新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的病因及防治策略研究

覃玉敏

（崇左市人民醫(yī)院，廣西 崇左 532200）

?綜 述?

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的病因及防治策略研究

覃玉敏

（崇左市人民醫(yī)院，廣西 崇左 532200）

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是新生兒腸道急性炎癥性疾病，多發(fā)生于早產(chǎn)兒，病死率高。本文綜述有關(guān)NEC的病因、機(jī)制及其防治策略研究，為臨床針對(duì)該病的防治提供一定的依據(jù)。

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎；病因；防治策略

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）以腹脹、嘔吐及便血為主要臨床表現(xiàn)，多發(fā)生于早產(chǎn)兒，病死率高。NEC確切的發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，這使得該疾病的防治手段非常有限。目前認(rèn)為NEC的病因?yàn)槎嘁蛩厮拢F(xiàn)就近幾年有關(guān)NEC的病因、機(jī)制及其防治策略研究綜述如下。

1 NEC發(fā)病原因及機(jī)制

1.1 早產(chǎn)與低出生體重、消化功能不健全

流行病學(xué)研究[1]顯示，0.9%～2.4%的活產(chǎn)嬰兒患有NEC，90%～95%的NEC發(fā)生于胎齡小于36周出生的早產(chǎn)兒，5%～10%的極低出生體重兒患有NEC。早產(chǎn)兒消化道發(fā)育不成熟，血液循環(huán)調(diào)節(jié)能力差，容易受到缺血缺氧損傷。胃酸分泌不足，胃內(nèi)PH值較足月兒偏高，消化道蛋白水解酶缺乏，腸道蠕動(dòng)慢，消化功能差。腸道年粘膜產(chǎn)生免疫球蛋白A減少，T淋巴細(xì)胞和抗體反應(yīng)弱，屏障功能減弱，腸道易受病原體損傷。由于低出生體重兒存在引起NEC的相關(guān)高危因素，如早產(chǎn)、感染等，故對(duì)NEC的易感性增加。一項(xiàng)大型研究[2]顯示，極低出生體重兒中，出生體重越低，NEC的患病率越高，病死率也越高。對(duì)于早產(chǎn)兒及低出生體重兒，由于消化道組織發(fā)育不成熟，胃液和胰液的分泌能力不足，則腸道內(nèi)菌群環(huán)境[3]不平衡，從而為腸道劣勢(shì)菌[4]提供了生存機(jī)會(huì)。腸道能力弱，腸內(nèi)蠕動(dòng)速度變慢，以至于增加了細(xì)菌在腸道內(nèi)的停留時(shí)間，細(xì)菌感染的發(fā)病機(jī)率增加。經(jīng)過臨床驗(yàn)證，在發(fā)生NEC時(shí)腸道上皮層細(xì)胞[5]遭到破壞，滲透性增強(qiáng)，故結(jié)構(gòu)屏障[6]被破壞；同時(shí)腸腺底部的溶菌酶[7]和抗微生物肽[8]等物質(zhì)受到炎癥影響，不能對(duì)致病菌進(jìn)行有效的防御反應(yīng)，故生化屏障也遭到破壞。

1.2 菌群失衡

腸道菌群紊亂可能是NEC的重要發(fā)病原因。Mai等研究[9]發(fā)現(xiàn)，NEC患者的腸道菌群比例不同于對(duì)照組，變形菌比例明顯增加而厚壁菌比例明顯降低。引起新生兒腸道菌群紊亂的原因很多，早期抗生素治療可改變菌群結(jié)構(gòu)，可對(duì)雙歧桿菌等有益菌的生長(zhǎng)形成抑制作用，腸球菌等產(chǎn)氣菌種促進(jìn)過度生長(zhǎng)。抗生素治療每增加一天，都會(huì)增加NEC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于腸內(nèi)喂養(yǎng)開始時(shí)間較晚的新生兒更是如此。

1.3 喂養(yǎng)不當(dāng)

