從解剖學(xué)角度探討原發(fā)性肝癌的轉(zhuǎn)移途徑

伍慧麗， 鄭素軍， 段鐘平

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 人工肝中心， 北京 100069)

從解剖學(xué)角度探討原發(fā)性肝癌的轉(zhuǎn)移途徑

伍慧麗， 鄭素軍， 段鐘平

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 人工肝中心， 北京 100069)

原發(fā)性肝癌(PHC)常通過(guò)多種途徑或方式向肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致治療的失敗或治療后復(fù)發(fā)，PHC患者的死因中90%是由于轉(zhuǎn)移?？偨Y(jié)了PHC轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)途徑：包括血道途徑(門靜脈途徑和肝靜脈途徑)、淋巴道途徑、膽道途徑以及其他途徑(臨近器官直接侵犯和種植性轉(zhuǎn)移)，分析了每種轉(zhuǎn)移途徑的基本特征、臨床意義以及未來(lái)的研究方向，認(rèn)為這些轉(zhuǎn)移途徑與解剖學(xué)均有著密不可分的聯(lián)系。

肝腫瘤； 腫瘤轉(zhuǎn)移； 解剖學(xué)； 綜述

我國(guó)是原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率和病死率在所有癌癥中均居第2位，每年發(fā)病、死亡人數(shù)分別約為35.8萬(wàn)和34.8萬(wàn)，并呈持續(xù)升高的趨勢(shì)[1]。近半個(gè)世紀(jì)對(duì)PHC的治療目標(biāo)均聚焦于主體腫瘤治療，而肝內(nèi)外侵襲轉(zhuǎn)移的治療效果欠佳，PHC治療失敗的重要問(wèn)題在于無(wú)法防治其轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，這也是導(dǎo)致PHC患者死亡的主要原因。從解剖學(xué)角度來(lái)看，PHC最為常見(jiàn)的是血行途徑轉(zhuǎn)移，由于癌細(xì)胞生長(zhǎng)侵犯至肝血竇，順流或逆流進(jìn)入肝靜脈和肝門靜脈內(nèi)形成癌栓，肝靜脈、門靜脈內(nèi)形成的癌栓再轉(zhuǎn)移至肝內(nèi)外，肝外轉(zhuǎn)移常見(jiàn)的器官主要是肺、淋巴結(jié)、骨和腎上腺等[2]；其次較常見(jiàn)的是淋巴途徑轉(zhuǎn)移，如肝門、腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；再次是膽道轉(zhuǎn)移，而直接侵襲轉(zhuǎn)移、種植性轉(zhuǎn)移等較少見(jiàn)。通常認(rèn)為PHC是否發(fā)生轉(zhuǎn)移以及其轉(zhuǎn)移途徑與許多因素相關(guān)，例如腫瘤的惡性程度、腫塊大小、生長(zhǎng)部位、病理來(lái)源、生長(zhǎng)方式、機(jī)體免疫狀態(tài)等，此外最基本的解剖學(xué)特點(diǎn)也同樣對(duì)PHC的轉(zhuǎn)移起到重要的作用。為此，本文擬針對(duì)血道途徑、淋巴道途徑、膽道途徑以及其他途徑等從解剖學(xué)角度對(duì)PHC的轉(zhuǎn)移途徑作一綜述。

1 血道途徑

肝臟是人體唯一存在雙重供血的器官，正常肝臟的20%～30%由肝動(dòng)脈供血，75%～80%來(lái)自門靜脈供血，肝門靜脈在第一肝門分為左、右二支，逐步分支至小葉間靜脈，最后于肝血竇相匯，然后經(jīng)肝靜脈匯入下腔靜脈[3]。肝靜脈包括肝左、中、右靜脈、肝右后靜脈和尾狀葉靜脈，均經(jīng)腔靜脈溝出肝而注入下腔靜脈。鑒于肝臟的特殊血管解剖特點(diǎn)，使血道途徑成為PHC最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的途徑，而目前研究[4-5]認(rèn)為原發(fā)癌灶或轉(zhuǎn)移病灶釋放入血的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cells,CTCs)是PHC血行轉(zhuǎn)移的中心環(huán)節(jié)，CTCs隨血流可轉(zhuǎn)移至肝內(nèi)外不同部位，常見(jiàn)的有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓、腸系膜癌栓及下腔靜脈癌栓，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常見(jiàn)的器官是肺部，還可以轉(zhuǎn)移到骨、腎上腺、腦等處，甚至有報(bào)道稱可轉(zhuǎn)移至頭皮下[6]、骨髓[7]、精索[8]等。血道轉(zhuǎn)移主要包括門靜脈途徑和肝靜脈途徑。

