慢性乙型肝炎患者抗病毒療效預(yù)測指標(biāo)的研究進(jìn)展

鮑 騰， 陶 奔 綜述， 郜玉峰 審校

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝病科， 合肥 230601)

綜述

慢性乙型肝炎患者抗病毒療效預(yù)測指標(biāo)的研究進(jìn)展

鮑 騰， 陶 奔 綜述， 郜玉峰 審校

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 肝病科， 合肥 230601)

如何優(yōu)化慢性乙型肝炎患者的抗病毒療效一直是臨床研究的熱點(diǎn)，近年來關(guān)于療效預(yù)測的研究逐漸增加，主要包括HBsAg、抗-HBc、cccDNA、乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原和HBV RNA定量對臨床療效的預(yù)測研究，對這些指標(biāo)的預(yù)測效果進(jìn)行了綜述。

肝炎, 乙型, 慢性； 抗病毒藥； 治療結(jié)果； 綜述

目前臨床上用于慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治療的藥物主要是干擾素(IFN)與核苷和核苷酸類藥物(NAs)。其中NAs停藥后復(fù)發(fā)率高，且很難獲得持久的免疫控制；IFN不良反應(yīng)較大，且療效有限[1]。如何采取個體化治療以提高這兩類抗病毒藥物的療效，如何評估停藥后的復(fù)發(fā)概率，以及如何在停藥后能早期預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，一直是近年來CHB患者抗病毒治療方面的研究熱點(diǎn)。因此，本文對早期療效預(yù)測及停藥時機(jī)判斷等方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 CHB患者抗病毒治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)

CHB患者接受抗病毒治療后的停藥標(biāo)準(zhǔn)是長期困擾臨床醫(yī)師的最大難題。CHB患者接受抗病毒治療后即使按照指南標(biāo)準(zhǔn)停藥后仍具有較高復(fù)發(fā)率。Seto等[2]曾對美國肝病學(xué)會指南推薦的HBeAg陰性患者的停藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果并不理想，隨停藥時間延長，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率逐漸升高，24周和48周的累積復(fù)發(fā)率分別為74.2%和91.4%。因此，各國肝病學(xué)會也在臨床實(shí)踐中不斷修訂推薦的停藥標(biāo)準(zhǔn)，以盡可能的降低CHB患者停藥后的復(fù)發(fā)率。中國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[1]的停藥標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)修訂為：HBeAg陽性患者需要達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年仍保持不變，總療程至少4年；對HBeAg陰性患者則需要達(dá)到HBsAg消失后再鞏固治療1 年半仍保持HBsAg消失。停藥復(fù)發(fā)的原因有多種，目前臨床上主要的停藥指標(biāo)如HBV DNA、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換等尚不能準(zhǔn)確反映機(jī)體對HBV的免疫控制程度。因此，臨床醫(yī)生仍需要探索靈敏度和特異度更好的監(jiān)測指標(biāo)來確定CHB患者抗病毒治療后的停藥時機(jī)和降低停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2 CHB患者抗病毒療效的預(yù)測和監(jiān)測指標(biāo)

CHB患者療效預(yù)測和監(jiān)測的傳統(tǒng)指標(biāo)主要有ALT復(fù)常、HBV DNA陰轉(zhuǎn)、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[3]等。近年來，新的指標(biāo)不斷出現(xiàn)，受到臨床醫(yī)生重視的主要指標(biāo)有血清HBsAg和HBeAg定量、抗-HBc定量、cccDNA定量、HBV核心相關(guān)抗原(HBcrAg)定量、超靈敏HBV DNA和HBV RNA等。進(jìn)一步提高了CHB患者抗病毒療效預(yù)測和監(jiān)測效果，值得擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證其價值。

