慢性阻塞性肺疾病與肺癌的相關研究進展

蔡靜靜 劉瑞娟

慢性阻塞性肺疾病與肺癌的相關研究進展

蔡靜靜1,2劉瑞娟1

慢性阻塞性肺疾病簡稱慢阻肺(chronic obstructive pulmonary disease ，慢阻肺)，是一種常見、可提前預防、可治療的疾病。主要特征為持續(xù)的不可逆的氣流受限及氣道慢性炎癥，典型的臨床表現為持續(xù)性呼吸系統(tǒng)癥狀如反復咳嗽、咳痰、憋喘[1]。肺癌(1ung cancer，LC )是主要發(fā)生于支氣管黏膜上皮及腺體的常見惡性腫瘤，二者均與肺部對香煙煙霧等有害氣體或氣道慢性炎癥反應有關，且慢阻肺患者發(fā)生肺癌的風險增加。慢阻肺和肺癌都是可以對肺組織造成破壞的疾病[2]?，F在越來越多的證據顯示，吸煙相關的氣道阻塞獨立使肺癌發(fā)生的風險提高了2-4倍，即使被比較的隊列也被吸煙控制。在臨床上經常遇到慢阻肺合并肺癌的患者，二者早期的臨床表現癥狀極為相似，如均表現為咳嗽、咳痰、喘息等癥狀，容易造成漏診誤診，從而延誤治療時機，導致預后不良。本文旨在綜述近年來慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的共同的發(fā)病危險因素及致病機制，提高早期診斷率，及時采取綜合治療，改善病人的生活質量及生存期。

流行病學

目前慢阻肺在全球的患病率為4%一20%，且慢阻肺在致死原因中位居第四位(300萬例/年)，在全世界超過兩億人患有慢阻肺，預計慢阻肺將成為第三位常見的致死原因在2020年[3]。據統(tǒng)計肺癌仍然是中國乃至世界范圍內癌癥發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[4]。據《世界癌癥報告》指出，2012年因肺癌死亡人數約為159萬。肺癌是慢阻肺的常見合并癥之一，Sin和他的同事對慢阻肺患者死亡的原因進行研究，認為造成輕中度慢阻肺患者死亡的主要原因是肺癌[5]。

慢性阻塞性肺疾病與肺癌關系

一、遺傳易感性

研究表明吸煙者中只有少數人會發(fā)生慢阻肺或肺癌，大多數人不會發(fā)生， 并且遺傳易感性經常發(fā)生在家庭中。遺傳上易發(fā)生肺氣腫的患者，如具有α1抗胰蛋白酶缺乏的個體，有發(fā)生肺癌的高風險，原因可能是由于彈性蛋白酶活性的不平衡[6]?？s短的端粒也參與肺癌、肺氣腫、慢阻肺的發(fā)展，而且與肺癌預后較差有關。端粒由一組統(tǒng)稱為端粒酶逆轉錄酶或TERT的專用酶控制，在最近的薈萃分析中，TERT基因多態(tài)性rs2736100與肺癌發(fā)生的風險有關[7]。血管內皮生長因子受體1(VEGFR)具有促進炎癥和腫瘤進展的作用，其也參與慢阻肺和肺癌的發(fā)生、發(fā)展，并且是肺癌治療的有希望的靶點之一[8]。VEGFR1由FLT1編碼，FLT1是癌細胞分化增殖的控制基因。在肺組織中高度表達的FAM13A基因的遺傳變體與慢阻肺和肺癌的共同易感性有關，但是其基因家族作用的機制是不確定的，可能參與抑制腫瘤的活性[9]。最近公布的兩個明確定義的慢阻肺患者的甲基化譜的研究鑒定了349個CPG位點(DNA區(qū)域，其中胞嘧啶核苷酸后面是鳥嘌呤核苷酸)與改變的肺功能的存在和嚴重程度顯著相關。該研究中與慢阻肺相關的幾個位點也與肺腫瘤發(fā)生有關。隨后的表觀遺傳學研究確定了2個基因，分別是CCDC37和MAP1B，其具有與慢阻肺和肺癌易感性相關的甲基化模式。在慢阻肺患者中，支氣管上皮表達CCDC37減少和微管組裝介質MAP1B可能使CCDC37和MAP1B基因通過尚未知的機制使其超甲基化并最終參與肺癌的發(fā)生[10]。

