嬰幼兒眼部血管瘤的治療進(jìn)展

李田園 綜述 賈仁兵 范先群 審校

嬰幼兒血管瘤(Infantile Hemangioma, IH)是嬰幼兒期最常見的良性腫瘤，發(fā)病率約為5～10%，累及眶周和眼瞼的IH發(fā)病率為1～3%[1，2]。IH好發(fā)于女性、早產(chǎn)兒和低出生體重的嬰兒。病變由胚胎時(shí)期的血管組織增生構(gòu)成，血管壁為異常增生的內(nèi)皮細(xì)胞。皮損表現(xiàn)為充血性、擦傷樣或毛細(xì)血管擴(kuò)張性斑片。眼部IH的臨床表現(xiàn)存在個(gè)體差異。較小的病變僅影響外觀，不造成功能損害；面積較大的表淺病變可能造成視軸遮擋，影響視力發(fā)育；眼眶內(nèi)深部病變可壓迫視神經(jīng)或眼外肌，造成視力下降或眼球運(yùn)動(dòng)障礙。有證據(jù)顯示，眼部IH引發(fā)弱視的發(fā)病率高達(dá)60%[3，4]。嬰幼兒血管瘤的自然病程分為三個(gè)階段，增殖期，平緩期，消退期。通常出生后3個(gè)月左右，瘤體進(jìn)入快速增殖期，病灶大小可達(dá)到最終面積的80%。6～9個(gè)月增殖開始變緩，少數(shù)患兒增殖期會(huì)持續(xù)至1歲之后，最終瘤體在幾年后逐漸消退。約50%的患兒在5歲時(shí)瘤體完全消退，至10歲，幾乎所有血管瘤都會(huì)消退。但是，未經(jīng)治療的瘤體消退完成后有25%～69%的患兒殘存皮膚及皮下組織退行性改變，包括瘢痕、萎縮、色素減退、毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮膚松弛。

對(duì)IH的認(rèn)識(shí)和治療方式經(jīng)歷了一個(gè)漫長的發(fā)展過程。上世紀(jì)30年代到50年代，普遍采用x射線照射治療IH[5]。除了放射性暴露的危害以外，x射線照射還會(huì)產(chǎn)生遠(yuǎn)期的皮膚萎縮、攣縮、色素沉積和毛細(xì)血管擴(kuò)張等后遺癥。50年代以后，對(duì)IH的治療觀念逐漸由積極干預(yù)轉(zhuǎn)為觀察和隨訪。但是始終有一小部分高風(fēng)險(xiǎn)的IH需要進(jìn)行及時(shí)處理。從60年代開始，系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素被引入IH的治療，并且獲得了確切的療效[6]。隨后幾十年里，對(duì)IH發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和分類有了長足發(fā)展，并且多學(xué)科協(xié)作的理念逐步形成，但是治療方法上并沒有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。直到1989年，研究發(fā)現(xiàn)脈沖染料激光((Pulse Dye Laser, PDL)可用于IH的治療，尤其對(duì)于表淺病變療效較好，并且可以加速病變潰瘍的愈合[7]。1991年文獻(xiàn)報(bào)道了α干擾素對(duì)IH的治療作用[8]，但是藥物嚴(yán)重的神經(jīng)毒性限制了其使用。2008年Léauté-Labrèze9突破性地發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑對(duì)IH有良好的治療效果，至此IH治療進(jìn)入了新的紀(jì)元。

