肝硬化肌肉痙攣的治療進展

趙文姍， 尤 紅， 趙新顏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050)

肝硬化肌肉痙攣的治療進展

趙文姍， 尤 紅， 趙新顏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050)

肌肉痙攣是肝硬化患者的常見臨床癥狀之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。關(guān)于肝硬化的研究多集中在病因及常見并發(fā)癥的治療和預(yù)防，針對合并肌肉痙攣的治療研究相對較少，因此尋找安全有效的治療方案是非常重要的。簡述了肝硬化患者出現(xiàn)肌肉痙攣的發(fā)病機制以及相關(guān)表現(xiàn)，并對當(dāng)前具有臨床應(yīng)用價值的多種治療方案進行總結(jié)，包括氯苯氨丁酸、左卡尼汀以及?；撬岬刃滦椭委熕幬?，并通過?；撬釋?xì)胞外基質(zhì)以及肝星狀細(xì)胞的活化作用進一步闡述對肝纖維化的保護作用，以期為肝硬化時肌肉痙攣的治療提供新證據(jù)。

肝硬化； 肌肉痙攣； 治療； 綜述

肌肉痙攣主要表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的肌肉不自主僵硬，疼痛難忍且持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，常累及小腿腓腸肌或足部，偶有累及上肢或手部[1]。臨床上可利用肌電圖進行輔助診斷，在痙攣的肌肉中常表現(xiàn)為高倍率下(150次/s)，不自主重復(fù)的運動單元動作電位的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致持續(xù)的肌肉收縮。一項研究[2]利用疼痛視覺量表及慢性肝病問卷等多種方法，對合并有肌肉痙攣的肝硬化患者進行生活質(zhì)量評估，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者合并有肌肉痙攣時生活質(zhì)量明顯降低。

1 肝硬化肌肉痙攣的發(fā)病機制

肝硬化肌肉痙攣的發(fā)病機制尚不明確。一般認(rèn)為，服用利尿劑或大量放腹水治療后導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂以及血漿容量的改變，可致肌肉痙攣。另有研究[3]表明，三磷酸腺苷生成減少可能為一潛在誘因。此外，神經(jīng)功能障礙、高齡、白蛋白水平低及Child-Pugh評分較高者出現(xiàn)肌肉痙攣的風(fēng)險更高[2，4]。

然而有研究[4]提示，未出現(xiàn)腹水者也會出現(xiàn)肌肉痙攣，且出現(xiàn)痙攣的患者血清指標(biāo)如肌酐、鈣離子、鎂離子及總膽紅素等，與未出現(xiàn)者相比并無明顯差異。以上現(xiàn)象表明，服用利尿劑或電解質(zhì)紊亂并不是肌肉痙攣的主要發(fā)病機制[5]。臨床上，許多肝硬化患者的電解質(zhì)水平處于正常范圍內(nèi)，但仍會被肌肉痙攣所困擾。

2 肝硬化肌肉痙攣的治療藥物

出現(xiàn)肌肉痙攣時，一般會常規(guī)補充鈣劑或促進鈣離子吸收的制劑，目前臨床上常用的有：鈣劑、維生素D、鋅、支鏈氨基酸、維生素E、補充白蛋白或奎寧等。然而，在患者電解質(zhì)水平正常時，部分上述藥物的治療效果尚不理想或存在嚴(yán)重的副作用。因此，臨床上迫切需要一種治療效果顯著且無副作用的藥物。

2.1 氯苯氨丁酸：痙攣治療的新選擇 最近有研究[6]報道，氯苯氨丁酸可作為治療肝硬化患者肌肉痙攣新的選擇方案。氯苯氨丁酸作為一類肌松劑，可作用于神經(jīng)系統(tǒng)從而抑制其產(chǎn)生痙攣。研究首次評估了其治療肝硬化患者肌肉痙攣的療效及安全性，10例有肌肉痙攣的肝硬化患者服用氯苯氨丁酸治療4周后，肌肉痙攣發(fā)生的頻率及嚴(yán)重程度均顯著下降。Elfert等[7]擴大樣本量并延長治療時間后發(fā)現(xiàn)，氯苯氨丁酸治療后72%患者肌肉痙攣完全消失，20%患者癥狀減輕，痙攣持續(xù)時間也明顯縮短，然而停藥后復(fù)發(fā)卻更為顯著。氯苯氨丁酸能否用于肝硬化患者的肌肉痙攣治療，仍需大規(guī)模隨機對照研究進一步明確。