2.1 血清HBsAg定量 CHB患者血清HBsAg水平與肝內(nèi)cccDNA關(guān)系密切，其可以反映肝組織內(nèi)cccDNA水平[4]。血清HBsAg的下降與肝內(nèi)HBV DNA或cccDNA的下降速度平行，可以在一定程度上反映肝臟組織中cccDNA的清除[5]。研究[6]顯示，免疫清除期的CHB患者血清HBsAg水平與肝組織中cccDNA有較好的相關(guān)性，但在免疫耐受期患者與低病毒復(fù)制期患者中兩者的相關(guān)性較差。大量研究已經(jīng)證實(shí)，CHB患者血清HBsAg水平在判斷慢性HBV感染的自然史、預(yù)測聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)和NAs抗病毒療效以及確定停藥時機(jī)方面具有重要價值。對于接受PEG-IFN治療的患者，用藥12周時HBsAg不下降則預(yù)示IFN抗病毒治療應(yīng)答不佳，應(yīng)停止治療[7]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者停藥時HBsAg水平是預(yù)測停藥后復(fù)發(fā)的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子。Chen等[8]回顧性分析使用拉米夫定治療52～243(89.3±35.9)周并停藥后隨訪1年以上的初治CHB患者，Cox回歸分析顯示停藥時HBsAg水平較高、年齡大和男性是治療結(jié)束后乙型肝炎復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，而停藥時患者血清HBsAg水平是CHB患者停藥復(fù)發(fā)的最強(qiáng)預(yù)測因子，停藥時患者血清HBsAg水平<300 IU/ml時，HBeAg陽性患者中有55.6%實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，而HBeAg陰性患者HBsAg<120 IU/ml時，可以預(yù)測有79.2%的HBsAg清除。另一項(xiàng)關(guān)于恩替卡韋初治患者停藥后的研究[9]也得出類似結(jié)論，HBeAg血清轉(zhuǎn)換后HBsAg<250 IU/ml且年齡<50歲的患者復(fù)發(fā)率只有5%，并且52.4%的患者可以在停用恩替卡韋后維持HBsAg<200 IU/ml。Hosaka等[10]研究顯示，開始NAs治療6個月時HBsAg快速下降的CHB患者，不論HBeAg陽性或陰性都有著較高的HBsAg消失率。國內(nèi)Cai等[11]研究顯示，HBsAg水平<2 log10IU/ml的患者在停止替比夫定治療后有93%的可能維持治療后的持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

在IFN治療方面，國內(nèi)張楠等[12]研究顯示，IFN治療6個月時患者血清HBsAg下降>0.5 log10IU/ml的CHB患者ALT復(fù)常率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于下降<0.5 log10IU/ml的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Piratvisuth等[13]研究顯示，HBeAg陽性CHB患者接受PEG-IFNα-2a單藥或聯(lián)合拉米夫定治療48周，治療24周時HBsAg<1500 IU/ml的患者完成48周療程后，停藥隨訪24周時的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為54.4%，而治療24周時HBsAg>20 000 IU/ml的患者，停藥隨訪24周時的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率僅有15.4%。在NAs經(jīng)治患者序貫IFN治療方面，國內(nèi)Ning等[14]在恩替卡韋治療后序貫PEG-IFN治療的研究中同樣發(fā)現(xiàn)，開始序貫IFN治療時HBsAg水平<1500 IU/ml是預(yù)測HBsAg消失和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的最佳截?cái)嘀?，基線HBeAg消失且HBsAg<1500 IU/ml 的患者可實(shí)現(xiàn)33.3%的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及22.2%的HBsAg消失率，而開始序貫治療12周時HBsAg<200 IU/ml能獲得77.8%的HBsAg消失率和66.7%的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。