二、氣道慢性炎癥反應

篩查研究提供的最新證據顯示，吸煙相關的肺功能及肺部結構的異常的患者比較容易發(fā)生肺癌，毫不奇怪，慢性炎癥被假定為連接慢阻肺和肺癌的明顯罪魁禍首[11]。當肺泡暴露于香煙煙霧時，炎癥細胞特別是中性粒細胞及巨噬細胞，被召集和激活，釋放絲氨酸、基質金屬蛋白酶及活性氧。肺氣腫時細胞外基質的破壞和細胞死亡超出修復能力時，將導致肺泡腔的擴大。支氣管干細胞(BASCs)試圖更換受損的肺泡細胞和保持肺泡的完整性。然而，在香煙致癌物和炎癥蛋白酶介導釋放的生長因子的重復誘導作用下，BASC反復增殖，發(fā)生癌變，進而導致肺癌的發(fā)生。組織在損傷和修復過程中，細胞會在炎癥微環(huán)境中發(fā)生癌前病變。慢阻肺是遠端氣道的慢性炎性疾病，可以導致肺組織反復損傷和修復。NF-KB是控制細胞增殖和細胞存活的基因調節(jié)因子和Th2促炎細胞因子的修飾因子，其促進肺癌和慢阻肺的發(fā)展[12]。另一個與慢阻肺和肺癌相關的炎癥介質是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑，其是腫瘤發(fā)生的關鍵啟動子，并參與腫瘤增殖的存活[13]。Ping Yang 等[6]研究表明α1-AT的缺乏與大多數患者肺癌發(fā)生風險的增加有關， 因此α1-AT缺乏具有促進肺癌發(fā)生的作用，α1-AT可能為慢阻肺與肺癌的共同致病因素。

三、吸煙

肺癌是位于全球癌癥致死原因的首位，吸煙者中有15%會發(fā)生肺癌，肺癌患者中90%以上都與吸煙有關[14]。對慢阻肺患者來說，長久大量的抽煙會額外增高肺癌發(fā)生的風險[15]。Calabro等[16]研究表明，慢阻肺吸煙者發(fā)生肺癌的風險比無慢阻肺吸煙者增高2-5倍，且肺癌發(fā)生風險隨肺功能受損嚴重程度的增加而增加。研究表明被動抽煙也是導致肺癌發(fā)生的另一重要危險因素[17]。Kim和他的同事對國際肺癌聯盟的18例病例對照的數據進行研究，發(fā)現在吸煙者與不吸煙者中肺癌發(fā)生風險隨二手香煙煙霧暴露量的增加而增加[18]。煙草中含有許多致癌物質增加，這些致癌物質使炎癥細胞在肺內聚集、活化、釋放活性氧增多直接對肺部造成損傷，促進促炎因子、生長因子及蛋白水解酶過度產生，從而可導致慢阻肺，亦可促發(fā)支氣管上皮細胞腺瘤樣增生。吸煙造成肺部的氧化應激和炎癥反應，從而促進慢阻肺 或者肺癌的發(fā)生[19]。

四、肺功能

第一秒用力呼氣量(FEV1)降低與肺部炎癥反應程度及氣道阻塞有關，同時FEV1也是預測肺癌發(fā)生的一個獨立危險因素[16]。流行病學調查，FEV1降低的吸煙者發(fā)生肺癌的風險比正常吸煙者高2-5倍，肺功能受損的程度與發(fā)生肺癌的風險呈線性關系，即使在戒煙者和不吸煙者中，這種關系仍然存在[16]。有研究表明，在控制吸煙因素以后，肺功能的下降仍與肺癌發(fā)生的危險性有關，進一步表明肺功能是游離于吸煙之外的獨立危險因素，導致肺功能下降的因素有可能導致肺癌的發(fā)生。最近的研究證實，肺氣腫也是肺癌發(fā)生的重要獨立危險因素，肺氣腫可以提高肺癌發(fā)生的風險(約3-6倍)，且與肺癌患者的預后有關，肺氣腫越嚴重，肺癌患者的死亡率越高[20-21]。在一項具有高風險吸煙者的大型前瞻性研究中表明氣流受限的嚴重程度與肺癌風險之間存在強烈的線性關系[22]。氣道阻塞和肺氣腫是肺癌的危險因素，對于此類人群可以積極采取干預措施，從而防止其向肺癌的發(fā)展[23]，比如定期復查肺功能。