2.2 左卡尼汀 左卡尼汀作為一種脂肪酸代謝的必需輔助因子，由肝臟及腎臟產(chǎn)生，也可從飲食中獲得，其主要功能是促進脂類代謝。近期有研究[8]表明，左卡尼汀治療肝硬化患者的肌肉痙攣有顯著療效。研究者給予肝硬化患者左卡尼汀300 mg/次，3次/d或4次/d，并利用視覺量表進行療效評估。治療8周后，約88.1%的患者痙攣減輕，28.6%的患者癥狀消失，87.1%的患者量表評分降低，且無一例不良事件發(fā)生。因此，左卡尼汀可能參與了肌肉組織中三磷酸腺苷的產(chǎn)生，從而減輕了痙攣癥狀的發(fā)作[9]。然而，有研究[10]發(fā)現(xiàn)長期服用左卡尼汀可促進肝臟及腎臟炎癥。

2.3 ?；撬嶂委熂∪獐d攣的療效與機制 目前多項研究表明，服用?；撬峥梢杂行Ь徑飧斡不颊叩募∪獐d攣。 Atluri等[11]發(fā)現(xiàn)，對于伴有腹水的肝硬化患者，如果電解質(zhì)水平在正常范圍內(nèi)，在肌肉發(fā)生嚴(yán)重痙攣時，給予?；撬嶂委熀罂傻玫矫黠@緩解。Matzusaki等[12]在12例非酒精性肝硬化患者出現(xiàn)肌肉痙攣時給予牛磺酸口服，3次/d,6 g/次，維持6個月。結(jié)果顯示，在?；撬嶂委?個月后，66%患者肌肉痙攣得到緩解，維持治療者的發(fā)病頻率明顯下降。Yamamoto[13]給予肝硬化患者口服?；撬?，3 g/d，持續(xù)1個月后，其中62.5%患者肌肉痙攣消失，37.5%患者發(fā)生頻率明顯減低。這些研究均提示，肝硬化患者服用牛磺酸過程中，肌肉痙攣的發(fā)病頻率及嚴(yán)重程度均明顯下降，并且無任何毒副作用。

多項研究表明，相對于正常人群而言，肝硬化患者中?；撬岬乃矫黠@降低，且伴有肌肉痙攣的患者中這一數(shù)值更低。Miyazaki等[14]通過建立肝損傷大鼠模型分析得出，肝損傷組中腦組織、肝組織及骨骼肌組織?；撬岬乃矫黠@低于正常組。此外，Yamamoto[13]檢測了伴或不伴有肌肉痙攣的肝硬化患者血漿中牛磺酸水平發(fā)現(xiàn)，伴有肌肉痙攣的患者血漿中?；撬岬乃矫黠@低于未出現(xiàn)痙攣組，并且通過口服?；撬嶂苿┛捎行岣哐獫{中?；撬岬乃?，從而減少肌肉痙攣的發(fā)生頻率，這說明牛磺酸的降低與肌肉痙攣的發(fā)生有一定的相關(guān)性。正常人群中，?；撬峥蓮牡鞍彼嶂蝎@得[15]；而肝硬化患者中，蛋氨酸合成代謝障礙從而導(dǎo)致血中?；撬崴浇档?。另外，動物蛋白也是?；撬岬闹饕獊碓?，肝硬化患者可能由于厭油膩或醫(yī)囑低蛋白飲食從而減少動物蛋白攝入，導(dǎo)致?；撬崴降拖隆Ｒ虼?，肝硬化時出現(xiàn)肌肉痙攣，可能與肝硬化患者局部電化學(xué)環(huán)境的紊亂，使神經(jīng)末梢處于超敏狀態(tài)有關(guān)。而?；撬嶙鳛榉潜匦璋被一撬?，可用來維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性并可調(diào)節(jié)鈣離子的傳遞。所以，給予肝硬化患者口服補充?；撬幔墒蛊溲獫{中的水平恢復(fù)至正常，增強細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、改善鈣離子的轉(zhuǎn)運從而改善神經(jīng)傳導(dǎo)，減少肌肉痙攣的發(fā)生[16]。通過補充?；撬?，可降低骨骼肌中的氧化應(yīng)激并可改善運動能力。另外，?；撬峋哂卸喾N生理功能，如滲透調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)及膽鹽調(diào)節(jié)，這對改善肝硬化患者體內(nèi)離子紊亂也有一定的作用。

