新生兒危重先天性心臟病篩查研究進(jìn)展

賈安琪，邱海燕，吳軍華，郭岸英

(1. 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315000；2.寧波市婦女兒童醫(yī)院 ，浙江 寧波 315000)

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·綜述·

新生兒危重先天性心臟病篩查研究進(jìn)展

賈安琪1，邱海燕2，吳軍華2，郭岸英2

(1. 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315000；2.寧波市婦女兒童醫(yī)院 ，浙江 寧波 315000)

危重先天性心臟病是威脅新生兒生命健康的疾病，早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù)對于其預(yù)后具有積極的作用。且新生兒先天性心臟病的篩查是國內(nèi)外臨床醫(yī)生面臨的重要問題。本文對國內(nèi)外新生兒危重先天性心臟病篩查的研究方法、研究現(xiàn)狀等問題進(jìn)行了梳理和總結(jié)。

心臟缺損，先天性；普查；氧

先天性心臟病(congenital heart defect，CHD)主要是由于心臟或者血管在胚胎期發(fā)育的異常所導(dǎo)致，是新生兒畸形中最常見的心血管畸形[1]，據(jù)報道，CHD的病死率占嬰兒病死率的第一位[2]。其中危重先天性心臟病(critical congenital heart defect，CCHD)指的是常導(dǎo)致死亡或需生后進(jìn)行手術(shù)或介入干預(yù)的CHD，沒有早期干預(yù)，患兒的病死率及致殘率很高[3]。

1 CCHD早期篩查的必要性

CHD中最常見的是室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)，而VSD不被認(rèn)為是CCHD的范疇[4-5]。被列入CCHD的CHD見表1。

表1 被列入CCHD的主要CHD

研究發(fā)現(xiàn)，患兒母親的文化程度低、經(jīng)濟(jì)水平差及孕期營養(yǎng)攝入不均衡與CHD發(fā)生率有關(guān)；另外，研究還發(fā)現(xiàn)孕期感冒是導(dǎo)致CHD發(fā)生的一個危險因素，OR值為8.697，孕期服用藥物的OR值為2.852[6]。資料顯示，在活產(chǎn)嬰兒中，CHD的發(fā)病率為4.05%～12.13%，若包括出生前已經(jīng)死亡的胎兒在內(nèi)，則CHD的發(fā)病率會更高[7]。

CCHD的早期發(fā)現(xiàn)與治療對于患兒的預(yù)后是非常重要的。在新生兒時期CCHD導(dǎo)致的病死率大約為20%，而且是患兒第1個月致殘的重要原因[4]。尤其是一些單心室病變的患兒，例如左心發(fā)育不良綜合征(hypoplastic left heart syndrome，HLHS)患兒往往神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有障礙，及時的發(fā)現(xiàn)與治療對于提高神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后有幫助[8]。

然而多數(shù)CCHD患兒在生后的12～24小時內(nèi)一般不會有異常表現(xiàn)，甚至在生后1～2天都不會表現(xiàn)出明顯的癥狀[9]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，每15 000～26 000個新生兒中便有1個新生兒存在未被發(fā)現(xiàn)的CHD，進(jìn)而引起嚴(yán)重的后果，導(dǎo)致20%～30% CHD患兒因未得到及時診治而死亡[10-12]。

2 CCHD傳統(tǒng)篩查方法

傳統(tǒng)的CCHD的篩查依賴于產(chǎn)前超聲檢查及產(chǎn)后臨床評估。然而傳統(tǒng)篩查方式會導(dǎo)致高達(dá)30%的CCHD患兒被漏診[13-15]。

胎兒時期的循環(huán)特殊性決定了一部分CHD在產(chǎn)前是無法檢查到的，例如繼發(fā)孔型房間隔缺損和動脈導(dǎo)管未閉。而且不同孕周的胎兒主動脈、肺動脈直徑變化大，多普勒血流速度監(jiān)測到的輕微異常也無法作為診斷主動脈狹窄或者肺動脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，故上述兩種病變產(chǎn)前很難做出診斷[11]。另外，產(chǎn)前超聲檢查費(fèi)用較高昂，且超聲檢查的準(zhǔn)確性與操作者水平有較大關(guān)聯(lián)，尤其是基層醫(yī)院超聲科醫(yī)生，檢查水平參差不齊，在一定程度上增加了CCHD的漏診率。回顧性研究顯示，產(chǎn)前CCHD檢出率只有28%～33%[11，16]。