臨床表現及診斷

老年慢阻肺患者的慢性咳喘癥狀反復發(fā)作，進行性加重，極易掩蓋肺癌的早期臨床表現，即使并發(fā)肺癌后出現呼吸道癥狀，臨床上多診斷為AECOPD，容易造成漏診、誤診。因此對于慢阻肺患者，如出現痰中帶血、飲水嗆咳、進行性消瘦、抗炎效果不佳、聲音嘶啞、胸腔積液、較長時間的低熱等癥狀時需要警惕合并肺癌的可能，為了提高早期診斷率，要及時采取以下建議：① 定期復查胸片或胸部CT。對慢阻肺患者要定期復查影像，如常規(guī)半年進行1次胸片檢查是盡早發(fā)現肺癌的一種篩查方法。國外學者表明對于45歲以上大量吸煙的慢阻肺患者,胸片篩查1次/年可能使病死率降低10%[24]。在肺癌篩查中，美國預防服務專案組(USPSTF) 推薦低劑量CT(LDCT)[25]。LDCT可以在較短的掃描時間內，取得良好的空間分辨率，能清楚地顯示肺組織的細微結構，幾乎達到能顯示與大體標本相似的形態(tài)學改變[26]。② 定期檢查肺功能。動態(tài)觀察慢阻肺患者肺功能變化，若在肺功能降低的基礎上，發(fā)現彌散功能也下降，要警惕合并肺癌的可能。③ 肺穿刺。若慢阻肺患者胸部CT表現為軟組織腫塊位于外周，并且經抗感染治療后腫塊沒吸收或者變大時可在CT或B超引導下行腫塊穿刺術，進一步明確診斷。④ 無痛纖維支氣管鏡。支氣管鏡檢查技術是診斷慢阻肺合并肺癌最常用的一種方法，此外經支氣管針吸活檢術(TBNA)和超聲支氣管鏡引導的經支氣管針吸活檢術(EBUS-TBNA )可以穿刺氣管或支氣管旁的淋巴結和腫塊，有助于診斷和淋巴結分期，特別適合于中心型肺癌。⑤ 淋巴結穿刺或活檢。適用于頸部無痛性腫大的淋巴結患者。⑥ 痰找脫落細胞是診斷肺癌的一種簡單、安全的無創(chuàng)性方法之一。⑦ 對于合并胸水的患者及時行胸腔穿刺術，并送檢胸水常規(guī)、胸水腫瘤標志物、反復多次胸水找瘤細胞。⑧ 胸膜活檢術：使用于診斷不明的胸腔積液。

治療及預后

慢阻肺和肺癌是一類通常共存并且存在許多臨床挑戰(zhàn)的肺部破壞性疾病，慢阻肺合并肺癌的治療是具有挑戰(zhàn)性的，因為慢阻肺可增加手術風險、術后發(fā)病率及降低存活率[23]。最近De-Torres JP等人設計了一種預后模型(COPD-LUCSSDLCO)[27]進一步證明了慢阻肺合并肺癌的患者有更高的死亡風險。Kurishima和他的同事研究表明最大可能減輕慢阻肺合并肺癌患者的臨床癥狀，改善及提高生存質量是治療的主要目標[28]。 因此我們需要做到以下幾點：① 戒煙及減少二手煙吸入。一個隨訪31年的人群隊列研究表明戒煙者比不戒煙者肺癌發(fā)生風險減少50%[17]。② 給予慢阻肺患者長效支氣管擴張劑及糖皮質激素聯合制劑如布地奈德福莫特羅來改善臨床癥狀，研究表明吸入糖皮質激素(ICS)對肺癌有預防作用。病例對照研究表明，慢阻肺的病人長期規(guī)律吸入ICS，將顯著減少肺癌發(fā)生的風險[29]。此外，Parimon和他的同事觀察到慢阻肺患者吸入較多的ICS (≥1, 200 ug/d)將使肺癌發(fā)生風險下降61%[30]。③ 手術：肺切除術是慢阻肺合并肺癌治療的最佳方案，但是約1/3的患者由于較差的肺功能，無法耐受手術治療[31]。Jeon和他的同事對慢阻肺合并肺癌的患者的手術方法進行了傾向得分匹配分析的研究得出，視頻輔助胸腔鏡手術與開胸手術相比可以減少術后肺部并發(fā)癥[32]。Takegahara等人對108位慢阻肺合并肺癌的患者進行臨床回顧性分析，認為肺切除術后使用長效的支氣管擴張劑可以減少術后并發(fā)癥的發(fā)生[33]。④ 立體定位體放療(SBRT)：由于肺功能差和/或慢阻肺相關全身共病(例如缺血性心臟病)而不適合手術的患者，可以選擇立體定向體放療，它已被證明是一種安全和有效的治療早期肺癌的替代方案[34]。Pamla 和他的同事報道了一例TNM分期Ⅰ期的非小細胞肺癌合并慢阻肺(肺功能為重度)的患者經過SBRT治療后，3年有效率達到89%[35]。⑤ 全身化療：美國國立綜合癌癥網絡指南( National Comprehensive Cancer Network, NCCN)推薦美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 體力狀況( performance status， PS)評分≤2 分，重要臟器功能可耐受化療可給予全身化療。雖然有報道稱慢阻肺增加化療誘發(fā)的發(fā)熱性中性粒細胞減少的風險，但是關于慢阻肺合并肺癌化療效果的數據有限[36]。⑥ 局部化療：胸腔內灌注化療藥物可以抑制惡性胸水的生長。⑦ 中藥治療：與化療聯合使用可以減輕不良反應，并增加抗腫瘤的效果。