一、藥物治療

(一)系統(tǒng)性藥物治療

1.口服β受體阻滯劑

2008年Léauté-Labrèze等首次報(bào)道了β受體阻滯劑治療IH的效果，2名因心臟問題接受普萘洛爾治療的患兒，用藥后其未經(jīng)過干預(yù)的IH也出現(xiàn)了意想不到的好轉(zhuǎn)，隨后研究者又對(duì)另外9名IH患兒重復(fù)了上述處理方法，獲得了同樣的效果，由此證實(shí)了普萘洛爾的作用[9]。β受體阻滯劑的作用機(jī)制主要包括：收縮毛細(xì)血管、抑制新生血管形成，以及誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[10]。其通過拮抗β2受體介導(dǎo)的血管內(nèi)皮表面腺苷酸環(huán)化酶活化，抑制一氧化碳的合成與釋放，從而抑制血管擴(kuò)張，達(dá)到收縮血管的效果[11]。研究顯示，普萘洛爾可以抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α (Hypoxia Inducible Factor, HIF-1α)的激活，下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制新生血管形成[12]。β受體阻滯劑還可以通過caspase細(xì)胞凋亡途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。此外，VEGF表達(dá)水平的下降也可以激活凋亡相關(guān)的水解酶caspase-3和caspase-9，并且上調(diào)凋亡誘導(dǎo)基因p53和Bax，下調(diào)抗凋亡基因BCL-xL，啟動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)IH的消退[13。14]。

多項(xiàng)相互獨(dú)立的病例研究證實(shí)，β受體阻滯劑治療IH的成功率高達(dá)80%～100%[15-17]。文獻(xiàn)顯示，普萘洛爾治療眶周IH的有效率為94%，并且可以減少散光和球光焦度[18]。一項(xiàng)囊括世界59個(gè)地區(qū)、460位患兒的國際性多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，普萘洛爾3 mg/kg/d持續(xù)用藥6個(gè)月的治療效果最顯著。Marqueling等人[19]對(duì)1264例接受β受體阻滯劑治療的IH病例進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)研究的治療有效率相近，且副作用很小，最常見的副作用為睡眠紊亂和手足發(fā)紺。

在系統(tǒng)性β受體阻滯劑給藥前，需進(jìn)行全身情況的檢查(包括心率、血壓、心電圖、心超、血糖，排除哮喘等)，排除治療禁忌癥，并將藥物可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)降到最低。采用初始階段逐漸加量、治療末尾緩慢撤藥的方式，可以增加患兒對(duì)藥物的耐受性[20]。治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)心率、血壓和電解質(zhì)，出現(xiàn)藥物不耐受情況應(yīng)及時(shí)減量或停藥，必要時(shí)予以對(duì)癥治療。

β受體阻滯劑因其良好的療效和較高的安全性，目前已逐步取代口服激素，成為IH治療的一線選擇。

2. 口服糖皮質(zhì)激素

在β受體阻滯劑廣泛應(yīng)用之前的數(shù)十年里，糖皮質(zhì)激素一直是治療IH的一線用藥。Zarem和Edgerton[21]于1967年首次發(fā)現(xiàn)了潑尼松龍對(duì)IH的治療作用，他們?cè)谟迷撍幹委熝“鍦p少癥時(shí)觀察到了血管瘤的縮小。對(duì)于糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制有多種理論解釋。有觀點(diǎn)認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素可以增加血管床對(duì)循環(huán)中血管物質(zhì)的敏感性，并且對(duì)血管產(chǎn)生藥物性結(jié)扎的作用[22]。也有學(xué)者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素在降低炎癥反應(yīng)同時(shí)，還通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、使其變圓并脫落等方式，抑制腫瘤血管的生成[23]。另外，IH發(fā)病有明顯性別差異，女性患者較多。Sasaki等[24]發(fā)現(xiàn)，IH患者血漿中的雌二醇[27]β水平和雌激素受體數(shù)量增加，由此推測(cè)糖皮質(zhì)激素對(duì)雌二醇有反向作用，可抑制血管瘤的生長。

口服糖皮質(zhì)激素療效確切、起效快，廣泛用于四肢、眼周、內(nèi)臟、氣道等部位IH的治療，尤其適用于有器官功能損害甚至是威脅生命的IH治療。糖皮質(zhì)激素一般采用口服給藥，劑量為3～5 mg/kg/d，持續(xù)6～12周[25]。也有報(bào)道采用先靜脈給藥(2 mg/kg,一天兩次，持續(xù)2天)再轉(zhuǎn)為口服(2 mg/kg/d，持續(xù)約6個(gè)月)的治療方式，取得了滿意療效[26]。糖皮質(zhì)激素的主要副作用包括性格改變(煩躁)、Cushing面容、生長延遲、胃腸不適、感染風(fēng)險(xiǎn)等。