1.1 門靜脈途徑 受雙重供血的影響，PHC的供血可出現(xiàn)門靜脈和(或)肝動(dòng)脈雙重供血[3]。在PHC早期癌細(xì)胞沿肝門靜脈進(jìn)行播散，沿血流向肝內(nèi)或逆行向肝外蔓延和轉(zhuǎn)移，后隨著腫瘤增大而進(jìn)展，門靜脈的血供呈不斷減少趨勢(shì)，相反肝動(dòng)脈的血供卻不斷增加[9-11]。有研究[12]顯示<5 cm的PHC，其腫瘤血供部分或完全來(lái)自門靜脈，>5 cm的PHC主要由動(dòng)脈供血，在該轉(zhuǎn)變過(guò)程中可見(jiàn)所謂的“血管湖”現(xiàn)象——肝動(dòng)脈與門靜脈分支錯(cuò)落交織而成。有研究[13]報(bào)道PHC患者在診斷時(shí)有10%～40%伴有門靜脈癌栓，而死亡時(shí)伴有門靜脈癌栓的患者占44%；微癌栓的發(fā)生率更高[14]，直徑為2 cm的腫瘤20%存在微癌栓，直徑為2～5 cm的腫瘤微癌栓發(fā)生率達(dá)30%～60%，而直徑>5 cm的腫瘤微癌栓發(fā)生率可達(dá)60%～90%。因此，經(jīng)肝門靜脈途徑轉(zhuǎn)移是PHC轉(zhuǎn)移的最主要形式。

原發(fā)癌灶或轉(zhuǎn)移病灶釋放入血的CTCs是PHC血行轉(zhuǎn)移的中心環(huán)節(jié)[4-5]，CTCs大部分釋放入血后死亡，只有生存力強(qiáng)、多基因表型、高致瘤、高侵襲、高轉(zhuǎn)移潛能等具有腫瘤干細(xì)胞特性的CTCs能夠存活[15]，并聚集形成癌栓，且與門靜脈癌栓有著密切關(guān)系[16-17]。由于我國(guó)80%以上PHC均發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上[18]，肝硬化導(dǎo)致的門靜脈高壓、門靜脈系統(tǒng)血液動(dòng)力學(xué)改變，肝內(nèi)來(lái)源于門靜脈的血流減少、血流瘀滯，門靜脈壁增厚硬化及門靜脈增寬增粗，加之門靜脈系統(tǒng)內(nèi)無(wú)靜脈瓣控制血流方向，血液易發(fā)生逆流瘀滯，導(dǎo)致血循環(huán)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞及細(xì)小分支內(nèi)的小癌栓易保留于門靜脈內(nèi)并迅速生長(zhǎng)，上述解剖學(xué)特點(diǎn)導(dǎo)致門靜脈癌栓易發(fā)[14]。目前通過(guò)增強(qiáng)MRI或螺旋CT可清楚地顯示門靜脈主干、分支及其內(nèi)的血栓或癌栓，二者在影像學(xué)上均可表現(xiàn)為充盈缺損，因此需要進(jìn)行仔細(xì)鑒別[19-20]：(1)從病因上區(qū)分，門靜脈血栓常繼發(fā)肝膽手術(shù)后或血小板異常，而門靜脈癌栓病因則是PHC；(2)從形成部位上區(qū)分，門靜脈血栓形成于門靜脈主干(占83%)，癌栓通常與原發(fā)腫瘤同側(cè)或者直接毗鄰[12]；(3)從組織成分上區(qū)分，血栓主要成分為纖維組織，其密度高，易發(fā)生鈣化；而癌栓內(nèi)為大量的活性腫瘤組織且纖維組織相對(duì)較少；(4)從門靜脈形態(tài)特點(diǎn)上區(qū)分，血栓多表現(xiàn)為管腔部分充盈缺損、管壁尚規(guī)整、管腔無(wú)顯著或局部增粗；癌栓則表現(xiàn)為管腔局部增粗和顯著擴(kuò)張、呈完全性栓塞甚至突破管腔向外生長(zhǎng)；(5)從血供上區(qū)分，血栓內(nèi)有動(dòng)脈血供是區(qū)分門靜脈癌栓與血栓最直接的證據(jù)[21]，癌栓在侵犯血管壁的同時(shí)形成新生的腫瘤血管內(nèi)可含有滋養(yǎng)動(dòng)脈，并可形成類似“毛發(fā)狀”的血管強(qiáng)化影[22]，血栓內(nèi)一般無(wú)動(dòng)脈。此外要注意的是，癌栓的侵襲性及對(duì)血管壁的侵犯常易導(dǎo)致其周圍肝實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)動(dòng)-門靜脈瘺，而這一情況在門靜脈血栓中是很少見(jiàn)的[23]。依據(jù)上述要點(diǎn)可對(duì)大部分門靜脈栓子進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別，從而指導(dǎo)臨床治療。

