非心源性胸痛治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展

韓 英

(陸軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100700)

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·專題·

非心源性胸痛治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展

韓 英

(陸軍總醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100700)

非心源性胸痛(NCCP)是常見的功能性消化系統(tǒng)疾病。胃食管反流病(GERD)、食管動(dòng)力障礙以及食管超敏是NCCP主要的潛在機(jī)制。GERD相關(guān)NCCP首選雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。肌肉松弛劑如鈣通道拮抗劑、硝酸鹽和西地那非以及疼痛調(diào)節(jié)劑對(duì)食管動(dòng)力障礙和功能性胸痛的NCCP有一定效果。認(rèn)知行為、催眠及團(tuán)隊(duì)療法可能對(duì)NCCP有一定療效?？筛鶕?jù)個(gè)體化原則選擇藥物、內(nèi)鏡或手術(shù)治療NCCP。

胃食管反流；藥物療法；內(nèi)窺鏡；外科手術(shù)

韓英，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。原北京軍區(qū)總醫(yī)院副院長(zhǎng)、消化內(nèi)科主任；中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化分會(huì)委員兼司庫(kù)；北京醫(yī)師協(xié)會(huì)消化分會(huì)常務(wù)理事；Gastroenterology，Gut中文版 副主編；Journal of Crohn's and Colitis中文版編委；Journal Digestive Disease，《中華消化雜志》等雜志編委。

胃食管反流性疾病(GERD)是最常見的非心源性胸痛(NCCP)的潛在機(jī)制。治療GERD 相關(guān)NCCP主要包括質(zhì)子泵抑制劑(PPI) 和組織胺2(H2)受體阻滯劑。PPI試驗(yàn)已被證明是一個(gè)敏感、特異的GERD-相關(guān)NCCP的診斷方法。非GERD相關(guān)NCCP中約30%為食管動(dòng)力障礙，平滑肌松弛劑包括鈣通道阻滯劑、硝酸鹽等有一定療效，內(nèi)鏡和手術(shù)治療包括氣囊/球囊擴(kuò)張、肉毒桿菌毒素A下食管括約肌注射，經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù)(POEM)以及外科手術(shù)下食管括約肌切開/胃底折疊術(shù)等。食管過(guò)敏已被證實(shí)是某些食管動(dòng)力障礙和功能性胸痛患者NCCP的潛在機(jī)制。疼痛調(diào)節(jié)劑例如三環(huán)類抗抑郁劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)， 組織胺去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI)和腺苷拮抗劑在臨床上有一定療效。心理干預(yù)等認(rèn)知行為治療(CBT)和催眠療法等也有文獻(xiàn)報(bào)告。本文對(duì)近年來(lái)上述領(lǐng)域內(nèi)相關(guān)治療進(jìn)行綜述，供同道在臨床實(shí)踐中參考。

1 GERD相關(guān)的NCCP

GERD是NCCP最常見的潛在機(jī)制，患病率30%～60%[1]。治療GERD相關(guān)NCCP的主要藥物包括H2受體拮抗劑和PPI。此外， PPI試驗(yàn)已被證明是診斷GERD相關(guān)NCCP的既敏感且特異的方法。PPI被認(rèn)為是GERD相關(guān)NCCP的一線治療藥物，其癥狀改善和疾病緩解率均最高[2]。GERD相關(guān) NCCP的內(nèi)鏡和手術(shù)治療(包括腔內(nèi)折疊術(shù)和部分/全胃底折疊術(shù))對(duì)部分NCCP患者(亞型)有效[3]。

