長鏈非編碼RNAs在自身免疫病中的研究進展*

謝夢曉，劉霞，邵啟祥

(江蘇大學醫(yī)學院，江蘇鎮(zhèn)江 212013)

長鏈非編碼RNAs在自身免疫病中的研究進展*

謝夢曉，劉霞，邵啟祥

(江蘇大學醫(yī)學院，江蘇鎮(zhèn)江 212013)

長鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs，lncRNAs)是一類片段超過200個核苷酸且不具備編碼蛋白質(zhì)能力的RNA轉(zhuǎn)錄本。lncRNAs作為一種表觀遺傳學修飾，通過影響染色質(zhì)重塑、基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運和運輸?shù)劝l(fā)揮其生物學活性。大量基礎(chǔ)及臨床研究表明，在動物或人體內(nèi)許多表達水平異常的lncRNAs可能參與自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展。結(jié)合近年來的相關(guān)報道，該文主要針對不同類型自身免疫病中異常改變的lncRNAs做一綜述，并著重討論lncRNAs的作用機制及其在自身免疫病發(fā)生、發(fā)展中的調(diào)控作用。

長鏈非編碼RNAs；自身免疫??；表觀遺傳學

遺傳中心法則認為，遺傳信息主要儲存于編碼蛋白質(zhì)的基因中，基因編碼的終產(chǎn)物蛋白質(zhì)則負責行使遺傳信息的功能，而mRNA作為RNA分子的主體，僅僅是介導(dǎo)DNA最終形成蛋白質(zhì)過的媒介物[1]。隨著基因組學、測序技術(shù)和生物信息學的興起，科學家們發(fā)現(xiàn)在許多情況下，細胞和組織的基因并未發(fā)生改變，但是生物學行為發(fā)生了明顯的變化。進一步研究發(fā)現(xiàn)基因存在各類修飾行為，于是表觀遺傳學的概念被提出，其中一些過去被認為是“噪聲RNA”的非編碼RNAs(non-coding RNAs，ncRNAs)被發(fā)現(xiàn)是表觀遺傳學調(diào)控機制中的關(guān)鍵分子，在各種生命活動中發(fā)揮重要的作用[2-5]。根據(jù)轉(zhuǎn)錄本長度的大小，ncRNAs可分為長約20～30個核苷酸的微小RNA(microRNA，miRNA)和大于200個核苷酸的長鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs，lncRNAs)[6-7]。在生物合成過程中，部分lncRNAs與mRNA類似，也需要經(jīng)歷轉(zhuǎn)錄、加帽、剪切、多聚腺苷酸化等，最終形成成熟的轉(zhuǎn)錄本，定位在細胞核或細胞質(zhì)中[8-9]。最初認為lncRNAs作為一種ncRNAs不具備編碼蛋白質(zhì)的功能，但有研究表明，小部分lncRNAs也具有編碼小分子蛋白質(zhì)的功能[9-10]。因此，lncRNAs的出現(xiàn)無疑是對“RNA作為遺傳中心法則的媒介物”這一傳統(tǒng)認識的挑戰(zhàn)，也啟發(fā)生命科學和醫(yī)學研究人員對生命的生物學行為的調(diào)控有了新的認識與思考。然而，這種認知僅僅處于起步階段。

1 lncRNAs的分類與作用方式

lncRNAs可根據(jù)其在基因組中的相對于鄰近蛋白質(zhì)編碼mRNA的位置，分為以下5種類型：(1)正義lncRNAs(sense lncRNAs)，即轉(zhuǎn)錄方向與鄰近蛋白質(zhì)編碼基因相同，并與該鏈上至少一個外顯子區(qū)域相重疊的lncRNAs;(2)反義lncRNAs(antisense lncRNAs)，即轉(zhuǎn)錄方向與鄰近蛋白質(zhì)編碼基因互補鏈相同，并與該鏈上至少一個外顯子區(qū)域相重疊的lncRNAs；(3)內(nèi)含子lncRNAs(intronic lncRNAs)，即在蛋白質(zhì)編碼基因的內(nèi)含子區(qū)域轉(zhuǎn)錄，并且與基因無任何重疊的lncRNAs；(4)雙向lncRNAs(bidirectional lncRNAs)，即從蛋白質(zhì)編碼基因互補鏈啟動子區(qū)域轉(zhuǎn)錄形成的lncRNAs；(5)基因間lncRNAs(intergenic lncRNAs，lincRNA)，即位于兩個獨立轉(zhuǎn)錄單元之間的lncRNAs[11]。隨著基因芯片、二代測序等技術(shù)的飛速發(fā)展，將會有更多的lncRNAs被發(fā)現(xiàn)、鑒定和歸類。

