）。16例致敏藥物明確，包括抗癲癇藥物苯巴比妥6例，拉莫三嗪3例，解熱鎮(zhèn)痛藥3例，抗生素3例，巰嘌呤1例；病因不明確的6例中，2例混合使用了2種抗癲癇藥物，3例同時使用了2類以上藥物，1例病因不明。原發(fā)病為癲癇11例，均因使用抗癲癇藥物而引起，其中苯巴比妥居多；白血病2例，1例因使用巰嘌呤致敏，1例由化療藥物和抗生素混合使用所致；其余多因肺炎或膿毒血癥使用解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素等致敏。以皮疹為首發(fā)癥狀者1例，以發(fā)熱為首發(fā)者2例，皮疹及發(fā)熱同時出現(xiàn)者19例。皮損表現(xiàn)為麻疹樣紅斑型20例，合并大皰樣皮疹2例，剝脫性皮疹1例，紅皮病型1例。22例患兒住院期間均有持續(xù)的中、高度發(fā)熱，13例（59.1%）出現(xiàn)肝臟增大，12例（54.5%）出現(xiàn)淺表淋巴結(jié)腫大。首診科室: 神經(jīng)科9例，呼吸科3例，皮膚科2例，血液科2例，腎內(nèi)科1例，全科5例，有10例在首診時即明確診斷。

22例患兒中，血清谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高20例（90.9%），其中谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶超過正常上限10倍者4例；4例(18.2%) 出現(xiàn)腎功異常（BUN升高），其中1例合并Cr明顯升高；8例（36.4%） 出現(xiàn)外周血嗜酸粒細胞增多；凝血功能異常6例（27.3%），其中PT延長4例，APTT延長1例，兩者均延長1例。

確診DIHS后立即停用可疑致敏藥物，并予糖皮質(zhì)激素治療，其中20例予甲潑尼龍4～10 mg/(kg·d)，另外2例給予地塞米松0.5 mg/(kg·d)。所有患兒病情緩解并穩(wěn)定后改為潑尼松1 mg/(kg·d)口服，并逐漸減量，療程2周以上。同時予抗過敏、保護臟器功能及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等對癥支持治療。其中13例同時聯(lián)合人血靜脈丙種球蛋白沖擊治療，0.4～1.0 g /(kg·d) ，用1～5 d。

22例患兒中，4例為嚴重DIHS，同時伴有多臟器功能損害予聯(lián)合血漿置換，2例經(jīng)血漿置換2次后痊愈出院，其中1例因腎功能不全，聯(lián)合血液透析治療1次；1例放棄治療，1例病情重，進展快，伴發(fā)肝衰竭及肝性腦病，入院后積極予甲強龍、丙種球蛋白抑制免疫反應(yīng)，并給予血漿置換2次，肝功能損害仍進行性加重，最終導(dǎo)致呼吸衰竭及多臟器功能衰竭死亡。20例好轉(zhuǎn)出院，未隨訪；死亡2例。

2 討論

DIHS常表現(xiàn)為應(yīng)用致敏藥物2～6周內(nèi)，患者突然出現(xiàn)發(fā)熱、皮膚損害、淋巴結(jié)腫大、血液學(xué)異常及多臟器受累等。DIHS發(fā)病機制復(fù)雜，許多環(huán)節(jié)尚不十分清楚，診斷及治療也較為困難。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在服用抗癲癇藥或磺胺類藥物的個體中，DIHS發(fā)生率約為1/10 000～1/1 000［5］，其病死率卻高達10%～20%［6］，是臨床診療中的棘手問題之一。

本研究中兒童DIHS患者具備DIHS 的主要臨床特點，但也有兒科的特殊性。文獻報道，引發(fā)DIHS最為常見的藥物是苯妥英鈉、卡馬西平和苯巴比妥類芳香族抗癲癇藥［3］。本組患兒致敏藥物中以抗驚厥藥苯巴比妥鈉最常見，其次是解熱鎮(zhèn)痛藥物和抗生素，考慮與兒童疾病譜及用藥特殊性有關(guān)。本研究顯示，兒童DIHS具有一些自身的臨床特征，其嗜酸性粒細胞升高比例較成人DIHS相對較少，而反復(fù)發(fā)熱等感染中毒癥狀較突出，肝臟、淋巴結(jié)腫大比例相對較高，故容易誤診為傳染性單核細胞增多癥和膿毒癥。