1.1 內(nèi)科治療

1.1.1 H2受體拮抗劑 臨床無(wú)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果提示，H2受體拮抗劑可以緩解GERD相關(guān)的NCCP癥狀。 一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究觀察了13例不明原因胸痛和反流癥狀者給予高劑量雷尼替丁(150 mg 口服， 每日1次)8周的療效。77%的患者(10/13例)經(jīng)過(guò)pH監(jiān)測(cè)確診為GERD。所有患者經(jīng)高劑量雷尼替丁治療后主觀癥狀改善，平均胸痛計(jì)分，雷尼替丁治療前、及治療8周后分別為(2.9±0.3)分 vs (0.7±0.03)分(P<0.01)。然而，胸痛和反流事件的癥狀指數(shù)(SI)與雷尼替丁治療效果并無(wú)相關(guān)性(治療前SI陽(yáng)性者3.0±0.5分，SI陰性者2.7±0.5分，P>0.05; 治療后癥狀評(píng)分:SI陽(yáng)性者1.0±0.3；SI陰性者0.3±0.3，P>0.05)[2]。

1.1.2 PPI 許多隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)奧美拉唑、蘭索拉唑，雷貝拉唑和艾司奧美拉唑進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)。

(1)奧美拉唑：是GERD相關(guān)NCCP的臨床試驗(yàn)中研究最多的PPI。臨床試驗(yàn)的劑量包括：20 mg 2次/d，40 mg 2次/d，40 mg/早+20 mg/晚。與安慰劑相比，胃內(nèi)pH 值異常的胸痛患者服用上述任何一種劑量，其癥狀均明顯改善。文獻(xiàn)報(bào)告各種劑量奧美拉唑治療GERD相關(guān)NCCP患者的癥狀改善或緩解率為52%～95%，而安慰劑組則為10%～50%。對(duì)于pH監(jiān)測(cè)未能證實(shí)有酸反流的NCCP患者的療效為7%～39%。一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)NCCP患者睡前服用奧美拉唑40 mg的療效。其中冠狀動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)正常組(n=23)，冠心病組(對(duì)照組，n=10)。結(jié)果顯示，奧美拉唑治療后，NCCP組胸痛發(fā)作頻度顯著低于對(duì)照組(NCCP 16.2±9.9次/12.0±13.2次，P=0.02；對(duì)照組19.61±11.9次/17.1±11.0次，P>0.05)。值得注意的是， 不論是NCCP組抑或?qū)φ战M，pH監(jiān)測(cè)陽(yáng)性并未能預(yù)示奧美拉唑?qū)ΠY狀的療效。

(2)雷貝拉唑：在隨機(jī)、安慰劑對(duì)照，交叉、開放試驗(yàn)中GERD和非GERD患者給予雷貝拉唑20 mg， 2次/d，療程1周和兩周，并對(duì)其療效進(jìn)行了比較。Dickman等對(duì)NCCP患者進(jìn)行了雷貝拉唑20 mg 2次/d、為期1周的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，隨機(jī)分組前所有受試者均接受了pH監(jiān)測(cè)。癥狀強(qiáng)度評(píng)分(每日癥狀強(qiáng)度計(jì)分乘以1周中每日發(fā)生胸痛的頻率)用以評(píng)估治療期間胸痛程度。pH監(jiān)測(cè)證實(shí)異常酸暴露的患者服用雷貝拉唑20 mg， 口服，每日2次，其NCCP癥狀強(qiáng)度評(píng)分明顯改善(與安慰劑對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.029)。而pH監(jiān)測(cè)無(wú)異常的患者服用雷貝拉唑后其癥狀強(qiáng)度評(píng)分與安慰劑組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0660)。一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究，納入42例NCCP患者并根據(jù)內(nèi)鏡及pH監(jiān)測(cè)結(jié)果分為有酸反流組(n=16)，無(wú)酸反流組(n=26)，給以雷貝拉唑20 mg，口服， 每日2次(療程1周和2周)觀察癥狀控制的效果。結(jié)果顯示：長(zhǎng)時(shí)間治療(2周)組癥狀緩解比例顯著增加。此外，GERD相關(guān)的NCCP組癥狀完全緩解比例為45%(7 / 16)，而非GERD相關(guān)的NCCP組僅為12%(3 / 26)(P=0.03)。

