兒童非酒精性脂肪性肝病的診斷進展

李 婧， 戚伶俐， 吳 捷

(1 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 小兒消化科， 沈陽 110004； 2 吉林大學第一醫(yī)院 小兒消化科， 長春 130012)

兒童非酒精性脂肪性肝病的診斷進展

李 婧1， 戚伶俐2， 吳 捷1

(1 中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 小兒消化科， 沈陽 110004； 2 吉林大學第一醫(yī)院 小兒消化科， 長春 130012)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為兒童最常見的慢性肝病之一，其臨床表現缺乏特異性，目前診斷主要根據臨床癥狀結合輔助檢查。其中，血清肝臟酶譜、血脂譜、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數臨床應用較多，而細胞角蛋白18、空腹甘油三酯血糖指數等有可能成為兒童NAFLD診斷的新指標。超聲、MRI、CT等影像學檢查對兒童NAFLD診斷均有局限性，但肝臟脂肪變性定量診斷技術和聲輻射力脈沖彈性成像檢測技術未來可能有較高應用價值。關于NAFLD的多種評分方法有待進一步研究驗證。目前肝活組織檢查仍為兒童NAFLD診斷的“金標準”。對兒童NAFLD最新研究進展進行總結，并對相關實驗室指標及影像學檢查的診斷價值加以討論。

脂肪肝； 診斷； 兒童； 綜述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，其病理學改變與酒精性肝病(ALD)類似，但患者無過量飲酒史[1]。近幾年，隨著生活水平的提高、生活方式及飲食結構改變，兒童NAFLD發(fā)病率日益升高，已成為兒童慢性肝病的主要原因之一[2]。據臨床流行病學資料[3-4]顯示，在世界范圍內，兒童NAFLD平均發(fā)病率為7.6%，肥胖兒童NAFLD的發(fā)病率可達到34.2%；我國兒童NAFLD發(fā)病率為2.1%，肥胖兒童發(fā)病率則高達68.2%。兒童NAFLD的發(fā)病風險因素包括基因多態(tài)性、肥胖、不良飲食及生活習慣、IR、內分泌紊亂、糖脂代謝紊亂、胎兒宮內生長遲緩等，其中肥胖、基因多態(tài)性、IR為主要風險因素并可能在疾病進展中起重要作用[2,5-6]。

NAFLD病理階段包括：非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化和肝細胞癌[1]。兒童NAFLD如未早期發(fā)現并加以干預，可表現為慢性進展性病理及臨床過程，發(fā)展為肝硬化、肝細胞癌等終末期肝病[7]，須引起重視。但因其臨床表現缺乏特異性，輔助檢查在疾病早期診斷中發(fā)揮重要作用。目前成人NAFLD的實驗室檢查、影像學檢查及病理學診斷標準日益完善，不過尚無明確的兒童NAFLD診療指南。本文將對兒童NAFLD診斷的最新研究進展加以綜述，并對相關實驗室指標及影像學檢查的診斷價值加以討論。

1 實驗室檢查

NAFLD患兒可伴血清肝臟酶譜異常和血脂譜異常，但均不能作為獨立診斷指標，而細胞角蛋白18(cytokeratin-18，CK-18)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)等指標正受到學者的廣泛關注。

1.1 血清肝臟酶譜、血脂譜 血清肝臟酶譜升高常為NAFLD患兒就診的主要原因，包括AST、ALT、GGT[7-9]。研究[10]發(fā)現，除外感染、藥物等原因，約85%ALT升高的肥胖患兒存在NAFLD ，而隨著NAFLD嚴重程度加重，AST診斷價值高于ALT[8]。但是也有許多NAFLD患者并不出現肝臟酶譜升高[11]，故不能單純依賴肝臟酶譜水平診斷兒童NAFLD。

NAFLD患者常伴血脂代謝異常，表現為甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(apoB)水平顯著升高，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A1(apoA1)水平下降[7,12]。

1.2 HOMA-IR、空腹甘油三酯血糖指數(triglyceride × glucose index，TyG) 目前普遍認為NAFLD的發(fā)病機制以IR為重要環(huán)節(jié)，或與以IR為基礎的代謝綜合征相關[7]，故IR相關指標可能對NAFLD有診斷價值。IR指的是組織對胰島素介導的細胞作用的反應減少，即胰島素敏感性降低，患者胰島素分泌能力正常，而全身組織對胰島素利用障礙，進而引起糖代謝異常，IR與兒童肥胖和心臟代謝風險增加密切相關[13]。相比于“金標準”——高胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術，HOMA-IR應用更加方便，是當前用于評價IR的常用指標。研究[8-9]表明，NAFLD患者空腹胰島素水平和空腹血糖水平均有所升高， HOMA-IR指數和肝臟酶譜水平隨肝臟脂肪化程度加重而升高，提示這些指標可能有助于NAFLD的篩查和病情評價。另有研究[14]證實，TyG也可診斷IR，并與HOMA-IR指數一致性較高，通過統(tǒng)計學分析可計算出TyG用于診斷IR[14]和NAFLD[15]的閾值，故TyG有望成為診斷兒童IR和NAFLD的新指標。