NEC多發(fā)生于開始腸內(nèi)喂養(yǎng)后的新生兒，不適當(dāng)?shù)哪c內(nèi)喂養(yǎng)會(huì)增加NEC的發(fā)生。母乳喂養(yǎng)具有保護(hù)性，配方乳喂養(yǎng)增加NEC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[10]。母乳中含有免疫球蛋白、溶菌酶、營(yíng)養(yǎng)因子，可促進(jìn)小腸成熟并增加局部免疫防御能力；可促進(jìn)腸道益生菌增加，抑制病原菌生長(zhǎng)；同時(shí)抑制腸道內(nèi)細(xì)菌的透壁轉(zhuǎn)運(yùn)。配方乳不具備母乳的以上品質(zhì)，且容易受到病原菌污染，引起腸道感染，增加NEC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于新生兒腸道粘膜發(fā)育未成熟，若攝入滲透壓過高的配方乳或藥物（如維生素E、吲哚美辛等）可使大量液體由血管滲出到腹腔，腸道粘膜血流灌注減少，同時(shí)高滲乳或高滲液進(jìn)入腸內(nèi)也可直接損傷未成熟的腸粘膜。

1.4 感染

據(jù)調(diào)查[11]，有30%NEC患者血液檢驗(yàn)感染指標(biāo)呈陽(yáng)性，具有出現(xiàn)敗血癥或者多臟器衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。腸道病原菌感染可引起NEC。NEC患者的糞便及血液中常可分離出各種病原微生物，如細(xì)菌、病毒、真菌等，其中以細(xì)菌多見，如腸球菌、沙門氏菌、葡萄球菌、克雷伯菌等。常見病毒感染為輪狀病毒。常見真菌感染為白色念珠菌、毛霉菌。圍生期脲原體的感染也可增加早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生[12]。同時(shí)新生兒膿毒癥、新生兒敗血癥可增加NEC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是敗血癥休克患者，腸道循環(huán)灌注減少，粘膜缺血缺氧，腸道功能受損，更容易發(fā)生NEC。造成這種現(xiàn)象的主要原因是，細(xì)菌及其產(chǎn)生的毒素?fù)p傷腸道粘膜，或通過激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如白介素、腫瘤壞死因子、血小板活化因子、補(bǔ)體、血管緊張素等作用導(dǎo)致腸粘膜損傷。經(jīng)過研究[13]，家族遺傳性出現(xiàn)血液病，血液中血小板活化因子和腫瘤壞死因子可直接誘導(dǎo)NEC的發(fā)生。

1.5 腸壁缺血、缺氧及再灌注損傷

新生兒圍生期缺氧可出現(xiàn)窒息、低血壓、酸中毒等癥狀，機(jī)體防御性地出現(xiàn)血流重新分配，胃腸道及腸系膜血流量減少，造成腸壁缺血缺氧，腸道粘膜屏障受損。經(jīng)過治療，腸壁灌注改善，再灌注時(shí)產(chǎn)生了較多的氧自由基，導(dǎo)致腸道產(chǎn)生大量的超氧產(chǎn)物，超氧基在線粒體膜和細(xì)胞膜的不飽和脂肪酸過氧化，使腸壁出現(xiàn)再灌注損傷[14]，腸粘膜屏障作用進(jìn)一步降低，增加NEC的發(fā)病率。

1.6 其他

動(dòng)靜脈置管、貧血、輸血[15]、輸注大劑量靜脈內(nèi)種球蛋白（IVIG）、動(dòng)脈導(dǎo)管開放等也可能增加NEC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。IVIG制劑具高黏滯性，可產(chǎn)生血栓效應(yīng)，輸注IVlG可改變NO合酶表達(dá)，并導(dǎo)致炎癥因子水平的快速升高，這可能也與NEC的發(fā)生有關(guān)[16]。

2 NEC防治策略研究

2.1 預(yù)防

2.1.1 避免早產(chǎn)

胎齡越小，NEC的風(fēng)險(xiǎn)越大，且易并發(fā)休克、敗血癥、新生兒呼吸窘迫綜合癥征，所以孕婦孕期要定期產(chǎn)檢，盡量避免早產(chǎn)的因素，盡量降低NEC的發(fā)生。

2.1.2 合理喂養(yǎng)

（1）純母乳：母乳作為哺乳的安全天然的嬰兒食物，含有一半的乳脂肪幫助嬰兒腦部發(fā)育。母乳含有豐富的免疫球蛋白和生物活性物質(zhì)，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明[17]其中有益細(xì)菌主要含有大量的保護(hù)因子：乳酸桿菌、溶酶菌、乳酸過氧化酶、淋巴細(xì)胞、抗葡萄球菌介質(zhì)等。母乳促進(jìn)胃腸粘膜成熟，幫助嬰兒腸道菌群形成免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)防御機(jī)制，增強(qiáng)嬰兒抗病能力。