產(chǎn)后的臨床評估主要包括CHD家族史、氣促或呼吸困難、心臟雜音、特殊面容、發(fā)紺及一些先天性畸形等6個方面[17]。在產(chǎn)前未篩查出CCHD的情況下，僅僅利用臨床評估篩查CCHD也具有一定的局限性。

雖然新生兒在動脈導(dǎo)管閉合后有可能會表現(xiàn)出發(fā)紺和休克，但CCHD患兒中大約有50%在生后最初幾天不會表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀[18]。沒有心臟聽診雜音或者灌注的問題，在動脈導(dǎo)管閉合之前要想精確診斷CCHD是有困難的，尤其是當(dāng)動靜脈血液混合的時候[19-20]。實(shí)際上，大部分CHD患兒在臨床評估時并不會表現(xiàn)出心臟雜音[21]。所以，臨床評估會導(dǎo)致約50%產(chǎn)前超聲未發(fā)現(xiàn)的CHD發(fā)生漏診[11，18]。

3 經(jīng)皮血氧飽和度(pulse oximetry， POX)篩查CCHD

鑒于產(chǎn)前超聲檢查及產(chǎn)后的臨床評估兩種篩查方式的局限性，科學(xué)家們在不斷地研究中發(fā)現(xiàn)了一種新的篩查方法-利用POX篩查CCHD。近年來，POX被研究證明是便捷、實(shí)惠的篩查方法，可以作為產(chǎn)前超聲、產(chǎn)后臨床評估的補(bǔ)充[11，22]。

美國于2011年10月10日公開發(fā)表了將左心發(fā)育不良綜合征、有完整室間隔的肺動脈閉鎖、法洛四聯(lián)癥、完全性異常肺靜脈回流、大動脈轉(zhuǎn)位、三尖瓣閉鎖和永存動脈干7種CCHD納入標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)的危重先天性心臟病篩查實(shí)施戰(zhàn)略(trategies for implementing screening for critical congenital heart disease)[23-25]。同年，新澤西州首先立項(xiàng)將POX納入篩查標(biāo)準(zhǔn)。他們在實(shí)施POX篩查CHD 9個月后發(fā)表實(shí)施結(jié)果示漏診率僅為0.067%。到2014年10月，除了密西西比州和愛達(dá)荷州，其他所有州均將POX納入篩查CCHD標(biāo)準(zhǔn)或者是試點(diǎn)計(jì)劃[9]。

3.1 POX相關(guān)研究 2003～2008年，美國、瑞士、德國等相關(guān)研究顯示，POX對于CHD的敏感度較高，在60.00%～77.78%之間，特異度更是高于99.90%[26-27]，說明POX是值得開展的篩查方法。

2007年Thangaratinam等[18]系統(tǒng)分析了8個共計(jì)3 590例無癥狀新生兒的利用POX篩查CHD的研究，研究結(jié)果顯示POX篩查CHD的特異度為99.8%(95%CI=99.0%～100.0%)，敏感度為63.0%(95%CI=39.0%～83.0%)，假陽性率為0.2%(95%CI=0～1.0%)。

Meberg等[28]的前瞻性多中心研究，對于無癥狀的50 008例新生兒(86.0%)進(jìn)行了導(dǎo)管后(下肢) 的POX監(jiān)測篩查。50 008例新生兒中，658例(1.1%)被確診為CHD，其中，有35例(5.0%)為CCHD。篩查的平均年齡為6小時(1～21小時)。POX篩查的敏感度為77.1%(95%CI=59.4%～89.0%)，特異度99.4%(95%CI=99.3%～99.5%)，假陽性率為0.6%(95%CI=0.5～0.7)。研究說明POX檢出CCHD的敏感度較高，假陽性率較低，可以加強(qiáng)CCHD的早期發(fā)現(xiàn)。