(3)蘭索拉唑：3項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)研究采用不同劑量蘭索拉唑均可顯著改善NCCP癥狀。1項(xiàng)中國(guó)人群的隊(duì)列研究報(bào)告了蘭索拉唑30 mg/d，療程4周對(duì)NCCP的療效。結(jié)果顯示，pH值監(jiān)測(cè)陽(yáng)性組胸痛改善的癥狀評(píng)分(疼痛強(qiáng)度乘以頻度)顯著優(yōu)于安慰劑組(92% vs 33%)。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)根據(jù)內(nèi)鏡(糜爛性食管炎)和pH監(jiān)測(cè)結(jié)果證實(shí)有酸反流的NCCP患者(n=18)給予蘭索拉唑60 mg/晨，30 mg/晚餐前，口服，療程7天。結(jié)果顯示，GERD相關(guān)NCCP患者的胸痛強(qiáng)度評(píng)分(疼痛嚴(yán)重程度乘以頻度) 顯著優(yōu)于安慰劑組(78% vs 22%；P=0.0143)。無(wú)酸反流NCCP患者(n=22)無(wú)論蘭索拉唑組或安慰劑組癥狀均無(wú)明顯改善(P=0.75)。值得注意的是，大多數(shù)患者于服用蘭索拉唑2天內(nèi)癥狀改善，提示癥狀發(fā)作頻繁者(與癥狀發(fā)作頻度較少者相較)用藥后癥狀緩解更迅速。 另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)觀察19例診斷為胡桃夾食管的NCCP患者，蘭索拉唑30 mg，口服，每日2次，療程8周。 根據(jù)每周疼痛發(fā)生的頻度、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間評(píng)估胸痛癥狀。采用直觀模擬標(biāo)尺法(VAS)評(píng)估胸痛強(qiáng)度。盡管隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，胸痛頻度改善(P<0.01)和胸痛發(fā)作程度減輕(P<0.01)，但是該組患者服用蘭索拉唑與安慰劑者癥狀改善情況差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管該組63%(n=12/19)的患者pH監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)食管異常酸暴露，但是不論蘭索拉唑抑或安慰劑均未能改善胸痛癥狀[2]。

(4)艾司奧美拉唑：1項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究對(duì)599例NCCP患者給予艾司奧美拉唑40 mg，口服， 每日2次，療程2周，分析其癥狀改善情況。該研究常用的問(wèn)卷包括：胃食管反流病問(wèn)卷(RDQ)，簡(jiǎn)表-36(SF-36)、醫(yī)院焦慮抑郁量表(HAD)，McGill疼痛問(wèn)卷(MPQ)，胸痛直觀模擬標(biāo)尺法(VAS)、簡(jiǎn)明疼痛量表(BPI)，反流和消化不良患者的生活質(zhì)量(QOLRAD)。胸痛癥狀緩解的定義為：治療的最后7天中癥狀最少的天數(shù)≤1。根據(jù)臨床是否存在GERD相關(guān)癥狀，患者被分為兩組，遺憾的是未行pH值監(jiān)測(cè)無(wú)法證實(shí)有無(wú)病理性酸反流。無(wú)GERD癥狀組服用艾司奧美拉唑后胸痛癥狀改善明顯優(yōu)于安慰劑組(38.7% vs 25.5%，P=0.018)。綜合兩組(GERD或非GERD)人群的析因分析結(jié)果提示，艾司奧美拉唑治療酸反流相關(guān)胸痛的有效率顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組(33.1% vs 24.9%，P=0.035)[4]。

1.2 內(nèi)鏡治療 只有一篇已發(fā)表的臨床試驗(yàn)采用腔內(nèi)折疊術(shù)(ELGP) 治療非典型GERD癥狀，包括非心源性胸痛。ELGP是一種利用EndoCinch裝置在食管胃連接部(OGJ)下方1 cm處進(jìn)行內(nèi)鏡縫合的技術(shù)[5]。一項(xiàng)開放標(biāo)簽試驗(yàn)對(duì)非典型GERD癥狀患者(n=39，其中非心源性胸痛18例)進(jìn)行ELGP治療。結(jié)果表明，與治療前相比，72%(13 / 18)的非心源性胸痛患者ELGP術(shù)后6個(gè)月胸痛癥狀明顯改善(P<0.01)[6]。