（2）配方乳：對(duì)于不能自行開奶的低體重兒、早產(chǎn)兒或其他不能母乳喂養(yǎng)的新生兒，必要時(shí)給予配方乳喂養(yǎng)，但需注意合適的喂養(yǎng)量、配方乳濃度。經(jīng)研究顯示[18]，對(duì)于胎齡小于9個(gè)月的早產(chǎn)兒，體重不超過2.5千克。在3天之內(nèi)進(jìn)行開奶，初始喂養(yǎng)采用稀釋母乳混合減量稀釋配方奶，每日增奶量不超過20毫升，可使NEC的發(fā)病率降低3%[19]。將酸化的配方乳的PH值降至3～4[20]，能夠形成一定酸性對(duì)病原體進(jìn)入腸道具有抑制作用。配方奶濃度要進(jìn)行適當(dāng)稀釋，過于濃稠會(huì)影響嬰兒的吸收效果，滲透壓過高會(huì)造成鈉離子在體內(nèi)的蓄積，因此配方乳的滲透壓應(yīng)保持低水平。從而減輕嬰兒腸胃消化負(fù)擔(dān)。

（3）早期微量喂養(yǎng)：早期微量喂養(yǎng)促進(jìn)腸道發(fā)育，促進(jìn)早產(chǎn)兒胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空，改善喂養(yǎng)耐受性，從而降低早產(chǎn)兒NEC的發(fā)病率。據(jù)研究顯示[21]，新生兒在出生后半小時(shí)內(nèi)開奶，不僅利于母體初乳的的分泌，同時(shí)能夠盡早的在嬰兒腸胃內(nèi)出現(xiàn)保護(hù)因子，有效驅(qū)逐腸道有害厭氧菌，維持腸道正常的菌群平衡。在對(duì)早產(chǎn)兒的微量喂養(yǎng)研究中發(fā)現(xiàn)按照體重確定奶量可以在保證腸道吸收營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)，減少乳糖和蛋白質(zhì)在胃里滯留的時(shí)間。一般地，體重超過1千克，早產(chǎn)兒奶量控制在每小時(shí)每千克1毫升；體重不足1千克，奶量每小時(shí)每千克0.5毫升較為適宜[22]。雖然未能證實(shí)該措施對(duì)發(fā)病率是否存在抑制作用，但是對(duì)與早產(chǎn)兒腸胃功能確有輔助增強(qiáng)的作用[23]。

2.1.3 避免感染

NEC與腸道致病菌感染或新生兒膿毒癥、新生兒敗血癥等全身性感染相關(guān)，抗感染治療用的抗生素可抑制正常菌群，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，寵兒從而增加NEC發(fā)病率，因此需要預(yù)防感染，但不主張全身使用抗生素來預(yù)防。治療時(shí)也要注意動(dòng)靜脈導(dǎo)管置管情況及臨床病情的觀察，盡量避免反復(fù)穿刺，對(duì)有感染的患者及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)診斷、及時(shí)干預(yù)治療，減少NEC的發(fā)生，提高治愈率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，減少致殘率及死亡率。

2.1.4 避免缺氧

新生兒缺氧、再灌注會(huì)損傷腸道粘膜增加NEC發(fā)病幾率，故應(yīng)注意避免缺氧。母親孕期注意產(chǎn)檢，出現(xiàn)妊娠期合并哮喘、感染、胎兒宮內(nèi)窘迫等易缺氧性疾病要及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療。母親孕期缺氧會(huì)導(dǎo)致胎兒在宮內(nèi)缺氧、宮內(nèi)發(fā)育遲緩。注意產(chǎn)科及與新生兒科醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意與高危產(chǎn)婦產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后的密切合作，盡量避免圍生期窒息，減少并發(fā)癥，從而減少NEC發(fā)病率。