英國6所婦產(chǎn)科醫(yī)院進(jìn)行了POX篩查的前瞻性研究[29]。對20 055例出生后無癥狀的胎齡>34周的新生兒進(jìn)行右上肢和一側(cè)下肢的早期篩查，篩查的平均年齡為生后12.4小時，POX<95%或上下肢的POX差值>2%認(rèn)為是陽性的。篩查結(jié)果顯示，有53例新生兒有主要的CHD (其中24例為CCHD)。POX監(jiān)測CCHD或主要CHD的敏感度為75%，特異度為49%，在出生前未診斷出CHD的病例中，敏感度為58%，特異度為28%。假陽性率為0.8%。研究結(jié)論是POX監(jiān)測是對目前已有的CCHD篩查的安全可行的補(bǔ)充方法。

2012年Thangaratinam等[23]又對13個POX篩查CCHD的研究進(jìn)行了薈萃分析，13個研究共計(jì)229 421例無癥狀新生兒。結(jié)果顯示，POX篩查CCHD的特異度為99.90%(95%CI=99.70%～99.90%)，敏感度為76.50%(95%CI=67.70%～83.50%)，假陽性率為0.14%(95%CI=0.06%～0.33%)；且該研究還顯示在出生24小時后完成篩查的假陽性率(0.05%)比在24小時之前完成的(0.5%)低很多(P=0.0017)。2007年和2012年Thangaratinam等兩次研究分別說明了POX篩查CHD的假陽性率較低及POX篩查CCHD是一項(xiàng)高特異度及中度敏感度的方法。

Jones等[30]研究對英國某當(dāng)?shù)蒯t(yī)院10 260例新生兒行POX篩查，其中23例篩查為陽性，2例為CCHD。結(jié)論，POX篩查CCHD敏感度為100%(95%CI=15.81%～100%)，特異度為99.80%(95%CI=99.69%～99.87%)，假陽性率為0.20%(95%CI=0.13%～0.31%)。研究結(jié)果支持了POX早期篩查CCHD的方法。

國內(nèi)最早開展POX篩查CCHD的黃國英課題組[31]研究顯示，在中國，POX可以篩查出約94%的CCHD，極少的CCHD或者一些主要的CHD患兒會被漏診。黃國英課題組的研究說明在發(fā)達(dá)國家的POX篩查CCHD的效益在低收入國家也是可以實(shí)踐的，而且所有的可能患有主要CHD的患兒均應(yīng)該作為篩查的對象。他們的研究還顯示POX結(jié)合臨床評估可以有效的提高對于CCHD和主要CHD的篩查的敏感度(P<0.01)。

POX除了上述提到的較高的特異度等特點(diǎn)外，還具有價格合理以及易于被新生兒母親接受的一個重要特點(diǎn)[32-33]。

雖然國內(nèi)對于POX篩查CCHD越來越重視，但我國新生兒CCHD的管理體系仍不完善，缺少新生兒早期診斷、轉(zhuǎn)診和咨詢網(wǎng)絡(luò)體系。

3.2 POX影響因素 目前不同研究的篩查方法略有不同，主要是測量位置、篩查時間、POX陽性標(biāo)準(zhǔn)以及導(dǎo)管閉合后或?qū)Ч荛]合前后檢測的不同。

一些研究顯示測量位置(只測量腳部或者手腳都測量)對于結(jié)果的假陽性率沒有影響，但個別篩查結(jié)果顯示只在腳部測量會導(dǎo)致誤診[34]。相關(guān)報道示晚期篩查(>24小時)比早期篩查(<24小時)，有較低的假陽性率[27，35-36]。而在波蘭一項(xiàng)報道顯示篩查年齡<24小時(平均篩查年齡為7小時)具有較低的假陽性率(0.026%)[37]。多數(shù)研究采用的標(biāo)準(zhǔn)為POX<95%。普遍認(rèn)為新生兒在24小時之后的POX應(yīng)該不<95%。如果<90%則應(yīng)需要立即進(jìn)行相關(guān)檢查。而處于90%～94%之間則可以在兩個小時之后再次測量來確定這個血氧飽和度是真實(shí)的還是一過性的；另外，如果兩個小時之后的測量值差>3%，那么也應(yīng)該考慮更多的檢查或者再等兩個小時之后第3次測量POX[38]。