1.3 手術(shù)治療 未見GERD相關(guān)的NCCP作為手術(shù)治療唯一適應(yīng)證的文獻(xiàn)報(bào)告。完全或部分胃底折疊手術(shù)治療GERD相關(guān)的NCCP的開放標(biāo)簽試驗(yàn)結(jié)果表明，81%～96%的NCCP患者(癥狀與反流事件相關(guān)即食管pH監(jiān)測(cè)中至少出現(xiàn)40%)在完全或部分胃底折疊術(shù)后癥狀明顯改善(與無(wú)癥狀相關(guān)性者相比)[7]。手術(shù)前曾經(jīng)PPI治療效果較好且有典型GERD癥狀的NCCP患者經(jīng)胃底折疊術(shù)后滿意評(píng)分高于經(jīng)PPI治療失敗的NCCP患者。典型GERD癥狀的NCCP患者往往術(shù)后癥狀緩解較明顯(與非典型GERD者相較)[8]。上述研究中胃底折疊術(shù)后胸痛癥狀緩解率約48%～96%(與手術(shù)類型無(wú)關(guān))。

有文獻(xiàn)報(bào)告，以食管運(yùn)動(dòng)功能障礙為病變基礎(chǔ)的NCCP患者胃底折疊術(shù)后胸痛癥狀評(píng)分無(wú)改善[2，7]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，食管動(dòng)力正?；虔d攣型食管的非典型癥狀(包括胸痛)患者胃底折疊術(shù)后癥狀(包括胸痛)積分較術(shù)前明顯下降(72.4% vs 83.9%，P=0.04)。食管收縮減弱型的食管動(dòng)力障礙患者術(shù)后癥狀亦有改善(21.7%)，但是改善比例低于食管動(dòng)力正?；虔d攣型食管動(dòng)力障礙患者[9]。

2 食管動(dòng)力障礙/食管超敏相關(guān)的NCCP

與GERD相關(guān)的NCCP治療相較，食管動(dòng)力障礙/食管超敏相關(guān)的NCCP治療的文獻(xiàn)相對(duì)較少。食管動(dòng)力障礙約占非GERD相關(guān)NCCP的30%，食管測(cè)壓發(fā)現(xiàn)主要病例為胡桃夾食管和下食管括約肌低張力[2，10]。治療食管動(dòng)力障礙相關(guān)的NCCP的藥物包括平滑肌松弛劑(鈣離子拮抗劑，硝酸鹽和磷酸二酯酶-5抑制劑)。A型肉毒毒素下食管括約肌(LES)注射對(duì)于痙攣型食管動(dòng)力障礙所致的NCCP患者的胸痛癥狀緩解期約為6個(gè)月(5.8±4.8個(gè)月)，大約有一半的患者需要再次注射[8]。A型肉毒毒素療效評(píng)估的一個(gè)重要制約因素是缺乏規(guī)范的注射技術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)操作流程。

食管動(dòng)力障礙所致NCCP的內(nèi)鏡和手術(shù)治療包括球囊和氣囊擴(kuò)張術(shù)、經(jīng)內(nèi)鏡下食管括約肌注射肉毒素A、經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術(shù) (POEM)以及外科食管肌切開術(shù)(單純肌切開術(shù)或加部分胃底折疊術(shù))。為數(shù)不多的研究評(píng)估了球囊/氣囊擴(kuò)張術(shù)對(duì)NCCP相關(guān)的食管運(yùn)動(dòng)功能障礙患者的治療效果，結(jié)果提示球囊擴(kuò)張術(shù)優(yōu)于安慰劑組。POEM治療賁門失弛緩癥患者前景樂(lè)觀[11-12]，但是對(duì)NCCP相關(guān)的痙攣型動(dòng)力障礙患者的療效仍有待確定[2]。