小 結

慢性阻塞性肺疾病與肺癌的發(fā)病之間存在很多危險因素，這些危險因素可以單一或混合促進慢性阻塞性肺疾病向肺癌發(fā)展。因此我們應該對慢阻肺或CT檢測到肺氣腫患者盡早實施肺癌預防及篩查策略，比如說戒煙及減少二手煙的暴露,定期復查胸片或CT，動態(tài)觀察肺功能變化，規(guī)律吸入ICS。若影像異?；騀EV1下降要注意警惕合并肺癌的可能。此外對于慢阻肺合并肺癌的患者，早期肺癌可以通過多學科綜合治療實現較好的預后，降低死亡率及改善患者的生存質量。

[1] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD(2017 Report)[S/OL].(2016-11-16)[2016-12-9].http://goldcopd.org.html.

[2] GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators.Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J].Lancet,2015,385(9963):117-171.

[3] Sekine Y，Sakairi Y，Yoshino M，et al．The impact of combined pulmonary fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease on long-term survival after lung cancer surgery[J].Thorac Cardiovasc Surg,2014, 62(4): 332-337.

[4] Chen W,Zheng R,Baade PD，et al.Cancer Statistics in China, 2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[5] Sin DD,Anthonisen NR,Soriano JB，et al.Mortality in COPD: Role of comorbidities[J].Eur Respir J,2006,28(6):1245-1257.

[6] Yang P,Sun Z,Krowka MJ,et al.Alpha1-antitrypsin deficiency carriers, tobacco smoke, chronic obstructive pulmonary disease, and lung cancer risk[J].Arch Intern Med,2008，168(10):1097-1103.

[7] Gao L,Thakur A,Liang Y,et al.Polymorphisms in the TERT gene are associated with lung cancer risk in the Chinese Han population[J].Eur J Cancer Prev，2014，23(6):497-501.

[8] Wang H,Yang L,Deng J,et al.Genetic variant in the 3’-untranslated region of VEGFR1 gene influences chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer development in Chinese population[J].Mutagenesis，2014，29(5):311-317.

[9] Young RP,Hopkins RJ,Hay BA,et al.FAM13A locus in COPD is independently associated with lung cancer—evidence of a molecular genetic link between COPD and lung cancer[J].Appl Clin Genet，2010，4:1-10.

[10] Tessema M,Yingling CM,Picchi MA,et al.Epigenetic repression of CCDC37 and MAP1B links chronic obstructive pulmonary disease to lung cancer[J].J Thorac Oncol，2015，10(8):1181-1188.

[11] Houghton AM,Mouded M,Shapiro SD.Common origins of lung cancer and COPD[J].Nat Med，2008，14(10):1023-1024.

[12] Shen HM,Tergaonkar V.NF-κB signaling in carcinogenesis and as a potential molecular target for cancer therapy[J].Apoptosis，2009，14(4):348-363.

[13] Gadgeel SM,Wozniak A.Preclinical rationale for PI3K/Akt/mTOR pathway inhibitors as therapy for epidermal growth factor receptor inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer[J].Clin Lung Cancer，2013，14(4):322-332.

[14] Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer stasistics,2009[J]．CA Cancer J Clin,2009,59(4):225-249.

[15] de-Torres JP,Wilson DO,Sanchez-Salcedo P,et al.Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Development and validation of the COPD Lung Cancer Screening Score[J].Am J Respir Crit Care Med,2015,191(3):285-291.

[16] Calabrò E,Randi G,La Vecchia C,et al.Lung function predicts lung cancer risk in smokers:a tool for targeting screening programmes[J]．Eur Respir J,2010,35(1):146-151.