2.2 治療

2.2.1 一般治療

疑似NEC患者禁食3天，確診NEC患者禁食7～10天，重癥者禁食14天甚至更長(zhǎng)。禁食期間需胃腸減壓，予靜脈營(yíng)養(yǎng)維持水、電解質(zhì)平衡和能力能量需求，注意補(bǔ)充必需氨基酸、必需脂肪酸和維生素，同時(shí)注意防治休克。待臨床癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸恢復(fù)腸內(nèi)喂養(yǎng)?；謴?fù)喂養(yǎng)要從試喂水開始，然后糖水，逐漸過渡到稀釋奶，根據(jù)病情逐漸增加稀釋奶濃度及奶量。

2.2.2 抗感染治療

NEC與感染相關(guān)，但是對(duì)抗生素應(yīng)用中，是否使用抗生素、使用哪種抗生素、抗生素使用時(shí)間等目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。NEC的感染臨床以革蘭陰性菌為主，多為腸桿菌科細(xì)菌屬，如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等，也有部分革蘭陽(yáng)性菌，主要為腸球菌屬，如屎腸球菌、糞腸球菌[24]。由于NEC患者感染的病原菌多為耐藥菌，毒力強(qiáng)，因此合理應(yīng)用抗生素非常重要。碳青霉烯類抗生素可作為NEC患者，特別是多重耐藥菌醫(yī)院感染的治療用藥[25]。極低出生體重兒在發(fā)生醫(yī)院感染后，也可以經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用碳青霉烯類抗生素治療[26]。NECⅡ期、Ⅲ期患者，尤其伴有彌漫性腹膜炎、休克等情況時(shí)，經(jīng)臨床考慮為革蘭陰性菌感染的，可經(jīng)驗(yàn)性予碳青霉烯類抗生素。三代頭孢敏感率低，不建議經(jīng)驗(yàn)性使用。雖哌拉西林他唑巴坦敏感率較高，但例數(shù)少，有待進(jìn)一步研究。NEC患者革蘭陽(yáng)性菌感染以腸球菌多見，根據(jù)藥敏結(jié)果，可選用萬古霉素、利奈唑胺、慶大霉素、鏈霉素、氯霉素等，但考慮到藥物副作用，建議首選萬古霉素。臨床在治療NEC時(shí)，要貫徹《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，依細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感抗生素。

2.2.3 益生菌使用

很多早產(chǎn)兒出生后無法進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，部分還需使用抗生素，腸道正常菌群的建立時(shí)間被推遲，使腸道內(nèi)缺乏多種正常細(xì)菌，尤其是缺乏乳酸桿菌、雙歧桿菌。乳酸桿菌和雙歧桿菌被認(rèn)為是人類最重要的有益細(xì)菌。益生菌可改善或糾正腸道菌群紊亂，治療腹瀉及便秘，益生菌可促進(jìn)腸道正常菌群的定值，抑制病原菌生長(zhǎng)，促進(jìn)腸道粘膜屏障成熟，調(diào)節(jié)免疫功能[27]，對(duì)NEC具有防治作用?？诜嫔?lián)合早期微量喂養(yǎng)，能促進(jìn)早產(chǎn)兒腸道菌群的建立，改善腸道功能，促進(jìn)早產(chǎn)兒的體液免疫和細(xì)胞免疫，增強(qiáng)早產(chǎn)兒免疫功能，降低NEC的發(fā)病率和嚴(yán)重程度[28]。

2.3 手術(shù)治療

明顯腹膜炎時(shí)可考慮手術(shù)治療，腸穿孔時(shí)應(yīng)立即手術(shù)治療。手術(shù)具有一定風(fēng)險(xiǎn)性，術(shù)后產(chǎn)生并發(fā)癥及后遺癥多，因此在一般情況下還是盡可能減少，以內(nèi)科治療為主。

3 結(jié)束語(yǔ)

目前，對(duì)于NEC研究方向主要是在可疑期對(duì)病原菌的鑒定[29]及甄別，采取針對(duì)性防治；盡早促進(jìn)腸道成熟[30]，從而增強(qiáng)腸胃功能，降低炎癥發(fā)生；或者通過對(duì)宿主和刺激因子之間的阻斷作用[31]來阻止NEC的發(fā)生。這三個(gè)方向的研究在未來的NEC防治上，可能會(huì)形成更加有效防治方案。

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R722.1

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ISSN.2095-8242.2017.068.13443.02

本文編輯：吳 衛(wèi)