門靜脈癌栓分型方法有多種，目前普遍采用的是由上海第二軍醫(yī)大學(xué)東方醫(yī)院肝膽外科程樹(shù)群等[24]和日本PHC研究小組[25]提出的分型方法。二者都是根據(jù)癌栓侵犯門靜脈的部位來(lái)分型，前者將門靜脈癌栓分為4型：Ⅰ型，門靜脈二級(jí)及以上分支癌栓(肝段門靜脈及以上)；Ⅱ型，門靜脈一級(jí)分支癌栓(一級(jí)分支包括門靜脈左支和右支)；Ⅲ型，門靜脈主干癌栓；Ⅳ型，癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈。日本的分型分5級(jí)：Vp0，門靜脈內(nèi)無(wú)癌栓；Vp1，門靜脈二級(jí)分支(不含)遠(yuǎn)端內(nèi)癌栓；Vp2，門靜脈二級(jí)分支內(nèi)癌栓；Vp3，門靜脈一級(jí)分支內(nèi)癌栓；Vp4，門靜脈主干癌栓，或?qū)?cè)門靜脈分支癌栓。根據(jù)部位劃分的分型或分級(jí)不僅有助于影像學(xué)診斷及精確定位，還有利于指導(dǎo)臨床診治及評(píng)估預(yù)后，使診療方案的制訂更加規(guī)范化。

PHC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶多經(jīng)過(guò)門靜脈途徑轉(zhuǎn)移，據(jù)Wang等[26]報(bào)道PHC多中心發(fā)生率和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移率分別為19.5%和69.5%，且肝內(nèi)轉(zhuǎn)移型患者的預(yù)后較多中心發(fā)生型患者差，可見(jiàn)通過(guò)門靜脈肝內(nèi)轉(zhuǎn)移常提示不良預(yù)后[27]。要確定腫瘤是源于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移還是多中心發(fā)生，可通過(guò)臨床觀察、病理學(xué)、影像學(xué)等綜合判斷，但首先可以肯定的一點(diǎn)就是門靜脈途徑轉(zhuǎn)移是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的必要條件之一，因此，門靜脈癌栓被認(rèn)為是肝內(nèi)外廣泛轉(zhuǎn)移的根源。

目前門靜脈癌栓的形成機(jī)制不清楚，普遍認(rèn)為決定PHC發(fā)生門靜脈轉(zhuǎn)移的原因是多因素的，一是病理因素[4，28]，高危因素包括腫瘤>5 cm、腫瘤多發(fā)、彌漫浸潤(rùn)生長(zhǎng)[29]；二是宿主因素[30-32]，高危因素包括慢性肝炎病毒感染、肝硬化、免疫狀態(tài)、遺傳因素等；三是外科手術(shù)因素[33-34]，高危因素包括手術(shù)中肝臟切除量及手術(shù)方式、術(shù)中輸血等。