口服糖皮質(zhì)激素的副作用對(duì)嬰幼兒身體發(fā)育影響較大，目前僅用于β受體阻滯劑治療不成功時(shí)的備選療法。

(二)局部外用藥物治療

1.β受體阻滯劑局部涂抹

以普萘洛爾為代表的β受體阻滯劑廣泛應(yīng)用于IH的治療，并且療效確切。以往，β受體阻滯劑治療IH的給藥方式主要為口服，但是嬰幼兒系統(tǒng)性用藥的安全問題限制了其臨床應(yīng)用。口服β受體阻滯劑的副反應(yīng)主要有心率減慢、氣道高反應(yīng)性、低血糖、低血壓等[27]。與此相比，可以局部涂抹的β受體阻滯劑全身副作用輕微，安全性高。適用于治療表淺的IH病灶，尤其是口服藥物不耐受或有潛在風(fēng)險(xiǎn)的患兒。局部用藥還可與口服用藥聯(lián)合應(yīng)用，降低全身用藥的劑量、減輕副作用[28]。此外，局部涂抹也可用于未造成功能損害的IH 病例觀察期的輔助治療。2010年Guo[29]首次采用局部涂抹馬來酸噻嗎洛爾溶液的方式，成功治療了一例遮蓋瞳孔的眼瞼巨大血管瘤。多中心大樣本研究和隨機(jī)對(duì)照研究，均肯定了局部β受體阻滯劑的療效和安全性[30-35]。Püttgen等人36發(fā)表的一項(xiàng)涉及9個(gè)中心、731例患者的隊(duì)列研究顯示，69.9%的病例在用藥后1～3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了病變外觀上的明顯改變；厚度小于1 mm的表淺病變對(duì)治療反應(yīng)最佳；輕微不良反應(yīng)的發(fā)生率為3.4%，且無心血管不良事件的發(fā)生。表淺的、片狀I(lǐng)H病變相較與深部的、結(jié)節(jié)樣的病變，更加適合β受體阻滯劑藥物的局部涂抹治療[31，34，37]。β受體阻滯劑局部藥物涂抹不適用于已經(jīng)發(fā)生潰瘍、或有潛在潰瘍風(fēng)險(xiǎn)的IH病變。

用于治療IH的常見β受體阻滯劑包括1%～2%普萘洛爾氣溶膠，和0.5%噻嗎洛爾軟膏，給藥劑量根據(jù)藥物的半衰期計(jì)算，建議每天使用3～4次[38]。系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，上述兩種藥物的治療有效率分別為76%和83%，沒有顯著差異[39]。藥物的起效時(shí)間約為用藥后的12至16周，表現(xiàn)為受試者集中出現(xiàn)病灶體積的顯著縮小，以及病變生長速度的明顯減慢[34]。與口服β受體阻滯劑相比，局部用藥藥物的起效時(shí)間較晚，原因可能是用藥劑量較小。如何規(guī)范化給藥，包括劑量和用藥時(shí)間仍有待進(jìn)一步研究。

2. 免疫調(diào)節(jié)劑局部涂抹

免疫抑制劑咪喹莫特具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)能力，對(duì)血管性病變有抑制增殖和血管生成作用。咪喹莫特通過刺激角化細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生包括TNF-α、IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、INF-α在內(nèi)的多種細(xì)胞因子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)IH消退[40]。有文獻(xiàn)報(bào)道[41]采用5%咪喹莫特軟膏，每周3次涂抹，持續(xù)7～33周的方式對(duì)眼周IH進(jìn)行治療，療效顯著。咪喹莫特治療表淺IH效果較好。對(duì)于深淺復(fù)合型IH，咪喹莫特僅使病變顏色變淺，但對(duì)體積改變不明顯[42]。該藥物治療的主要副作用為皮膚紅斑和局部皮膚變硬[43]。研究顯示，局部應(yīng)用咪喹莫特的療效不優(yōu)于局部應(yīng)用噻嗎洛爾，且噻嗎洛爾在起效時(shí)間、對(duì)病變顏色改變和安全性方面有明顯優(yōu)勢(shì)[44]。因此，可以局部涂抹的β受體阻滯劑出現(xiàn)以后，咪喹莫特的使用逐漸減少。