近期有研究結(jié)果顯示，?；撬峋哂幸欢ǜ闻K保護作用并能阻止肝纖維化的進展。研究者在CCl4大鼠肝損傷模型中發(fā)現(xiàn)，給予?；撬嶂委熀罂擅黠@降低其血清或組織中肝纖維化指標(biāo)(α平滑肌肌動蛋白和TGFβ1 mRNA)與氧化應(yīng)激指標(biāo)(脂質(zhì)氫過氧化物及8-羥化脫氧鳥苷)的表達(dá)[17]。同時，在補充?；撬峤M中，活化的肝星狀細(xì)胞中脂質(zhì)氫過氧化物及羥脯氨酸的表達(dá)量及TGFβ1 mRNA水平明顯降低。這說明，口服?；撬峥筛纳撇⒆柚垢螕p傷中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時也可抑制肝星狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[17-18]。進一步研究[19-20]顯示，補充牛磺酸治療后可明顯改善肝星狀細(xì)胞的增殖、氧化應(yīng)激及肝纖維化的發(fā)生，這也提示，?；撬釋Ω螕p傷具有一定的保護作用。?；撬峥筛纳聘斡不颊咧屑∪獐d攣的發(fā)生，是否與其對肝損傷的改善作用有關(guān)有待進一步研究。

?；撬嶙鳛樘娲煼ǖ牧硪粋€優(yōu)點為安全性高。多項實驗[5,12-13]表明，?；撬嵩谥委熯^程中無副作用。作為一種非必需氨基乙磺酸，其主要經(jīng)腎臟通過尿液排出體外，因此，有早期腎衰竭的患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。目前臨床上，?；撬崛晕闯蔀橹委煾斡不颊呒∪獐d攣的一線藥物，故還需大量隨機對照試驗進行驗證。

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Advancesintreatmentofmusclecrampinlivercirrhosis

ZHAOWenshan,YOUHong,ZHAOXinyan.

(LiverResearchCenter,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Muscle cramp is one of the common symptoms of patients with liver cirrhosis and significantly affects patients′ quality of life. In general, the research on liver cirrhosis mainly focuses on the management and prevention of causes or common complications, and there are relatively few studies on the treatment of muscle cramp. Therefore, it is very important to find safe and effective therapeutic regimens. This article describes the pathogenesis and manifestations of muscle cramp in patients with liver cirrhosis, summarizes the therapeutic regimens with clinical value, including new drugs such as baclofen, L-carnitine, and taurine, and further elaborates on the protective effect of taurine against liver fibrosis via its activation of extracellular matrix and hepatic stellate cells, in order to provide new evidence for the treatment of muscle cramp in liver cirrhosis.

liver cirrhosis; muscle cramps; therapy; review

R575.2

A

1001-5256(2017)10-2001-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.033

2017-04-06；

2017-05-22。

趙文姍(1989-)，女，在讀博士，主要從事肝纖維化逆轉(zhuǎn)的相關(guān)研究。

趙新顏，電子信箱：zhao_xinyan@ccmu.edu.cn。

引證本文：ZHAO WS, YOU H, ZHAO XY. Advances in treatment of muscle cramp in liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2001-2003. (in Chinese)

趙文姍， 尤紅， 趙新顏. 肝硬化肌肉痙攣的治療進展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 2001-2003.

(本文編輯：王 瑩)