1.2 肝靜脈途徑 肝靜脈系統(tǒng)的特點(diǎn)是無(wú)靜脈瓣、壁薄、且被固定于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，管徑不易收縮，且變異較多[3]。在血流動(dòng)力學(xué)方面，正常人1/4肝臟供血來(lái)自于肝動(dòng)脈，3/4來(lái)自于門靜脈，但肝動(dòng)脈的壓力(約16 kPa)較門靜脈壓力(約1～1.6 kPa)高30～40倍，肝竇狀隙內(nèi)壓力約0.14～0.15 kPa，肝靜脈壓力最低約為0.138 kPa。壓力高的動(dòng)脈血流將流向低壓靜脈系統(tǒng)，肝動(dòng)脈和門靜脈血能同時(shí)進(jìn)入肝竇狀隙得益于竇前括約肌的括約功能，而PHC血管缺乏這種擴(kuò)約機(jī)制，導(dǎo)致壓力高的動(dòng)脈血很容易流入肝靜脈、門靜脈，使其壓力增高，出現(xiàn)病理性動(dòng)-靜脈短路。另一方面從肝靜脈的解剖學(xué)特點(diǎn)導(dǎo)致其易受腫瘤侵犯，雖然較門靜脈癌栓少見(jiàn)，但肝靜脈癌栓一旦出現(xiàn)，則可通過(guò)肝靜脈向下腔靜脈-右心房-肺通道轉(zhuǎn)移到肺、腎上腺、骨、腎及腦等全身各處，導(dǎo)致全身轉(zhuǎn)移，因此肝靜脈轉(zhuǎn)移多在PHC晚期發(fā)生。下腔靜脈受癌栓壓迫后導(dǎo)致血液回流受阻，回心血量減少，致使心排出量下降，進(jìn)而加速腫瘤向肝靜脈轉(zhuǎn)移和在肝內(nèi)及全身的播散，當(dāng)下腔靜脈被癌栓完全阻塞時(shí)甚至可出現(xiàn)布加綜合征[35]。但亦有學(xué)者[36-37]發(fā)現(xiàn)癌栓可呈跳躍式生長(zhǎng)，比如鄰近下腔靜脈的尾狀葉腫瘤可直接侵入下腔靜脈進(jìn)而轉(zhuǎn)移至右心房生長(zhǎng)。Li等[38]根據(jù)癌栓在下腔靜脈的解剖位置不同分為3型：(1)肝后型(Ⅰ型)，癌栓位于肝后下腔靜脈內(nèi)，但在橫膈平面以下；(2)肝上型(上型)，癌栓已經(jīng)越過(guò)膈肌平面的下腔靜脈，但在心房外；(3)心內(nèi)型(內(nèi)型)，癌栓超過(guò)橫膈水平的下腔靜脈，進(jìn)入心房?jī)?nèi)。

總體來(lái)說(shuō)，血道轉(zhuǎn)移是肝癌主要的轉(zhuǎn)移方式。門靜脈癌栓是肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的高危因素，對(duì)其形成機(jī)制的研究是預(yù)防及治療門靜脈癌栓的關(guān)鍵，也是目前研究的熱點(diǎn)。肝靜脈癌栓的發(fā)生較門靜脈癌栓少見(jiàn)且多發(fā)生于肝癌晚期，近年來(lái)隨著影像學(xué)和外科技術(shù)的發(fā)展，肝靜脈系統(tǒng)癌栓的診治取得了較大進(jìn)展，癌栓被更早發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝靜脈癌栓的治療方案也越來(lái)越多樣化并取得了較好的療效，但由于受解剖學(xué)特點(diǎn)的限制，肝靜脈癌栓治療仍然是難點(diǎn)之一，有待進(jìn)一步深入研究。