(三)局部注射治療

1. 糖皮質(zhì)激素局部注射

頭面部特別是眼部IH對(duì)局部病灶內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好，治療有效率達(dá)64%[45-47]。這一治療方式比系統(tǒng)性應(yīng)用激素安全性更高，一般僅需1～2次注射，且局部注射激素總用量低于口服用量?？糁鼙頊\的IH，一般采用直接病灶內(nèi)注藥的方式進(jìn)行治療?？魞?nèi)深部的IH，可選擇球筋膜下給藥或眶內(nèi)病灶注藥的方式治療。Coats等[48]報(bào)道了使用醋酸曲安奈德與倍他米松磷酸鈉1:1混合液球后筋膜下注射治療眼眶內(nèi)IH的病例系列研究，治療后平均96天患者出現(xiàn)視功能改善，并且未見眼壓升高等副反應(yīng)。Friling等[49]此基礎(chǔ)上，采用病灶內(nèi)聯(lián)合球筋膜下注藥的方式治療眼部深淺復(fù)合型IH，觀察到了患者眼球突出度的減小和視軸遮擋的改善?？糁茏⑸浼に氐娘L(fēng)險(xiǎn)在于，注射瞬間病灶內(nèi)壓力高于循環(huán)系統(tǒng)動(dòng)脈壓力，導(dǎo)致藥物進(jìn)入眼周循環(huán)并發(fā)生栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能引發(fā)眼動(dòng)脈栓塞和視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞等嚴(yán)重的并發(fā)癥。局部注射的其他不良反應(yīng)還包括局部皮膚脫色素、眼瞼脂肪萎縮等。糖皮質(zhì)激素局部注射治療可作為系統(tǒng)性激素治療效果不佳或不耐受時(shí)的替換選擇。

2. 硬化劑病灶內(nèi)注射

用于IH治療的硬化劑以平陽霉素為代表。其作用機(jī)制包括以下兩個(gè)方面：(1)影響細(xì)胞周期，抑制DNA復(fù)制和修復(fù)，抑制細(xì)胞有絲分裂；(2)使血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，胞內(nèi)形成空泡，破壞血管內(nèi)膜的連續(xù)性，使血管壁增厚，最終造成血管狹窄和阻塞。Zhang等[50]對(duì)β受體阻滯劑治療無效的病例給予平陽霉素病灶內(nèi)注射，結(jié)果顯示81.8%的患兒治療有效。直徑小于3.0 cm的病變對(duì)平陽霉素治療反應(yīng)最好。對(duì)體積較大的病變，平陽霉素注射可作為術(shù)前準(zhǔn)備，用于縮小病灶和減少血流。已經(jīng)進(jìn)入消退期的IH，病灶內(nèi)注射平陽霉素可以加速期消退進(jìn)程。但是對(duì)于已造成視功能損害、甚至是威脅生命的IH，由于作用溫和，平陽霉素不再適用。平陽霉素具有低刺激性、副反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)。藥物病灶內(nèi)注射的輕微不良反應(yīng)包括局部紅、腫、熱、痛，和體溫升高，遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)皮膚色素沉著和脂肪萎縮，肺纖維化等嚴(yán)重不良反應(yīng)較為少見[51]。平陽霉素治療副反應(yīng)的發(fā)生與用藥劑量有關(guān)，當(dāng)累計(jì)注射劑量超過160 mg時(shí)，肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[52]。由于該藥物對(duì)局部外觀的遠(yuǎn)期損害，以及β受體阻滯劑應(yīng)用的普及，平陽霉素病灶內(nèi)注射在眼部IH治療中的應(yīng)用逐漸減少。