與siRNAs、miRNAs等小分子ncRNAs通過堿基互補配對介導(dǎo)沉默基因的效應(yīng)不同，lncRNAs可與DNA、RNA或蛋白質(zhì)形成復(fù)合物，因此，基因組lncRNAs對鄰近或遠端基因的調(diào)控機制更加復(fù)雜[11-12]。目前，有關(guān)lncRNAs調(diào)控基因的作用方式，主要有以下4種途徑：(1)lncRNAs可作為“誘餌分子”，通過與基因的啟動子序列競爭結(jié)合某些轉(zhuǎn)錄因子，抑制基因的轉(zhuǎn)錄[11, 13-14]；(2)lncRNAs可作為“接頭分子”招募兩種或兩種以上蛋白質(zhì)，并與之形成復(fù)合物，通過不同的組蛋白甲基化修飾介導(dǎo)基因的沉默[11, 15-16]；(3)與機制2類似，lncRNAs可與某些蛋白質(zhì)結(jié)合，并作為“引導(dǎo)鏈”促使這些蛋白質(zhì)特異性地富集在一些基因上，這種“引導(dǎo)鏈”的調(diào)控方式往往具有基因選擇性[11, 17]；(4)lncRNAs還可作為“增強子RNAs”，通過結(jié)合一些蛋白質(zhì)因子作用于基因遠端的增強子區(qū)域，促進這些基因選擇性地在某些組織或細胞中轉(zhuǎn)錄水平升高[11, 18]。值得注意的是，lncRNAs對于基因的調(diào)控往往同時依賴多種機制的發(fā)揮。

2 lncRNAs與自身免疫病

在lncRNAs研究早期，大量基礎(chǔ)與臨床研究表明其一級、二級結(jié)構(gòu)改變或表達水平異常會引起神經(jīng)退行性疾病及惡性腫瘤的發(fā)生[19]。隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association studies，GWAS)的廣泛開展，許多與自身免疫病易感性有關(guān)的基因變異體被發(fā)現(xiàn)，約有90%的風險基因位于非編碼區(qū)域，而其中10%的基因可轉(zhuǎn)錄生成lncRNAs[20]，提示lncRNAs表達水平或功能異?？赡軈⑴c自身免疫病的發(fā)生或發(fā)展。

2.1 lncRNAs與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE) SLE是一類全身性自身免疫病，該病的典型特征為大量自身抗體的產(chǎn)生?；颊吖逃忻庖吲c獲得性免疫功能異常紊亂是導(dǎo)致SLE發(fā)生的重要原因[21]。GWAS結(jié)果表明，位于人類1號染色體長臂2區(qū)5帶(1q25)基因座的lncRNAGas5轉(zhuǎn)錄本是一個SLE的易感基因[13, 22-23]。Gas5可作為“誘餌分子”與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(glucocorticoid response element，GRE)競爭性地結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)，從而阻斷GR下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)[13]。血清中高表達Gas5的SLE患者可能對糖皮素激素治療具有更強的抵抗性，因此，Gas5有可能成為難治性SLE的重要診斷標志。此外，通過對9例SLE患者及8例健康志愿者外周血純化分離的單核細胞進行RNA測序，Shi等[24]發(fā)現(xiàn)lncRNAHIVEP2的表達水平在SLE患者體內(nèi)顯著上調(diào)，但其在SLE發(fā)病過程中的具體作用還有待于進一步研究。最新的一項研究表明，lncRNANFAT1的表達水平在SLE患者外周血來源的單核細胞中顯著升高。通過體外實驗，Zhang等[25]發(fā)現(xiàn)在人急性單核細胞白血病THP-1細胞系中，LPS可通過激活p38/MAPK通路上調(diào)NFAT1的表達水平。反之，在LPS刺激的THP-1細胞系中，通過沉默NFAT1的表達可抑制p38/MAPK通路，從而顯著下調(diào)IL-6、CXCL-10等細胞因子的分泌水平。而已有的研究表明，NFAT-1的表達水平與SLE疾病的活動指數(shù)呈正相關(guān)。由此可見，上調(diào)的lncRNANFAT1可能是導(dǎo)致SLE患者外周血單核細胞中大量炎癥因子聚集的一個重要因素，并有可能成為SLE活動期的標志。