2 淋巴道轉(zhuǎn)移

肝臟的淋巴回流系統(tǒng)復(fù)雜而多樣。首先源于肝小葉組織間隙的淋巴管分為交通充分的淺、深兩系。淺淋巴管位于肝實(shí)質(zhì)表面的漿膜下，又進(jìn)一步分為兩部分膈面和臟面，膈面再分為左、右、后3組，左組注入胃右淋巴結(jié)，右組注入主動(dòng)脈前淋巴結(jié)，后組經(jīng)膈的腔靜脈孔進(jìn)入胸腔，注入膈上及縱膈后淋巴結(jié)；臟面淋巴管經(jīng)肝門注入肝淋巴結(jié)，僅右半肝的后部及尾狀葉的淋巴管與下腔靜脈并行，經(jīng)膈注入縱膈后淋巴結(jié)。在肝內(nèi)的深淋巴管通常形成升、降兩支，升支經(jīng)第二肝門出肝，沿下腔靜脈經(jīng)膈注入縱膈后淋巴結(jié)；降支由肝門穿出，注入肝淋巴結(jié)[3]。除了上述主要的途徑外，肝內(nèi)淋巴管還可與膈下毛細(xì)淋巴管網(wǎng)有廣泛的吻合，膈下淋巴管與膈上淋巴管也有密切聯(lián)系，形成淋巴管網(wǎng)，進(jìn)一步為PHC的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移創(chuàng)造有利的解剖學(xué)條件。PHC經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素、多步驟的侵襲過(guò)程，先是癌細(xì)胞或癌組織從原發(fā)灶上脫離，黏附在基底膜上并對(duì)基底膜進(jìn)行降解、向外浸潤(rùn)，當(dāng)侵入微淋巴管后進(jìn)入淋巴循環(huán)，之后隨淋巴液到達(dá)局部淋巴結(jié)，進(jìn)而從邊緣竇向整個(gè)淋巴結(jié)包圍式浸潤(rùn)，淋巴結(jié)腫大、變硬、逐漸融合，然后隨淋巴液繼續(xù)轉(zhuǎn)移至下一站淋巴結(jié)，由內(nèi)向外、由近及遠(yuǎn)層層擴(kuò)散。肝硬化不僅能夠使門靜脈壓力升高，還能夠使淋巴管壓力升高，導(dǎo)致淋巴管腔擴(kuò)張、淋巴回流障礙、淋巴液外溢，而非肝硬化患者由于淋巴液回流受阻小，則更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[39]。尸檢統(tǒng)計(jì)PHC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率占25%～30%，但PHC手術(shù)切除標(biāo)本中出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移只占9.7%，兩者差別如此大，分析可能與以下原因相關(guān)[40]：一是分化差、腫瘤晚期的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見(jiàn)，但這些患者通常已無(wú)手術(shù)指征，使得手術(shù)中見(jiàn)到的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比實(shí)際要少；二是臨床上更多關(guān)注的是血行轉(zhuǎn)移，而對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移重視不夠，導(dǎo)致術(shù)前檢查時(shí)容易疏忽、漏診；三是因擔(dān)心施行肝門淋巴結(jié)清掃可能增加肝硬化患者的術(shù)后并發(fā)癥，使得部分病例漏診。

肝門淋巴轉(zhuǎn)移是PHC最常見(jiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑，上腹部和腹膜后淋巴結(jié)次之，此外也可轉(zhuǎn)移至胰周淋巴結(jié)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，甚至可累及鎖骨上及頸部淋巴結(jié)等，從上述肝臟淋巴結(jié)解剖學(xué)特點(diǎn)不難理解經(jīng)淋巴途徑轉(zhuǎn)移范圍的廣泛性。為判斷PHC預(yù)后、評(píng)價(jià)療效和制訂治療方案，國(guó)際抗癌聯(lián)盟與美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)共同提出了PHC的TNM分期方法，可能是缺乏不同部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床資料，PHC的TNM分期對(duì)淋巴結(jié)的分類方法非常簡(jiǎn)單，只分為陽(yáng)性或陰性，如詳細(xì)分類，應(yīng)進(jìn)一步細(xì)分為諸如肝門區(qū)、胰周、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)等。關(guān)于淋巴結(jié)的分組已有學(xué)者進(jìn)行過(guò)劃分，黃明德等[41]報(bào)道在382例PHC患者中檢出了13例患者伴腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨后將腹腔淋巴結(jié)分為6組：肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)組、賁門-胃小彎-胃左淋巴結(jié)組、肝總動(dòng)脈淋巴結(jié)組、腹腔干淋巴結(jié)組、胰后淋巴結(jié)組、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)組。還有學(xué)者[42]認(rèn)為比較重要的淋巴轉(zhuǎn)移區(qū)域有：(1)第一肝門區(qū)淋巴結(jié)，于膽囊頸部、膽總管、門靜脈周圍顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，可導(dǎo)致膽總管受壓，并發(fā)梗阻性黃疸；(2)第二肝門區(qū)淋巴結(jié)，肝臟靠頭端、橫隔部的淋巴管匯流至下腔靜脈的3支肝靜脈流入處(第二肝門)的周圍淋巴結(jié)。此處淋巴結(jié)因位置較深常不易被檢出；(3)腹膜后淋巴結(jié)，腹主動(dòng)脈與下腔靜脈周圍及胰腺周圍的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。值得注意的是，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移尚有一些特殊現(xiàn)象。例如PHC在淋巴轉(zhuǎn)移過(guò)程中經(jīng)常發(fā)生跳躍性轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象[43]，即在單一淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)越過(guò)一站淋巴結(jié)，跳躍轉(zhuǎn)移到下一站淋巴結(jié)，例如越過(guò)肝門淋巴結(jié)、門腔間隙淋巴結(jié)而直接轉(zhuǎn)移到腹腔干動(dòng)脈旁、腹主動(dòng)脈旁及腸系膜上動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況(發(fā)生率達(dá)22.1%)，而在多發(fā)淋巴轉(zhuǎn)移時(shí)，這一現(xiàn)象則相對(duì)要少(發(fā)生率7.4%)。此外，PHC甚至可通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)移至內(nèi)乳淋巴結(jié)[44]，可能由于PHC經(jīng)隔上淋巴結(jié)向胸骨旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所致。由于內(nèi)乳淋巴結(jié)收集乳腺、臍上腹前壁深部組織、肝上方淋巴管(通過(guò)劍突后方一小群淋巴結(jié)和胸前壁深方的淋巴管)，因此PHC可能發(fā)生內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，總轉(zhuǎn)移發(fā)生率為18.5%，與乳腺癌相近。值得一提的是，以往認(rèn)為癌組織內(nèi)無(wú)淋巴產(chǎn)生也無(wú)淋巴管生長(zhǎng)，但近期有報(bào)道[45-46]否認(rèn)了這一現(xiàn)象，認(rèn)為在癌組織中也有淋巴管存在，且分布于整個(gè)腫瘤組織，其數(shù)量越多越容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