3.α干擾素皮下注射

α干擾素具有抗血管新生和新生物形成的作用，可用于激素抵抗IH的治療。皮下注射α干擾素對(duì)于威脅視力或威脅生命的IH有突出療效[53]。Ezekowitz等[54]對(duì)20例造成視功能損害或威脅生命的IH病例采用了α干擾素治療，其中18例患者出現(xiàn)了病灶的顯著消退和功能改善。皮下注射α干擾素的劑量每平方米體表面積應(yīng)不超過3百萬單位。該藥具有神經(jīng)毒性，可能造成痙攣性癱瘓，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育異常、腱反射亢進(jìn)、步態(tài)異常等[55]。接受α干擾素治療的患兒應(yīng)定期接受神經(jīng)科檢查。目前對(duì)于α干擾素的使用仍存在爭(zhēng)議。

二、非藥物治療

(一)激光治療

激光具有選擇性光凝作用。激光能量可以被病變血管內(nèi)的氧合血紅蛋白特異性吸收，導(dǎo)致局部溫度迅速升高，并造成血液凝固、管腔阻塞和血管內(nèi)皮損傷[56]。脈沖染料激光(PDL)波長595 nm，與血紅蛋白的吸收峰十分相近，最常用于IH的治療。其他種類激光還包括二氧化碳激光、Nd: YAG 激光等。Hunzeker等[57]用PDL激光治療了22例眼瞼IH患者，其中77.3%的病例獲得了滿意的外觀改善，未出現(xiàn)疤痕形成、萎縮、脫色素等不良反應(yīng)發(fā)生。但是激光的其穿透力較弱，最大穿透深度為1 cm，PDL激光僅為1 mm，因此只適用于表淺IH的治療。研究顯示，對(duì)于早期單純的扁平病變，激光干預(yù)并不比保守的觀察和隨訪獲益更多[58]；并且治療過程有明顯的疼痛感，患兒配合不理想，有時(shí)需要鎮(zhèn)靜或麻醉輔助，因此激光治療的應(yīng)用受到局限。目前推薦激光治療用于消退期殘留病灶的處理，通常需進(jìn)行數(shù)次照射以獲得滿意療效。

(二)手術(shù)切除

手術(shù)切除有效而徹底，對(duì)影響視力發(fā)育或危及生命的IH，限期或急診手術(shù)可以迅速解除病灶的威脅[59]。增殖期病變內(nèi)血管叢生、血流豐富，術(shù)中過分追求病灶的完整切除易導(dǎo)致嚴(yán)重出血。掌握手術(shù)指征后，多數(shù)情況下以部分切除病變后器官功能恢復(fù)為治療目標(biāo)。對(duì)于消退期的殘留病灶，藥物治療不再有效，可采用手術(shù)切除，以改善外觀。由于增殖期過后多數(shù)病變會(huì)出現(xiàn)明顯消退，因此不推薦對(duì)早期無功能損害的IH采用手術(shù)治療。手術(shù)前應(yīng)充分估計(jì)出血量并做好應(yīng)對(duì)準(zhǔn)備，必要時(shí)可術(shù)前先行激光光凝病灶，以減少術(shù)中出血。

三、總結(jié)與展望

以往對(duì)不影響視功能的眼部IH，國內(nèi)外學(xué)者普遍采用觀察和隨訪的策略("wait-and-see")，等待病變自然消退。但是隨著2008年以后β受體阻滯劑應(yīng)用的普及，特別是局部涂抹給藥方式的出現(xiàn)，越來越多的學(xué)者開始認(rèn)同IH的早期藥物治療?，F(xiàn)階段，β受體阻滯劑為眼部IH的一線治療方法，其作用機(jī)制和用藥規(guī)范還有待進(jìn)一步研究。對(duì)于威脅視力的高危IH，積極有效的干預(yù)措施如手術(shù)，仍為首選。與此同時(shí)，新的治療藥物和給藥方法一直在不斷探索中。國際上已有對(duì)眼瞼表皮血管瘤和眶尖部海綿狀血管瘤進(jìn)行病灶內(nèi)抗VEGF藥物注射的病例報(bào)道，且療效滿意[60，61]。抗VEGF藥物的高安全性和在眼科領(lǐng)域應(yīng)用的成熟性，使之可能成為未來眼部IH治療的新方法。

[1] Drolet B, Esterly N, Frieden I: Hemangiomas in Children. New England Journal of Medicine. New England Journal of Medicine，1999，341:173-181.