食管超敏已被認(rèn)為是導(dǎo)致大多數(shù)由于食管動(dòng)力障礙所致NCCP和功能性胸痛癥狀的潛在機(jī)制[2]。因此，此類患者治療主要給予疼痛調(diào)節(jié)藥物：三環(huán)類抗抑郁劑(TCA's)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI's)， 5-羥色胺-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(SNRI's)以及曲唑酮(trazadone)和腺苷拮抗劑。此外，還可給予心理干預(yù)如認(rèn)知行為治療(CBT)和催眠療法以及其他心理治療[13-14]。雖然大多數(shù)評(píng)估疼痛調(diào)節(jié)劑的臨床試驗(yàn)樣本量小且多未設(shè)安慰劑對(duì)照，但是上述藥物在食管超敏型NCCP的治療中仍為首選方案，其中作為疼痛調(diào)節(jié)劑的文拉法辛和舍曲林治療食管超敏型NCCP的療效最為滿意。諸多研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知行為療法(CBT)治療功能性胸痛患者效果良好，雖然在這些研究中并未明確胸痛患者是否存在GERD或伴有食管動(dòng)力障礙。其他心理治療方法如催眠療法、團(tuán)隊(duì)療法或應(yīng)對(duì)技巧等治療NCCP患者的研究亦有文獻(xiàn)報(bào)告[15]。今后有必要進(jìn)行縱向研究，例如在確立診斷評(píng)估基礎(chǔ)上，對(duì)不同的治療方法(手段/技術(shù))的療效給予評(píng)估，從而確定哪些治療(干預(yù))的療效和預(yù)后更為理想。

3 結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前NCCP治療目標(biāo)是針對(duì)潛在的病理生理機(jī)制包括:GERD、食管運(yùn)動(dòng)功能障礙、食管超敏反應(yīng)和心理疾病。GERD是非心源性胸痛最常見的原因，通常采用雙倍劑量PPI治療2個(gè)月。 然而，只有為數(shù)不多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)了雙倍劑量PPI在治療GERD相關(guān)NCCP方面的效果。需要指出的是，PPI治療研究中罕有明確排除食管動(dòng)力障礙或進(jìn)行精神疾病篩查評(píng)估。此外，采用雙倍劑量PPI治療療程尚待明確。無(wú)胃食管反流者PPI療效差異較大：安慰劑組(10%～68%)；PPI組(7%～39%)。術(shù)前證實(shí)有酸反流和典型反流癥狀的NCCP患者，完全或部分胃底折疊術(shù)往往療效更佳。食管動(dòng)力功能障礙相關(guān)NCCP的治療如鈣通道阻滯劑(硝苯地平，地爾硫卓)、硝酸鹽和西地那非在改善胸痛癥狀方面療效并不確切(雖然有部分患者經(jīng)食管測(cè)壓有一定程度的改善)。作為疼痛調(diào)節(jié)劑的文拉法辛和舍曲林治療食管超敏型NCCP的療效最為滿意。POEM治療NCCP相關(guān)的痙攣型動(dòng)力障礙患者的療效仍有待確定。

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Current management of non-cardiac chest pain

Han Ying

Department of Gastroenterology， the Army General Hospital， Beijing 100700，China

Han Ying， Email: yh721303@sina.com

Non-cardiac chest pain(NCCP) is one of the most common functional gastrointestinal disorders. Gastroesophageal reflux disease(GERD)， esophageal dysmotility and esophageal hypersensitivity are the main underlying mechanisms of NCCP. Double-dose proton pump inhibitor(PPI) treatment is the first choice in patients with NCCP because GERD is the most common etiology. Muscle which relaxants act like calcium channel blockers， nitrates and sildenafil and pain modulators appears efficacious in both patients with NCCP due to esophageal dysmotility and those with functional chest pain. Cognitive behavioral therapy and other psychological techniques such as hypnotherapy， group therapy might be effective in NCCP patients. Endoscopic and surgical therapeutic options are available.

gastroesophageal reflux; drug therapy; endoscopes; surgery

韓英，Email：yh721303@sina.com

R573.3

A

1004-583X(2017)01-0050-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.012

2016-12-12 編輯:武峪峰