[17] Godtfredsen NS,Prescott E,Osler M.Effect of smoking reduction on lung cancer risk[J].JAMA,2005,294(12):1505-1510.

[18] Kim CH,Lee YC,Hung RJ,et al.Exposure to secondhand tobacco smoke and lung cancer by histological type: a pooled analysis of the International Lung Cancer Consortium (ILCCO)[J].Int J Cancer,2014,135(8):1918-1930.

[19] Sundar IK，Mullapudi N，Yao H，et al．Lung cancer and its association with chronic obstructive pulmonary disease: update on nexus of epigenetics[J].Curr Opin Pulm Med，2011，17(4): 279-285.

[20] de Torres JP, Bastarrika G，Wisnivesky JP，et al．Assessing the relationship between lung cancer risk and emphysema detected on low-dose CT of the chest[J]．Chest，2007,132(6)：1932-1938.

[21] Ueda K，Jinbo M，Li TS，et al.Computed tomography-diagnosed emphysema, not airway obstruction,is associated with the prognostic outcome of early-stage lung cancer[J]. Clin Cancer Res，2006,12(22)：6730-6736.

[22] Hopkins RJ,Duan F,Chiles C,et al.Reduced Expiratory Flow Rate among Heavy Smokers Increases Lung Cancer Risk. Results from the National Lung Screening Trial-American College of Radiology Imaging Network Cohort[J].Ann Am Thorac Soc,2017,14(3):392-402.

[23] Dai J，Yang P,Cox A,et al.Lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease: From a clinical perspective[J].Oncotarget,2017,8(11):18513-18524.

[24] Wang J，Spitz MR，Amos CI，et al.Mediating effects of smoking and chronic obstructive pulmonary disease on the relation between the CHRNA5-A3 genetic locus and lung canccr risk[J].Cancer，2010，116(14)：3458-3462.

[25] Moyer VA.Screening for lung cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement[J].Ann Intern Med,2014,160(5):330-338.

[26] Liu S，Zhou Y，Wang X，et al．Biomass fuels are the probable risk factor for chronic obstructive pulmonary disease in rural South China[J].Thorax，2007,62(10):889-897.

[27] de-Torres JP,Marín JM,Casanova C,et al.Identification of COPD Patients at High Risk for Lung Cancer Mortality Using the COPD-LUCSS-DLCO[J].Chest,2016,149(4):936-942.

[28] Kurishima K，Satoh H，Ishikawa H，et al．Lung cancer patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]．Oncol Rep,2001,8(1):63-65.

[29] Kiri VA,Fabbri LM,Davis KJ,et al.Inhaled corticosteroids and risk of lung cancer among COPD patients who quit smoking[J].Respir Med,2009,103(1):85-90.

[30] Parimon T,Chien JW,Bryson CL,et al.Inhaled corticosteroids and risk of lung cancer among patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2007,175(7):712-719.

[31] Hashimoto N,Matsuzaki A,Okada Y,et al.Clinical impact of prevalence and severity of COPD on the decision-making process for therapeutic management of lung cancer patients[J].BMC Pulm Med,2014,14:14.

[32] Jeon JH,Kang CH,Kim HS,et al.Video-assisted thoracoscopic lobectomy in non-small-cell lung cancer patients with chronic obstructive pulmonary disease is associated with lower pulmonary complications than open lobectomy:a propensity score-matched analysis[J].Eur J Cardiothorac Surg,2014,45(4):640-645.

[33] Takegahara K,Usuda J,Inoue T,et al.Preoperative management using inhalation therapy for pulmonary complications in lung cancer patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Gen Thorac Cardiovasc Surg，2017,65(7):388-391.

[34] Jeppesen SS,Hansen NC,Schytte T,et al.Comparison of survival of chronic obstructive pulmonary disease patients with or without a localized non-small cell lung cancer[J].Lung Cancer,2016,100:90-95.

[35] Palma D,Lagerwaard F,Rodrigues G,et al.Curative treatment of Stage I non-small-cell lung cancer in patients with severe COPD: stereotactic radiotherapy outcomes and systematic review[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(3):1149-1156.

[36] Chao C,Page JH,Yang SJ,et al.History of chronic comorbidity and risk of chemotherapy-induced febrile neutropenia in cancer patients not receiving G-CSF prophylaxis[J].Ann Oncol,2014,25(9):1821-1829.

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2017-03-28]