1.3 細胞角蛋白18(CK-18) CK-18是肝細胞中一種主要中間絲蛋白，由大約70個細胞骨架分子構成，屬于中間絲體家族，參與包括有絲分裂、應激反應和細胞周期進程等一系列細胞過程[16]。在肝細胞凋亡過程中，CK-18被半胱氨酸蛋白酶(caspase)裂解產生CK-18片段釋放入血，而在壞死過程中，完整的CK-18會被釋放入血[17-18]。CK-18被caspase裂解存在Asp238和Asp396兩個位點，其中僅在裂解后暴露的位于387-396的新表位為M30特異結合位點，因此M30抗體識別的CK-18片段可作為肝細胞凋亡的生物標志，而M65抗體不僅可識別caspase裂解產生的CK-18片段，也可識別完整的CK-18[17-18]，二者聯(lián)合檢測有助于判斷肝細胞損傷形式，輔助評價NAFLD病情。研究[19]表明，NAFLD患兒血清CK-18片段水平顯著升高，并有助于鑒別NAFL和NASH，判斷肝纖維化進展情況。此外，組織多肽特異性抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)為CK-18上的M3抗原決定簇，在上皮源性細胞凋亡過程中大量釋放入血，目前作為腫瘤標志物被廣泛研究，有成人研究[20]表明TPS為診斷NAFLD的可靠指標，并在超重或肥胖患者減重后下降。雖然大量研究闡明了CK-18片段與NAFLD的相關性，但肝細胞凋亡和血清CK-18片段升高不僅見于NAFLD，亦見于包括病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病在內的其他肝臟炎癥性疾病和上皮源性腫瘤等[16-18]，故目前CK-18片段只能用于NAFLD確診患者的病情評估[2]，尚不能作為兒童NAFLD的診斷標準。

1.4 其他 研究[21]表明，隨血清尿酸水平升高，NAFLD患者肝組織損傷程度加重，但其對兒童NAFLD診斷價值尚存爭議[22]。正五聚蛋白3[23]、超敏C反應蛋白[9]等炎癥因子可能有助于鑒別NAFL和NASH。氧化應激作為NAFLD發(fā)病及進展的核心環(huán)節(jié)，相關指標如活性氧代謝產物、抗氧化標志物等可能存在診斷價值[24]。此外，脂肪細胞因子[25]、生長激素、胰島素樣生長因子1和胰島素樣生長因子結合蛋白3[26]、成纖維細胞生長因子21[27]、IL-1受體拮抗劑[27]、色素上皮衍生因子[27]、血清疾病特異性微小RNA-34a[28]等指標可能均與NAFLD相關。值得關注的是，人類基因組中存在很多與NAFLD相關的基因片段，故基因檢測可能預測兒童NAFLD的發(fā)生[29]，而與基因多態(tài)性相關的NAFLD可不伴IR[30]，實驗室檢查結果與肥胖/代謝性NAFLD可能存在差異。

2 影像學檢查

影像學檢查對診斷兒童NAFLD有重要價值，血清肝臟酶譜聯(lián)合肝臟超聲是目前診斷兒童NAFLD最常用的手段。肝臟MRI、CT的準確性優(yōu)于超聲，但臨床應用受限，而肝臟脂肪變性定量診斷技術(controlled attenuation parameter，CAP)、聲輻射力脈沖彈性成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)技術有望成為診斷兒童NAFLD的新手段。

2.1 肝臟超聲檢查 肝臟超聲是現階段兒童NAFLD最常用的影像學檢查，具有安全無創(chuàng)、價格低廉、無輻射等優(yōu)點，對肝臟脂肪浸潤情況及病變范圍有較好的評價，敏感度為91.6%，特異度為50.7%[31]，但超聲無法檢出低程度脂肪浸潤(<20%)[6]，無法鑒別NAFL和NASH，不能定量診斷，而且其準確性很大程度上依賴于操作者的技術水平[7]，具有一定主觀性。