2.2 lncRNAs與類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA) 作為另一種典型的全身性自身免疫病，RA的典型特征為關(guān)節(jié)滑膜等組織中發(fā)生慢性炎癥及組織損傷[26]。其中在滑膜腔中，微環(huán)境的改變可釋放TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1及MIP-1等炎癥因子并招募T細胞、B細胞、中性粒細胞、巨噬細胞以及成纖維樣滑膜細胞等聚集至關(guān)節(jié)局部，通過釋放大量的蛋白酶引起關(guān)節(jié)局部的損傷[27-30]。Jinsoo等[31]通過對RA患者的外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)及血清分離的外泌體(exosome)進行微陣列芯片分析，發(fā)現(xiàn)包括Hotair、LUST、anti-NOS2A、MEG9、SNHG4、TUG1和NEAT1在內(nèi)的lncRNAs表達水平上調(diào)，而Malat1、SNHG1、mascRNA、PRas、PRINS和HOXA3as則有所下調(diào)。此外，Transwell趨化實驗和免疫印跡技術(shù)結(jié)果表明，Hotair可以增強巨噬細胞遷移的活性并上調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶MMP-2、MMP-13的活性。因此，在RA活動期，上調(diào)的Hotair很可能通過激活巨噬細胞，從而分泌金屬基質(zhì)蛋白酶，促進關(guān)節(jié)局部炎癥發(fā)生以及組織損傷。因此Hotair很有可能與RA的活動期相關(guān)，并可能成為其血清診斷和治療評價的標志物。另一項基于單核苷酸多態(tài)性分析(single nucleotide polymorphisms，SNP)的研究提示，TRAF1-C5RNA可作為RA疾病風險相關(guān)的候選基因座[32]。TRAF1-C5RNA屬于基因間lncRNA，經(jīng)LPS刺激后可誘導(dǎo)位于TRAF1-C5RNA基因座的C5T1lncRNA發(fā)生轉(zhuǎn)錄，同時，其在滑膜成纖維細胞中的表達水平與補體C5的表達水平呈正相關(guān)。該研究結(jié)果表明，C5T1lncRNA可能通過調(diào)控RA相關(guān)基因C5的表達促進RA的發(fā)生、發(fā)展[33]。近期，Zhang等[34]通過對RA患者膝關(guān)節(jié)中成纖維樣滑膜細胞進行微陣列芯片分析以及實時定量PCR驗證，發(fā)現(xiàn)lncRNAENST00000483588的表達水平顯著上調(diào)，而ENST00000438399、uc004afb.1和ENST00000452247的表達水平則顯著下調(diào)。同時，相關(guān)性分析結(jié)果表明，上調(diào)的lncRNAENST00000483588與C反應(yīng)蛋白含量呈正相關(guān)。因此，lncRNAENST00000483588的表達上調(diào)可能與RA的疾病活動指數(shù)有關(guān)。

2.3 lncRNAs與銀屑病 銀屑病是一類由機體免疫功能失調(diào)引起的慢性皮膚病，該病好發(fā)于皮膚及關(guān)節(jié)等部位，并常伴有基底膜角質(zhì)細胞異常增生和分化[35]。2005年，Sonkoly等[36]就鑒定出了與銀屑病患病易感性有關(guān)的lncRNAPRINS，但未發(fā)現(xiàn)其直接參與銀屑病的證據(jù)。然而，在后續(xù)的研究中，Szegedi等[37]卻發(fā)現(xiàn)與正常志愿者的角質(zhì)細胞相比，抗凋亡蛋白GIP3在銀屑病患者的角質(zhì)細胞中表達上調(diào)400倍，并且該基因受PRINS調(diào)控，從而揭示了在銀屑病患者的角質(zhì)細胞中，上調(diào)的lncRNAPRINS可能通過調(diào)控GIP3的活性，從而抵抗角質(zhì)細胞的凋亡，參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。另一個與銀屑病有關(guān)的lncRNA是PSORS1C3。基于流行病學的數(shù)據(jù)調(diào)查結(jié)果表明，PSORS1C3與瑞典人銀屑病的易感性密切相關(guān)[38]。因此，目前認為PSORS1C3也是一個與銀屑病患病有關(guān)的風險基因。

2.4 lncRNAs與克隆恩病(Crohn′s disease，CD) CD是一種由免疫功能失調(diào)引起的慢性炎癥性腸病，常伴有胃腸道外癥狀[39]。Qiao等[40]通過對活動期CD患者的外周血樣本進行檢測，發(fā)現(xiàn)lncRNADQ786243與cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element binding protein，CREB)表達水平顯著升高，且上調(diào)的DQ786243與CRP含量呈正相關(guān)，初步提示lncRNADQ786243有可能成為CD疾病活動期的標志。然而，Qiao等在人T淋巴瘤Jurkat細胞系中轉(zhuǎn)染DQ786243，發(fā)現(xiàn)lncRNA可通過調(diào)控CREB的磷酸化水平促進Foxp3蛋白質(zhì)水平的表達，提示lncRNADQ786243有可能發(fā)揮保護效應(yīng)。兩者研究結(jié)果似乎有一定的矛盾，推測DQ786243可能參與疾病的負反饋調(diào)控。