PHC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常預(yù)示不良預(yù)后[47-49]，但目前PHC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚未闡明，有學(xué)者認(rèn)為影響PHC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素有如下幾點(diǎn)：(1)與PHC病理組織特點(diǎn)相關(guān)[50-51]，如膽管細(xì)胞型、體積大、包膜不完整、癌組織內(nèi)存在大量且廣泛分布的淋巴管增生和擴(kuò)張，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(2)與患者淋巴管特點(diǎn)相關(guān)[52-55]，如淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)能吸收相應(yīng)受體的癌細(xì)胞趨化因子則易發(fā)生轉(zhuǎn)移；(3)與門靜脈癌栓發(fā)生相關(guān)[51,56]；(4)與患者肝功能相關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為肝硬化導(dǎo)致肝結(jié)構(gòu)異常、纖維分割可加重淋巴管阻塞，導(dǎo)致淋巴液回流受阻，從而使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生減少，但有學(xué)者持相反的觀點(diǎn)。

PHC一旦發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將直接影響外科手術(shù)的療效，如何進(jìn)一步改善合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PHC患者的預(yù)后及生存期是非常值得深入研究的課題。此外，除了手術(shù)治療，對(duì)此類患者的綜合治療也是未來(lái)研究的方向。因此，對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的解剖學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行深入了解是其診治和研究的基礎(chǔ)。

3 膽道轉(zhuǎn)移

肝內(nèi)膽管與動(dòng)脈、門靜脈伴行，匯合成左、右肝管后于肝門下方匯合成肝總管，與膽囊管并行一段距離后再次匯合成膽總管，進(jìn)一步與與胰管匯合，形成肝胰壺腹，開(kāi)口于十二指腸大乳頭[3]。PHC膽道轉(zhuǎn)移通常形成膽道癌栓，常見(jiàn)膽管細(xì)胞型PHC，據(jù)報(bào)道[57-58]PHC合并膽道癌栓的發(fā)病率為2%～9%。崔宏等[59]統(tǒng)計(jì)了5020例PHC患者，其中合并膽道癌栓者148 例(占2.9%)。