2.2 血清抗-HBc定量 HBcAg是HBV的結(jié)構(gòu)蛋白，存在于病毒Dane顆粒的核心，具有高度的免疫原性，感染HBV的患者幾乎均會產(chǎn)生抗-HBc。隨著雙抗原夾心法檢測試劑的應(yīng)用，慢性HBV感染者血清中總的抗-HBc水平已經(jīng)可以定量檢測。Song等[15]通過對HBV感染康復(fù)者、隱匿性HBV感染者和CHB患者的檢測發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染者的抗-HBc水平顯著高于HBV感染康復(fù)患者和隱匿性感染者，說明HBV抗原是刺激和維持抗-HBc水平的重要因素，HBV感染康復(fù)者因?yàn)轶w內(nèi)已經(jīng)無抗原存在，因此抗體水平較低，而慢性HBV感染者因?yàn)椴《究乖某掷m(xù)存在使得免疫應(yīng)答持續(xù)存在，致抗-HBc的水平隨之持續(xù)升高，另外，該研究還發(fā)現(xiàn)，ALT升高的慢性HBV感染者血清抗-HBc水平顯著高于ALT正常的慢性HBV感染者，提示抗-HBc水平能反映機(jī)體的抗病毒免疫狀態(tài)。抗-HBc水平除可以反映HBV 感染在體內(nèi)自然史和肝臟炎癥活動度以外，最新研究[16-17]進(jìn)一步證實(shí)，基線抗-HBc 水平有助于預(yù)測HBeAg陽性患者NAs及IFN療效，是CHB患者接受抗病毒治療后是否發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的最佳預(yù)測因子，從而達(dá)到對患者進(jìn)行優(yōu)化抗病毒治療的目的。王貴強(qiáng)教授等[16]開展了一項(xiàng)多中心雙盲HBeAg陽性患者接受PEG-IFN治療48周并隨訪24 周的隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)多個基線指標(biāo)預(yù)測72周治療應(yīng)答的多變量logistic回歸分析顯示，唯有基線抗-HBc水平與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、病毒學(xué)應(yīng)答及聯(lián)合應(yīng)答獨(dú)立相關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)基線抗-HBc水平≥30 000 IU/ml者HBV DNA及HBeAg水平抑制更顯著。采用基線抗-HBc定量聯(lián)合ALT預(yù)測療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論ALT是否>5倍正常值上限，基線抗-HBc水平越高，血清學(xué)及病毒學(xué)應(yīng)答率越高。Hou等[17]研究同樣發(fā)現(xiàn)，基線抗-HBc水平對IFN和NAs的療效有預(yù)測價值，超過一些傳統(tǒng)指標(biāo)，使用IFN治療的HBeAg陽性患者，如果基線抗-HBc水平>4.4 log10IU/ml且HBV DNA水平<9 log10拷貝/ml，那么有65.8%的患者可以實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。對于使用替比夫定、恩替卡韋治療的HBeAg陽性CHB患者，基線抗-HBc水平高，HBV DNA水平低，有37%的患者實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。血清抗-HBc定量有望成為CHB患者接受抗病毒治療后判斷停藥時機(jī)及停藥后是否易于復(fù)發(fā)的療效預(yù)測指標(biāo)[18]。

2.3 cccDNA 定量 cccDNA的形成是HBV復(fù)制周期中的最關(guān)鍵環(huán)節(jié)。只要肝細(xì)胞中仍存在cccDNA，在病毒抑制狀態(tài)被解除后就有可能再次復(fù)制活躍，因此，被認(rèn)為是CHB患者停用抗病毒治療藥物后復(fù)發(fā)的最主要原因[19]。只有完全清除肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA才會使患者停藥后復(fù)發(fā)的幾率降到最低，因此，在停藥前明確患者體內(nèi)的cccDNA水平對減少停藥后復(fù)發(fā)具有重要意義。另外，大量研究[20-21]表明，肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA水平與血清cccDNA及HBsAg水平具有顯著相關(guān)性，這與目前研究顯示HBsAg水平越低的患者停藥后復(fù)發(fā)概率越低相一致。近年來，隨著以選擇性實(shí)時熒光PCR 技術(shù)為代表的cccDNA定量檢測技術(shù)的發(fā)展，cccDNA檢測已經(jīng)逐漸具備開展條件。監(jiān)測肝細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA能更好的反映機(jī)體免疫狀態(tài)對病毒的真實(shí)控制情況，為抗病毒治療終點(diǎn)的選擇提供客觀和準(zhǔn)確的依據(jù)，但目前主要受限于檢測需要通過肝組織檢查提供樣本，患者接受度不高[22]。