[2] Kilcline C, Frieden I: Infantile hemangiomas: how common are they A systematic review of the medical literature. Pediatr Dermatol，2008，25:168-173.

[3] Peralta R, Glavas I: Review of capillary hemangioma. Eye，2009，Net:35-37.

[4] Shwartz S, Blei F, Ceisler E, et al: Risk factors for amblyopia in children with capillary hemangiomas of the eyelids and orbit. J AA PO S，2006，10:262-268.

[5] Mulliken JB, Young AE: Treatment of hemangiomas vascular birthmarks: hemangiomas and malformations. WB Saunders, Philadelphia, 1988.

[6] Fost NC, Esterly NB: Successful treatment of juvenile hemangiomas with prednisone. J Paediatr，1968，72:351-357.

[7] Glassberg E, Lask G, Rabinowitz LG, et al: Capillary hemangiomas: case study of a novel laser treatment and a review of therapeutic options. J Dermatol Surg Oncol，1989，15:1214-1223.

[8] Ezekowitz A, Mulliken J, Foolkman J: Interferon alpha therapy of haemangiomas in newborns and infants. Br J Ophthalmol，1991。79:Suppl 1:67-68.

[9] Léauté-Labrèze C, DumasDeLaRoque E, Hubiche T, et al: Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med，12，358:2649-2651.

[10] Laken PA: Infantile Hemangiomas: Pathogenesis and Review of Propranolol Use. Adv Neonatal Care，2016，16:135-142.

[11] Hadaschik E, Scheiba N, Engstner M, et al: High levels of β2-adrenoceptors are expressed in infantile capillary hemangiomas and may mediate the therapeutic effect of propranolol. J Cutan Pathol，2012，39:881-883.

[12] Chim H, Armijo BS, Miller E, et al: Propranolol induces regression of hemangioma cells through HIF-1α-mediated inhibition of VEGF-A. Ann Surg，2012，256:146-156.

[13] Ji Y, Li K, XIao X, et al: Effects of propranolol on the proliferation and apoptosis of hemangioma-derived endothelial cells. J Pediatr Surg，2012，47:2216-2223.

[14] Wong A, Hardy KL, Kitajewski AM, et al: Propranolol accelerates adipogenesis in hemangioma stem cells and causes apoptosis of hemangioma endothelial cells. Plast Reconstr Surg，2012，130:1012-1021.

[15] Philips RJ, Penington AJ, Bekhor PS, et al: Use of propranolol for treatment of infantile haemangiomas in an outpatient setting. J Pediatr Chil Health，2012，48:902-906.

[16] Hogeling M, Adams S, Wargon O: A randomized controlled trial of propranolol for infantile hemangiomas. Pediatrics，2011，128:259-266.

[17] Georgountzou A, Karavitakis E, Kimentopoulou A, et al: Propranolol treatment for severe infantile hemangiomas: a single-centre 3-year experience. Acta Paediatr，2012，101:469-474.

[18] Xu S, Jia R, Ge S, et al: Treatment of periorbital infantile haemangiomas: a systematic literature review on propranolol or steroids. J Paediatr Child Health,2014,50:271-279.

[19] Marqueling AL, Oza V, Frieden IJ, et al: Propranolol and infantile hemangiomas four years later: a systematic review. Pediatr Dermatol,2013,30:182-191.

[20] Oksiuta M, Matuszczak E, Debek W, et al: Treatment of problematic infantile hemangiomas with propranolol: a series of 40 cases and review of the literature. Postepy Hig Med Dosw (Online),2014,12,68:1138-1144.

[21] Zarem HA, Edgerton MT: Induced resolution of cavernous hemangiomas following prednisolone therapy. Plast Reconstr Surg,1067,39:76-83.