PHC膽道癌栓形成機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為與腫瘤大小關(guān)系不大，與膽道癌栓大小亦無(wú)關(guān)[60]，可能與腫瘤特性、人體免疫狀態(tài)、機(jī)體微環(huán)境、以及腫瘤與膽道的關(guān)系等相關(guān)。Pang等[61]認(rèn)為膽管癌栓的高危因素是腫瘤低分化、Child-Pugh B級(jí)肝硬化、微血管侵犯；Ikenaga等[62]認(rèn)為浸潤(rùn)型、發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、門靜脈轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌患者更易發(fā)生膽管侵犯。形成膽道癌栓途徑通常有：(1)直接侵犯膽管壁、侵入膽管、阻塞膽道；(2)先侵入淋巴管或門靜脈，再侵犯膽管壁而進(jìn)入膽管；(3)門靜脈癌栓直接侵犯鄰近的膽管；(4)通過(guò)神經(jīng)鞘間隙侵入膽管形成癌栓；(5)通過(guò)侵入膽管壁上的滋養(yǎng)血管進(jìn)而侵犯膽管。黃睿剛等[63]認(rèn)為膽管癌栓的特征性表現(xiàn)為：癌栓游離生長(zhǎng)于膽總管末端，或癌栓遠(yuǎn)端與肝臟腫瘤相連，并常延伸至肝外膽管。邱智泉等[64]認(rèn)為肝內(nèi)腫瘤較小可能是PHC合并膽管癌栓的特點(diǎn)，但膽管癌栓不是PLC的晚期表現(xiàn)[65]。

目前PHC膽道癌栓分型較多[66-68]，但無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前較常用的是Satoh分型[67]，分為3型：Ⅰ型，癌栓達(dá)到膽道的一級(jí)分支，但未累及左右肝管匯合部；Ⅱ型，癌栓延伸超過(guò)左右肝管匯合部；Ⅲ型，癌栓游離于原發(fā)腫瘤，在膽總管腔內(nèi)生長(zhǎng)[68]。

無(wú)論肝癌細(xì)胞如何侵犯膽道，最終都會(huì)導(dǎo)致膽道梗阻并出現(xiàn)梗阻性黃疸，進(jìn)而導(dǎo)致手術(shù)及治療難度加大、并發(fā)癥增多、術(shù)后復(fù)發(fā)幾率增高及預(yù)后不良，因此，對(duì)膽道癌栓形成機(jī)制的研究顯得更為迫切。

4 其他途徑

PHC除了上述轉(zhuǎn)移途徑，還有一些少見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑。

4.1 鄰近器官直接侵犯 肝左右肋弓間部分與腹前壁相貼，右半部借膈與右肋膈隱窩、右肺底和心膈面相鄰，左半部借膈與心膈面為鄰，后緣近左縱溝處與食管相接觸，肝的臟面毗鄰復(fù)雜，除膽囊窩容納膽囊、下腔靜脈肝后段行經(jīng)腔靜脈溝以外，還與右腎上腺、右腎、十二指腸上部、幽門、胃前面小彎側(cè)及結(jié)腸右曲緊鄰[3]。臨近肝被膜的癌結(jié)節(jié)可通過(guò)癌細(xì)胞脫落、黏附、侵入等途徑直接侵犯臨近器官和組織，如胃、膈、結(jié)腸、胸腔等[69]。鄰近器官直接侵犯發(fā)生率較低，且多發(fā)生在腫瘤晚期，段紀(jì)成等[70]統(tǒng)計(jì)1966年-2012年國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的PHC伴胃轉(zhuǎn)移僅8例。