2.2 肝臟MRI及CT 相比于超聲，肝臟MRI檢查敏感度、特異度更高，但其價格昂貴、耗時長、對幼齡兒童需要鎮(zhèn)靜[6]，難以廣泛應用。核磁共振波譜學(magnetic resonance spectroscopy，MRS)比MRI診斷價值更高，其敏感度為100%，特異度為97%[6]；磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)診斷NAFLD準確性高并能定量檢測肝臟脂肪化程度[26]，但這兩種檢查方法均和MRI相似，有較多限制且對設備要求較高，難以普及。肝臟CT雖特異度高(100%)，但敏感度(82%)較差[7]，且輻射量較大，不適宜在兒童中廣泛應用。

2.3 肝臟脂肪變性定量診斷技術(CAP) CAP基于瞬時彈性成像裝置(Fibroscan?Echosens, Paris, France)獲得的射頻超聲信號，其超聲衰減系數約3.5 MHz，需在肝臟彈性測定技術(vibration controlled transient elastography，VCTE)基礎上應用，可在某種程度上對兒童NAFLD進行定量診斷[32]。CAP安全無創(chuàng)、無需鎮(zhèn)靜、無輻射、價格低廉、不依賴于檢驗者的技術水平、可重復性高、能定量診斷，還能同時應用VCTE對肝臟是否發(fā)生纖維化或纖維化程度進行檢測，因此CAP對診斷兒童NAFLD有較大應用前景，對其深入研究尋找診斷閾值，可能有助于兒童NAFLD的定量診斷、預后判斷、隨訪及動態(tài)觀察病情變化方面獲得新進展。

2.4 聲輻射力脈沖彈性成像(ARFI) ARFI檢測技術衍生于傳統(tǒng)超聲，其簡便準確、安全無創(chuàng)、實時、可重復性強，在診斷成人肝臟疾病中已獲得廣泛應用。其原理是利用超聲探頭向組織發(fā)射聲脈沖波，使組織產生微小形變，組織彈性不同則產生的形變大小不同[33]。與既往瞬時彈性成像技術比較，ARFI可與二維超聲相結合，更為直觀地反映組織彈性[33]。ARFI可判斷NAFLD患者肝臟纖維化嚴重程度，并有助于鑒別NAFL和NASH[34]，兒童研究[35]發(fā)現ARFI值與肝臟酶譜異常有顯著相關性，表明ARFI可能在未來成為兒童NAFLD及相關肝臟病變的一種新型非侵襲性檢測手段。

3 評分方法

NAFLD存在多種評分方法，如脂肪變、活動度和纖維化積分(steatosis, activity, fibrosis score，SAF)，NAFLD活動度評分(NAFLD activity score，NAS)，APRI指數(AST/platelet ratio index)，FIB-4指數等。目前應用較為廣泛的是由NASH臨床研究網絡病理學會(NASH-CRN)提出的NAS，該評分系統(tǒng)以肝活組織檢查為基礎，結合14個病理組織學指標，用于NAFLD的病理學診斷[36]。目前成人NAFLD病理學診斷需常規(guī)進行NAS評分，NAS<3分可排除NASH，NAS>4分可診斷NASH，介于兩者之間為NASH可能[1,36]；規(guī)定不伴有小葉內炎癥、氣球樣變和纖維化但肝脂肪變>33%者為NAFL，脂肪變未達到該程度者僅稱為肝細胞脂肪變[1,36]。然而與既往所有指南強調NAS的重要性不同，2016年歐洲肝病學會年會發(fā)布的歐洲NAFLD診療指南首次提出采用肝脂肪變、SAF評估NAFLD患者肝組織學[37]。盡管如此，因各成人評分方法評價兒童NAFLD能力有限，且兒童NAFLD病理學改變與成人不完全一致，故研究者一直在探索兒童NAFLD的評分方法。

有學者基于患兒年齡、腰圍和TG提出兒童NAFLD纖維化指數(pediatric NAFLD fibrosis index，PNFI)，對NAFLD患兒肝纖維化進展作出評價，以替代肝活組織檢查[38]，但隨后研究[39]發(fā)現該指數無法準確評價NAFLD患兒病情，故在此基礎上加以改善，應用ALT、ALP、PLT和GGT建立模型，提出一個更為完善的兒童NAFLD評分系統(tǒng)——兒童NAFLD纖維化指數(pediatric NAFLD fibrosis score，PNFS)，并通過肝活組織檢查證實出現肝臟進展性纖維化的NAFLD患兒PNFS明顯升高，且較比其他評分方法，該評分系統(tǒng)更加準確，數據易采集，但尚有待更大樣本研究以證實其準確性[40]，以期在未來替代肝活組織檢查而廣泛應用。