2.5 lncRNAs與其他自身免疫病 除了以上討論的4種常見的自身免疫病外，不同的lncRNAs轉(zhuǎn)錄本，如IFNG-AS1可通過增強TH1細胞的免疫應(yīng)答,參與多發(fā)性硬化癥和干燥綜合征的致病過程[41-42]。SAS-ZFAT在人CD19+B細胞中表達水平較高，而自身免疫性甲狀腺炎患者常伴有SAS-ZFAT啟動子區(qū)域的SNPs，初步提示SAS-ZFAT可能與自身免疫性甲狀腺炎的易感性有關(guān)[43]。此外，具有抗凋亡、促增殖效應(yīng)的PVT1轉(zhuǎn)錄本則被認為是引起I型糖尿病并發(fā)癥終末期腎病的易感基因[44]。

3 問題與展望

隨著生物信息學及分子生物學等技術(shù)的飛速發(fā)展，科學家通過發(fā)現(xiàn)miRNAs調(diào)控靶基因沉默的規(guī)律,揭示了許多生命現(xiàn)象的本質(zhì)，為研究人類重大疾病的發(fā)生機制、診斷、治療提供了寶貴的思路[45]。近年來研究發(fā)現(xiàn)某些miRNAs在特定的疾病狀態(tài)下會異常表達,從而影響下游的靶基因，但是這些現(xiàn)象不能僅通過miRNAs的作用原理完全解釋的。最近有報道lncRNAs可通過海綿體(可與miRNA互補結(jié)合)、競爭性內(nèi)源RNAs(competing endogenous RNAs，ceRNAs)的效應(yīng)沉默某些miRNAs或與初級miRNAs互補配對，影響其加工成熟，發(fā)揮lncRNA-miRNA-mRNA共調(diào)控效應(yīng)。該發(fā)現(xiàn)從一定程度上揭示了miRNAs復(fù)雜的調(diào)控機制[46-47]。

近年來，基于基礎(chǔ)及臨床的大量研究均證實，許多類型的自身免疫病中可見異常表達的lncRNAs。因此，通過利用轉(zhuǎn)錄組學測序等手段對不同類型自身免疫病樣本進行預(yù)測，并輔以體外驗證，篩選出敏感性高、特異性好的診斷標志物，從而為自身免疫病的診斷、治療、復(fù)發(fā)和預(yù)后判斷提供新的依據(jù)。

此外，機體自身免疫應(yīng)答是自身免疫病發(fā)生的基礎(chǔ)。目前，已有部分基礎(chǔ)研究證實，lncRNAs參與免疫細胞的分化、發(fā)育及應(yīng)答的調(diào)節(jié)。例如，lncRNAlnc-DC在傳統(tǒng)的樹突狀細胞(conventional dendritic cells，cDC)中高水平表達，并通過直接結(jié)合細胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)錄因子信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)，磷酸化其酪氨酸705殘基，從而促進cDC分化[48]。lncRNARmrp可以介導(dǎo)維甲酸相關(guān)孤兒受體γt(RORγt)與其伴侶蛋白RNA解旋酶DDX5相互作用，激活TH17細胞相關(guān)因子基因的轉(zhuǎn)錄，促進EAE的發(fā)生[49]。然而，在目前的臨床研究中，有關(guān)lncRNAs對自身免疫病調(diào)控機制的研究尚處于起步階段，而其對免疫細胞分化的調(diào)控是否與某些自身免疫病的發(fā)生密切相關(guān)尚不清楚。此外，與miRNAs相比，lncRNAs的保守性較差。許多動物模型的實驗結(jié)果可能無法在人體內(nèi)得以驗證[7]。因此，這需要免疫學家與臨床醫(yī)師展開更為廣泛的合作，以發(fā)現(xiàn)和鑒定更多的lncRNA的功能，研究并闡明其在自身免疫病發(fā)生中的機制，研發(fā)出相應(yīng)的靶向治療藥物，為自身免疫病的臨床診斷、預(yù)防和治療奠定基礎(chǔ)。

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(本文編輯：劉群)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.01.02

國家自然科學基金(31400773，81671541)。

謝夢曉，1991年生，男，碩士研究生，研究方向：非編碼RNA對自身免疫性疾病的調(diào)節(jié)。

邵啟祥，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：shao_qx@163.com。

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2016-11-21)