DIHS的治療包括停用致敏藥物，全身性糖皮質(zhì)激素治療及維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、保護重要臟器等支持治療，重癥者可給予血漿置換或免疫抑制劑（如環(huán)孢素）治療［7，8］。糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎抗過敏等作用，可顯著改善癥狀及實驗室指標，推薦用于DIHS的治療［1，8，9］，但其規(guī)范應(yīng)用仍缺乏高質(zhì)量的循征證據(jù)。法國皮膚病協(xié)會制定了基于臟器損害程度的DIHS治療方案［10］：無損害臟器可予局部糖皮質(zhì)激素使用；存在嚴重的損害（轉(zhuǎn)氨酶＞5倍，腎損害，肺炎，噬血現(xiàn)象和強心劑使用），潑尼松1 mg/(kg·d)；危及生命的臟器損害（噬血伴骨髓衰竭、腦炎、重型肝炎、腎衰竭、呼吸衰竭），潑尼松及靜脈用丙種球蛋白（IVIG） 2 g/kg，5天以上。本研究亦顯示，早期足量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用是DIHS治療的核心，本組患兒使用甲基潑尼松龍4～10 mg/(kg·d)或地塞米松 0.5 mg/(kg·d)，取得了較好的效果。但缺乏統(tǒng)一標準，未來需要更多的前瞻性研究來明確。大劑量IVIG治療也是一種安全有效的方法，有學(xué)者認為其可以迅速中和致敏抗體、并對抗人皰疹病毒-6感染（HHV-6）［11］還具有明顯的抗炎和抗毒效應(yīng)，尤其是有感染性疾病且合并有多臟器損害者。本組患兒中13例聯(lián)合IVIG治療預(yù)后較好。血漿置換可減少循環(huán)血液中的細胞因子水平和促使臨床癥狀改善［12］，適用于重癥患者，尤其是伴有糖皮質(zhì)激素沖擊相對禁忌癥或者激素沖擊療法無效的重癥DIHS患者，可聯(lián)用IVIG。本組患兒中有4例聯(lián)合血漿置換，臟器功能恢復(fù)及臨床癥狀改善良好，2例痊愈出院。1例死亡患兒可能是原發(fā)嚴重感染，未能早期診斷，入院后雖積極干預(yù)，仍因病情快速進展伴發(fā)嚴重多臟器衰竭而死亡。

綜上，DIHS在兒童中發(fā)病率低，但隨著醫(yī)務(wù)人員對其認識的深入，近些年有逐漸上升的趨勢。DIHS具有起病隱匿、病情進展快、伴有多臟器損害等特點，且易與原發(fā)病特征重疊，誤診率高，故早期識別和及時停用致敏藥物，給予激素、IVIG治療，必要時予血漿置換是治療本病和降低病死率的關(guān)鍵。

[1]Hamm RL. Drug-hypersensitivity syndrome: diagnosis and treatment [J]. J Am Coll Clin Wound Spec, 2012, 3(4): 77-81.

[2]Gomulka K, Kuliczkowska D, Cislo M, et al. Drug-induced hypersensitivity syndrome: a literature review and the case report [J]. Pneumonol Alergol Pol, 2011, 79(1): 52-56.

[3]Shiohara T, Iijima M, Ikezawa Z, et al. The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations [J]. Br J Dermatol, 2007, 156(5): 1083-1084.

[4]Peyriere H, Dereure O, Breton H, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist [J].Br J Dermatol, 2006, 155(2): 422-428.

[5]Um SJ, Lee SK, Kim YH, et al. Clinical features of druginduced hypersensitivity syndrome in 38 patients [J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2010, 20(7): 556-562.

[6]Pinana E, Lei SH, Merino R, et al. DRESS-syndrome on sulfasalazine and naproxen treatment for juvenile idiopathic arthritis and reactivation of human herpevirus 6 in an 11-yearold Caucasian boy [J]. J Clin Pharm Ther, 2010, 35(3):365-370.

[7]Zuliani E, Zwahlen H, Gilliet F, et al. Vancomycin-induced hypersensitivity reaction with acute renal failure: resolution following cyclosporine treatment [J]. Clin Nephrol, 2005,64(2): 155-158.

[8]Fernando SL. Drug-reaction eosinophilia and systemic symptoms and drug-induced hypersensitivity syndrome [J].Australas J Dermatol, 2014, 55(1): 15-23.

[9]Shiohara T, Inaoka M, Kano Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a reaction induced by a complex interplay among herpesviruses and antiviral and antidrug immune responses [J]. Allergol Int, 2006, 55(1): 1-8.

[10]Descamps V, Ben Sa?d B, Sassolas B, et al. Management of drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)[J]. Ann Dermatol Venereol, 2010, 137(11): 703-708.

[11]Riyaz N, Sarita S, Arunkumar G, et al.Druginduced hypersensitivity syndrome with human herpesvirus-6 reactivation [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2012,78(2): 175-177.

[12]Alexander T, Iglesia E, Park Y, et al. Severe DRESS syndrome managed with therapeutic plasma exchange [J].Pediatrics, 2013, 131(3) : 945-949.

Clinical analysis of drug hypersensitivity syndrome in 22 children

LIU Cong, XU Hongmei, TAN Liping, YANG Lin (Children's Hospital of Chongqing Medical University, Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders, China International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical Disorders,Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014, China)

ObjectiveTo analyze the clinical diagnosis and treatment of drug hypersensitivity syndrome (DIHS) in children.MethodThe allergenic drugs, clinical manifestations, laboratory examinations, treatment effects, complications and prognosis in 22 children with DIHS were analyzed retrospectively.ResultsAll 22 patients had a medication history and fever. Among them, 90.9% patients had erythema morbilliforme, 90.9% had liver damage, 18.2% had renal damage, 54.5% had superfcial lymph node enlargement and 36.4% had granulocytosis. Five patients had serious complications. One patient was complicated by autoimmune hemolytic anemia, 3 patients had transaminase elevated greater than 10 times and 1 patient died due to hepatic failure, hepatic encephalopathy and multiple organ failure. The treatment mainly included the use of glucocorticoid and gamma globulin, and, if necessary, plasma exchange.ConclusionThe incubation period of children with DIHS is long,and the skin lesions are mainly erythema morbilliforme. Most of the affected organs are mainly liver, and some of patients can be combined with eosinophilia. Glucocorticoid therapy is effective.

drug hypersensitivity syndrome; fever; hepatic function lesion; glucocorticoid

2016-12-18）

（本文編輯：梁 華）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.07.012

楊林 電子信箱：yanglin20040397@163.com