4 病理學檢查

肝活組織檢查目前仍是診斷NAFLD的“金標準”[28]，能夠判斷肝臟脂肪化程度、炎癥程度、是否發(fā)生纖維化及纖維化程度，明確疾病進展情況，進行分期，作出鑒別診斷。目前成人NAFLD指南推薦對NAFLD進行病理學診斷和臨床療效評價需常規(guī)進行NAS評分和肝纖維化分期，其中肝纖維化分期根據病理組織學特征分為0～4期：0期，無纖維化；1a，肝腺泡3區(qū)輕度竇周纖維化；1b，肝腺泡3區(qū)中度竇周纖維化；1c，僅有門靜脈周圍纖維化；2，肝腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門靜脈周圍纖維化；3，橋接纖維化；4，高度可疑或確診肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化(因為肝脂肪變和炎癥隨著肝纖維化進展而減輕)[1]。但病理學診斷準確性受到取材部位的影響，且屬于有創(chuàng)檢查，不適合用于兒童NAFLD的篩查。

5 鑒別診斷

因兒童NAFLD臨床表現缺乏特異性，患兒常在體檢時偶然發(fā)現，或因肝功能異常、腹部不適就診，故作出診斷前應仔細詢問病史，完善輔助檢查，如有必要需進行肝活組織檢查，以防誤診。需注意的是，與其他肝病所致轉氨酶升高不同，NASH患者轉氨酶升高常有如下特點：(1)通常為輕度升高，多在正常值上限的2～3倍以內，甚至僅為正常值范圍偏高，而5～10倍以上增高者較少見；(2)持續(xù)時間長，短期內一般無明顯波動，除非能夠有效控制體質量；(3)通常無臨床癥狀，鮮見肝炎相關表現；(4)以ALT升高為主，AST/ALT<1，即使發(fā)生脂肪性肝硬化，其比值亦小于1.3；(5)通常合并GGT輕度至中度增高，偶爾有ALP輕度升高；(6)除非發(fā)展到進展期肝病，一般很少伴隨膽紅素、白蛋白和凝血功能的改變[41]。另外，兒童肝功能異常，即使肝臟病理診斷為NASH，還需進行尿有機酸氣相色譜、血氨基酸、血游離肉堿+酯酰肉堿串聯(lián)質譜分析檢查及相關基因檢查，以除外代謝性疾病[42]。

6 總結

綜上所述，兒童NAFLD發(fā)病率逐年升高，但臨床表現缺乏特異性，故尋找合適檢測手段對該病進行篩查尤為重要。目前血清肝臟酶譜和血脂譜是臨床常用的實驗室指標，但均不能確診，而CK-18、TyG等正受到學者的廣泛關注，可能成為評價患兒病情的新診斷指標。在影像學檢查方面，肝臟超聲、MRI、CT均有局限性；CAP、AFRI技術能夠對NAFLD嚴重程度進行定量評估，有望在未來成為兒童NAFLD及相關肝臟病變的新型非侵襲性檢測手段。臨床存在多種NAFLD評分方法，其中PNFS專門適用于兒童，但準確性尚需大樣本研究。目前肝活組織檢查仍是診斷NAFLD的“金標準”。因兒童NAFLD尚無明確的診療指南，因此尋找操作簡便、安全無創(chuàng)、準確度高的實驗室指標、影像學檢查方法或評分系統(tǒng)用于兒童NAFLD的篩查、診斷和病情評價，將具有深刻的臨床意義。

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Researchadvancesinthediagnosisofnonalcoholicfattyliverdiseaseinchildren

LIJing,QILingli,WUJie.

(DepartmentofPediatricGastroenterology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become one of the most common chronic liver diseases in children. Since the clinical manifestations of NAFLD lack specificity, the diagnosis of this disease is mainly based on clinical symptoms and auxiliary examinations. Serum liver enzymes, blood lipid levels and homeostasis model assessment of insulin resistance are commonly used in clinical practice, and cytokeratin-18, triglyceride glucose index may become new markers for the diagnosis of NAFLD in children. Imaging examinations such as ultrasound, magnetic resonance imaging and computed tomography have their own limitations in the diagnosis of NAFLD in children, while controlled attenuation parameter and acoustic radiation force impulse may have a high value in future. The scoring systems for NAFLD need to be validated by clinical research. At present, liver biopsy remains the “gold standard” for the diagnosis of NAFLD in children. This article summarizes the latest research advances in NAFLD in children and discusses the diagnostic values of laboratory markers and imaging examinations.

fatty liver; diagnosis; child； review

R575.5

A

1001-5256(2017)10-2025-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.038

2017-05-22；

2017-07-06。

李婧(1994-)，女，主要從事小兒消化系統(tǒng)疾病研究。

吳捷，電子信箱：wujiedoc@163.com。

引證本文：LI J, QI LL, WU J. Research advances in the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2025-2029. (in Chinese)

李婧， 戚伶俐， 吳捷. 兒童非酒精性脂肪性肝病的診斷進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 2025-2029.

(本文編輯：朱 晶)