[22] Zweifach BW, Shorr E, Black MM: The influence of the adrenal cortex on behavior of terminal vascular bed. Ann N Y Acad Sci,1953,56:626-633.

[23] Folkman J, Langer R, Linhardt RJ, et al: Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of cortisone. science,1983,221:719-725.

[24] Sasaki GH, Pang CY, Wittliff JL: Pathogenesis and treatment of infant skin strawberry hemangiomas: clinical and in vitro studies of hormonal effects. Plast Reconstr Surg,1984,73:359-370.

[25] Sadan N, Wolach B: Treatment of hemangiomas of infants with high doses of prednisone. J Paediatr,1996,128:141-146.

[26] Delesalle F, Staumont D, Houmany MA, et al: Pulse methylprednisolone therapy for threatening periocular haemangiomas of infancy. Acta Derm Venereol,2006,86:429-432.

[27] DeGraaf M, Breur JMPJ, Rapha?l MF, et al: Adverse effects of propranolol when used in the treatment of hemangiomas: a case series of 28 infants. J Am Acad Dermatol,2011,65:320-327.

[28] Ge J, Zheng J, Zhang L, et al: Oral propranolol combined with topical timolol for compound infantile hemangiomas: a retrospective study. Sci Rep,2016,28,6:19765.

[29] Guo S, Ni N: Topical Treatment for Capillary Hemangioma of the Eyelid Using β-Blocker Solution. Arch Ophthalmol,2010,128:255-256.

[30] Ni N, Langer P, Wagner R, et al: Topical timolol for periocular hemangioma: report of further study. Arch Ophthalmol,2011,129:377-379.

[31] Chakkittakandiyil A, Philips R, Frieden IJ, et al: Timolol maleate 0.5% or 0.1% gel-forming solution for infantile hemangiomas: a retrospective, multicenter, cohort study. Pediatr Dermatol,2012,29:28-31.

[32] Pope E, Chakkittakandiyil A: Topical timolol gel for infantile hemangiomas: a pilot study. Arch Dermatol,2010,146:564-565.

[33] Moehrle M, Léauté-Labrèze C, Schmidt V, et al: Topical timolol for small hemangiomas of infancy. Pediatr Dermatol,2014,30:245-249.

[34] Chambers CB, Katowitz WR, Katowitz JA, et al: A controlled study of topical 0.25% timolol maleate gel for the treatment of cutaneous infantile capillary hemangiomas. Ophthal Plast Reconstr Surg , 2012,28:103-106.

[35] Chan H, McKay C, Adams S, et al: RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5- to 24-week-olds. Pediatrics , 2013,131:1739-1747.

[36] Püttgen K, Lucky A, Adams D, et al: Topical Timolol Maleate Treatment of Infantile Hemangiomas. Pediatrics 138:Epub 2016 Aug 15, 2016.

[37] Semkova K, Kazandjieva J: Topical timolol maleate for treatment of infantile haemangiomas: preliminary results of a prospective study. Clin Exp Dermatol , 2013,38:143-146.

[38] Oranje AP, Janmohamed SR, Madern GC, et al: Treatment of small superficial haemangioma with timolol 0.5 % ophthalmic solution: a series of 20 cases. Dermatology , 2011,223:330-334.

[39] Ovadia SA, Landy DC, Cohen ER, et al: Local administration of β-blockers for infantile hemangiomas: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg , 2015,74:256-262.

[40] Sauder DN: Immunomodulatory and pharmacologic properties of imiquimod. J Am Acad Dermatol , 2000,43:6-11.

[41] Ho NT, Lansang P, Pope E: Topical imiquimod in the treatment of infantile hemangiomas: a retrospective study. J Am Acad Dermatol , 2007,56:63-68.

[42] McCuaig CC, Dubois J, Powell J, et al: A phase II, open-label study of the efficacy and safety of imiquimod in the treatment of superficial and mixed infantile hemangioma. Pediatr Dermatol , 2009,26:203-212.