盡管近些年關(guān)于POX篩查CCHD的方法被熱捧，但不可否認(rèn)的是，它仍然具有一定的局限性[17]。①最重要的一點(diǎn)就是它無法篩查出所有類型的CCHD以及一些類型的CHD。 2012年Thangaratinam等[23]對13個單獨(dú)POX篩查研究顯示CCHD的敏感度為76.50%，所以單獨(dú)POX篩查CCHD，約23.50%的CCHD會被漏診。最有可能被漏診的CCHD類型為主動脈縮窄和主動脈弓斷離。被漏診的CCHD類型的特點(diǎn)也是比較明確的。這些特點(diǎn)包括那些并不總是依賴于動脈導(dǎo)管未閉來提供系統(tǒng)或者肺部血流的缺損，這些缺損不用將動靜脈血混合，而且他們的血氧飽和度也有可能是正常的。②POX對導(dǎo)管依賴左心系統(tǒng)梗阻型疾病檢出率低，也無法檢出無明顯低氧的CHD。③測量時間、測量部位等標(biāo)準(zhǔn)的不一致性也有可能影響測量結(jié)果。④新生兒的哭鬧也有可能影響測量的準(zhǔn)確性。⑤篩查人員的水平也會影響POX的準(zhǔn)確性[9，17，23，39]。

3.3 POX結(jié)合相關(guān)臨床評估篩查CCHD 為了加強(qiáng)新生兒CCHD篩查，近年來較多研究選擇POX結(jié)合相關(guān)臨床評估篩查CCHD的研究方法。

2007年Gfiebsch等[40]比較了單獨(dú)的臨床評估和臨床評估結(jié)合POX或超聲心動圖用于篩查CCHD的效率和有效性。研究結(jié)果說明POX結(jié)合臨床評估很可能是一個較好的篩查方案。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院為國內(nèi)優(yōu)先開展POX結(jié)合臨床評估篩查CHD的研究機(jī)構(gòu)，此項(xiàng)研究已開展多年，早期利用7項(xiàng)臨床指標(biāo)(POX結(jié)合先心病家族史、呼吸急促、發(fā)紺、特殊面容、心臟雜音、其他畸形)在CHD篩查中的應(yīng)用，而對于CCHD，其中3項(xiàng)指標(biāo)(心臟雜音+發(fā)紺+POX)的組合的特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為96.49%、5.06%和99.98%。而后，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院課題組進(jìn)一步研究，初步發(fā)現(xiàn)POX+心臟雜音在篩查主要CHD及CCHD中，也具有較高的敏感度及較低的假陽性率，為主要CHD及CCHD的篩查提供了方向[31，41]。陳冶等[42]則采用POX結(jié)合復(fù)蘇囊篩查CCHD的方法，選取了符合條件的入院POX<85%的108例新生兒，根據(jù)使用復(fù)蘇囊復(fù)蘇后患兒POX值是否下降分為3組，篩查結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果說明POX測定結(jié)合復(fù)蘇囊篩查CCHD具有一定的臨床價值。

要提高CCHD和主要的CHD的篩查的準(zhǔn)確性，需要POX結(jié)合相關(guān)臨床評估方法篩查CCHD，需要更多的大樣本的研究，最終確定最優(yōu)化的新生兒CCHD篩查方案。

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寧波市社發(fā)擇優(yōu)委托項(xiàng)目(2012C5004)

邱海燕，Email:qhy86@sina.com.cn

R541.1

A

1004-583X(2017)01-0089-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.023

2016-03-15 編輯:武峪峰