4.2 種植性轉(zhuǎn)移 PHC晚期可發(fā)生種植性轉(zhuǎn)移，近肝包膜的癌腫呈侵襲性或膨脹性生長(zhǎng)可進(jìn)一步侵犯或破壞肝包膜，突入腹腔進(jìn)而發(fā)生腹腔種植性轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)，PHC破裂后引起的腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移，幾乎很難避免。此外，在醫(yī)源性因素中，經(jīng)PHC相關(guān)手術(shù)過(guò)程可導(dǎo)致種植轉(zhuǎn)移[71]，經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查[72]和經(jīng)皮肝穿刺腫瘤消融治療[73]等操作也可導(dǎo)致針道種植轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)[72,74]報(bào)道腫瘤針道轉(zhuǎn)移的發(fā)生率接近2.2%，細(xì)針活組織檢查后種植率為0.6%，射頻消融術(shù)后種植率為12.5%。王延明等[75]對(duì) 7403例PHC患者共進(jìn)行12 558次微波消融術(shù)，發(fā)生腹壁腫瘤種植僅2例，發(fā)生率0.015%。黃峰等[71]對(duì)35例PHC術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移患者及287例同期術(shù)后無(wú)腹腔種植轉(zhuǎn)移患者的臨床資料對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致術(shù)后種植轉(zhuǎn)移的主要危險(xiǎn)因素是較大肝癌、肝癌破裂及癌灶侵犯周圍臟器等。術(shù)中注意癌灶的隔離、癌旁受侵組織的分離、無(wú)瘤操作原則及腹腔反復(fù)沖洗等可減小腹腔種植轉(zhuǎn)移概率。種植性轉(zhuǎn)移雖然發(fā)生概率較低，但在隨訪經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查后的PHC患者時(shí)，應(yīng)警惕種植結(jié)節(jié)的形成，且需要注意與針道處血腫和炎性腫塊相鑒別。此外，目前認(rèn)為腹腔種植轉(zhuǎn)移發(fā)生的其他原因還有[72]：(1)對(duì)于呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)的腫瘤，常常邊界不清，可能早期就有周圍臟器浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，另外，PHC自發(fā)破裂后游離癌細(xì)胞可能落入腹腔內(nèi)；(2)手術(shù)可造成癌細(xì)胞擴(kuò)散，此外，機(jī)體免疫功能下降也可促進(jìn)游離或擴(kuò)散的癌細(xì)胞呈種植轉(zhuǎn)移。種植轉(zhuǎn)移常見(jiàn)部位以肝臟下方多見(jiàn)，而在PHC手術(shù)切除過(guò)程中，又以肝臟周圍最易受污染。

種植性轉(zhuǎn)移雖然總體發(fā)生率較低，但是隨著PHC患者進(jìn)行肝臟穿刺及手術(shù)治療的增多，其發(fā)生率仍呈上升趨勢(shì)，因此，避免人為因素導(dǎo)致的種植性轉(zhuǎn)移是預(yù)防的關(guān)鍵。

5 總結(jié)

綜上所述，基于肝臟的解剖學(xué)特點(diǎn)，PHC轉(zhuǎn)移途徑具有多樣性、復(fù)雜性特點(diǎn)，血行轉(zhuǎn)移是最常見(jiàn)的途徑，是導(dǎo)致PHC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要途徑；其次是淋巴道轉(zhuǎn)移，其實(shí)際轉(zhuǎn)移發(fā)生率可能高于臨床發(fā)現(xiàn)，也是導(dǎo)致肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移的重要途徑之一；膽道轉(zhuǎn)移、鄰近器官直接侵犯、種植性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率相對(duì)血道和淋巴途徑轉(zhuǎn)移較低，但侵襲性和危害較大，亦值得引起臨床關(guān)注和重視。

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Routeofmetastasisofprimaryhepaticcarcinomafromtheperspectiveofanatomy

WUHuili,ZHENGSujun,DUANZhongping.

(ArtificialLiverTreatment&TrainingCenter,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

Intrahepatic or extrahepatic metastasis of primary hepatic carcinoma (PHC) often occurs via various routes, which leads to treatment failure or recurrence after treatment. Almost 90% of PHC patients die of metastasis. This article summarizes the common routes of PHC metastasis, including blood channel (the portal vein and the hepatic vein), lymphatic channel, biliary tract, direct invasion of adjacent organs, and implantation metastasis, and analyzes the basic features, clinical significance, and future research interests of each route of metastasis. It is pointed out that these routes are closely associated with anatomy.

liver neoplasms; neoplasm metastasis; anatomy; review

R735.7

A

1001-5256(2017)10-2009-07

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.035

2017-03-21；

2017-06-19。

伍慧麗(1982-)，女，主治醫(yī)師，在讀博士，主要從事肝病相關(guān)研究。

段鐘平,電子信箱：duan2517@163.com。

引證本文：WU HL, ZHENG SJ, DUAN ZP. Route of metastasis of primary hepatic carcinoma from the perspective of anatomy[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2009-2015. (in Chinese)

伍慧麗， 鄭素軍， 段鐘平. 從解剖學(xué)角度探討原發(fā)性肝癌的轉(zhuǎn)移途徑[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 2009-2015.

(本文編輯：王 瑩)