2.4 HBcrAg定量 研究[23]顯示通過化學(xué)發(fā)光酶免疫分析技術(shù)檢測HBcrAg能有效間接反映肝內(nèi)cccDNA水平變化，對CHB患者抗病毒治療后病毒反彈及耐藥情況監(jiān)測有重要價值。Matsumoto等[24]發(fā)現(xiàn)，HBcrAg<3.0 log10U/ml的CHB患者停用NAs 1年后HBcrAg水平逐漸升高，HBV復(fù)制水平也逐漸增高。Chuaypen等[25]研究顯示，在接受PEG-IFN 48周治療的患者中，治療12周時HBcrAg下降迅速的患者在24周時出現(xiàn)HBeAg清除的比例高于下降緩慢的患者，以8.0 log10U/ml為截?cái)嘀担?4周HBeAg清除的陰性預(yù)測值可以達(dá)到100%。國內(nèi)Ma等[26]的研究結(jié)果也顯示，與治療前相比，在48周治療結(jié)束時HBcrAg下降>0.565 log10kU/ml，隨訪24周結(jié)束時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的陰性預(yù)測值為100%。HBcrAg水平可以間接反映肝組織內(nèi)cccDNA水平，有助于減少肝穿刺的風(fēng)險(xiǎn)和創(chuàng)傷，因此，HBcrAg可以作為一項(xiàng)針對CHB患者接受抗病毒治療后動態(tài)觀察病情變化實(shí)用而有效的監(jiān)測手段。

2.5 HBV RNA定量 研究[27]發(fā)現(xiàn)，在慢性HBV感染者的血清中可以檢測到HBV RNA，而且血清HBV RNA和肝組織中的cccDNA水平密切相關(guān)，可以用來判斷NAs和IFN的療效。在NAs治療期間，HBV RNA的下降是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨(dú)立預(yù)測因子[28]。Hatakeyama等[29]對接受恩替卡韋和拉米夫定治療的患者分析發(fā)現(xiàn)：在1年內(nèi)發(fā)生YMDD變異的患者血清HBV RNA水平的中位數(shù)顯著高于治療1年后發(fā)生或從未發(fā)生過YMDD變異的患者。表明在拉米夫定治療過程中，HBV RNA水平是一個有價值的預(yù)測病毒變異的因子。van B?mmel等[30]收集了62例慢性HBV感染者，其中HBeAg陽性50例，接受抗病毒治療的平均時間為30個月。研究結(jié)果顯示，相比于HBV DNA、HBsAg、ALT、HBV 基因型、年齡和性別，治療3個月和6個月后的HBV RNA下降水平最能預(yù)測HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。驗(yàn)證了在使用聚合酶抑制劑治療的乙型肝炎患者中，早期的HBV RNA下降與隨后的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)，即血清HBV RNA的動態(tài)變化可預(yù)測治療效果。

3 展望

隨著CHB患者抗病毒藥物的廣泛使用，臨床醫(yī)生需要更精確的臨床實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)來評估患者的臨床療效和判斷如何安全停藥，因此，這些新應(yīng)用于臨床的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)需要進(jìn)一步研究以更好的改善其敏感性和特異性。只有臨床上有更好的療效預(yù)測和監(jiān)測指標(biāo)，才能更好的為CHB患者提供更精確的個體化抗病毒方案。

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ResearchadvancesinpredictiveindicesforantiviraleffectinpatientswithchronichepatitisB

BAOTeng,TAOBen,GAOYufeng.

(DepartmentofHepatology,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China)

Optimization of antiviral effect in patients with chronic hepatitis B has always been a hot topic of clinical research. In recent years, more and more studies have focused on the prediction of antiviral effect, including the values of HBsAg, anti-HBc, covalently closed circular DNA, HBcrAg, and HBV RNA quantitation in predicting antiviral effect. This article reviews the predictive values of these markers.

hepatitis B, chronic； antiviral agents； treatment outcome； review

R512.62

A

1001-5256(2017)10-1997-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.032

2017-05-02；

2017-06-03。

安徽省自然科學(xué)基金(1608085MH164)

鮑騰(1994-)，男，主要從事病毒性肝炎的臨床研究。

郜玉峰，電子信箱： aygyf@126.com。

引證本文：BAO T, TAO B, GAO YF. Research advances in predictive indices for antiviral effect in patients with chronic hepatitis B[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1997-2000. (in Chinese)

鮑騰, 陶奔, 郜玉峰. 慢性乙型肝炎患者抗病毒療效預(yù)測指標(biāo)的研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 1997-2000.

(本文編輯：朱 晶)