[43] Leppala J, Kaarniranta K, Uusitalo H, et al: Imiquimod in the treatment of eyelid basal cell carcinoma. Acta Ophthalmol Scand,2007 85:566-568.

[44] Hu L, Huang H, Li X, et al: Open-label nonrandomized left-right comparison of imiquimod 5% ointment and timolol maleate 0.5% eye drops in the treatment of proliferating superficial infantile hemangioma. Dermatology , 2015,230:150-155.

[45] Nguyen J, Fay A: Pharmacologic therapy for periocular infan- tile hemangiomas: a review of the literature. Semin Ophthalmol , 2009,24:178-184.

[46] Verity DH, Rose GE, Restori M: The effect of intralesional steroid injections on the volume and blood flow in periocular capillary haemangiomas. Orbit (Amsterdam, Netherlands) ,, 200827:41-47.

[47] Weiss AH, Kelly JP: Reappraisal of astigmatism induced by periocular capillary hemangioma and treatment with intralesional corticosteroid injection. Ophthalmology , 2008,115:391-397.

[48] Coats DK, O'Neil JW, D'Elia VJ: Sub-Tenon's infusion of corticosteroids for treatment of orbital hemangiomas. Ophthalmology ,2003,110:1255-1259.

[49] Friling R, Axer-Siegel R, Ben-Amitai D, et al: Intralesional and sub-Tenon's infusion of corticosteroids for treatment of refractory periorbital and orbital capillary haemangioma. Eye(Lond) , 2009,23:1302-1307.

[50] Zhang L, Yuan WE, Zheng JW: Pharmacological therapies for infantile hemangiomas: A clinical study in 853 consecutive patients using a standard treatment algorithm. Sci Rep ,2016,15;6:21670.

[51] Qiu Y, Lin X, Ma G, et al: Eighteen cases of soft tissue atrophy after intralesional bleomycin a5 injections for the treatment of infantile hemangiomas: a long-term follow-up. Pediatr Dermatol , 2015,32:188-191.

[52] Zheng JW, Yang XJ, Wang YA, et al: Intralesional injection of pingyangmycin for vascular malformations in oral and maxillofacial regions: an evaluation of 297 consecutive patients. Oral Oncol , 2009,45:872-876.

[53] White CW, Sondheimer HM, Crouch EC, et al: Treatment of pulmonary hemangiomatosis with recombinant interferon alfa-2a. N Engl J Med , 1989,320:1179-1200.

[54] Ezekowitz RA, Mulliken JB, Folkman J: Interferon alfa-2a therapy for life-threatening hemangiomas of infancy. N Engl J Med , 1992,326:1456-1463.

[55] Barlow CF, Priebe CJ, Mulliken JB, et al: Spastic diplegia as a complication of interferon Alfa-2a treatment of hemangiomas of infancy. J Paediatr , 1998,132:527-530.

[56] Anderson RR, Parrish JA: Selective photothermolysis: precise microsurgery by selective absorption of pulsed radiation. Science ,1983,220:524-527.

[57] Hunzeker CM, Geronemus RG: Treatment of superficial infantile hemangiomas of the eyelid using the 595-nm pulsed dye laser. Dermatol Surg , 2010,36:590-597.

[58] Batta K, Goodyear HM, Moss C, et al: Randomised controlled study of early pulsed dye laser treatment of uncomplicated childhood haemangiomas: results of a 1-year analysis. Lancet , 2002,360:521-527.

[59] Goldenberg DC, Hiraki PY, Marques TM, et al: Surgical Treatment of Facial Infantile Hemangiomas: An Analysis Based on Tumor Characteristics and Outcomes. Plast Reconstr Surg , 2016,137:1221-1231.

[60] Kahana A, Lee B, Flint A, et al: Periocular epithelioid hemangioma: response to bevacizumab and vascular pathogenesis. Arch Ophthalmol , 2016,130:1209-1212, 2012.

[61] Adam R, Michael C, Derek A, et al: Intralesional injection of bevacizumab for the treatment of an apical orbital cavernous venous malformation. J Neuro-Ophthalmol , 2016,10:1-4.