瑞舒伐他汀治療血管性癡呆的效果及對血管內(nèi)皮功能的影響

南毛球　戴軍　黃光輝　曹雄彬　劉雅芳

[摘要] 目的 探討瑞舒伐他汀治療血管性癡呆（VD）的效果及對血管內(nèi)皮功能的影響。 方法 選取2014年12月～2016年3月湖北省黃石市中心醫(yī)院140例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的VD患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組70例。對照組患者給予常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀輔助治療，療程均為3個(gè)月。采用簡易精神狀態(tài)評價(jià)量表（MMSE）評價(jià)患者認(rèn)知功能。比較兩組臨床療效、MMSE積分、血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平。 結(jié)果 觀察組患者總有效率高于對照組（87.1%和71.4%，P < 0.05）。治療后，觀察組患者M(jìn)MSE積分較對照組升高[（20.7±2.4）和（18.9±2.8）分]，血清ET-1水平較對照組降低[（75.1±14.0）和（94.5±16.4）ng/L]，NO水平較對照組升高[（53.5±8.7）和（43.8±8.2）μmol/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 瑞舒伐他汀治療VD患者能提高有效率，能顯著改善患者認(rèn)知功能及血管內(nèi)皮功能。

[關(guān)鍵詞] 瑞舒伐他??；血管性癡呆；認(rèn)知功能；內(nèi)皮素-1；一氧化氮

[中圖分類號] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）11（c）-0137-04

Effects of Rosuvastatin in the treatment of vascular dementia and influence on vascular endothelial function

NAN Maoqiu DAI Jun HUANG Guanghui CAO Xiongbin LIU Yafang

Department of Neurology， Central Hospital of Huangshi City， Hubei Province， Huangshi 435000， China

[Abstract] Objective To investigate effects of Rosuvastatin in the treatment of vascular dementia （VD） and influence on vascular endothelial function. Methods 140 patients with VD from Central Hospital of Huangshi City in Hubei Province met the inclusion criteria from December 2014 to March 2016 were selected as research objects， they were divided into two groups by using random number table method. Each group was 70 cases. The conventional treatment was used in control group， on the basis of control group， Rosuvastatin treatment was applied in observation group. The course of treatment was 3 months. Mini-mental state examination （MMSE） was employed to assess cognitive function. The curative efficacy， MMSE score， ET-1 and NO were compared between two groups. Results Total efficacy rate in observation group was higher than that in control group （87.1% and 71.4%， P < 0.05）. After treatment， MMSE score [（20.7±2.4） vs （18.9±2.8） points] in observation group was higher than that in control group， ET-1 [（75.1±14.0） vs （94.5±16.4） ng/L] in observation group was lower than that in control group， NO [（53.5±8.7） vs （43.8±8.2） μmol/L] in observation group was higher than that in control group， with statistical differences （P < 0.05）. Conclusion Rosuvastatin in the treatment of vascular dementia patients can improve the efficiency， can significantly improve cognitive function and vascular endothelial function.

[Key words] Rosuvastatin； Vascular dementia； Cognitive function； Endothelin-1； Nitric oxide

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是在各種腦血管疾病基礎(chǔ)上發(fā)生的一種獲得性智能損害綜合征，患者常有記憶減退、認(rèn)知功能缺損，呈進(jìn)行性發(fā)展，其發(fā)病率隨著老齡化趨勢的加劇而逐年上升，給家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中老年癡呆患者中阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）占50%～60%，VD占20%～30%，并成為導(dǎo)致人類癡呆的第二大疾病[2-3]。隨著現(xiàn)代社會生活水平的不斷提高，腦血管疾病發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，而VD作為重要的腦血管疾病并發(fā)癥之一，其患病率在中老年人群中表現(xiàn)為高發(fā)態(tài)勢，并且其隨著年齡增高而顯著上升。到目前為止，VD的治療方法并不多，而且治療效果也有限，因此探索新的VD治療策略具有重要意義。研究顯示，血管內(nèi)皮功能紊亂在VD的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色，VD早期治療具有一定可逆性，逆轉(zhuǎn)VD患者血管內(nèi)皮功能紊亂可能成為新的VD治療方法[4-5]。瑞舒伐他汀屬于一種新型他汀類藥物，不僅具有較好的調(diào)脂作用，還可以發(fā)揮一定的心腦血管保護(hù)效能，在心腦血管疾病中被廣泛應(yīng)用。本研究主要觀察在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀輔助治療VD的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月～2016年3月湖北省黃石市中心醫(yī)院收治的140例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的VD患者作為研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組70例。所有患者均符合VD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①存在明確的腦血管疾病，發(fā)病時(shí)間確切，并經(jīng)頭顱CT/MRI確診；②腦血管疾病發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)記憶力減退、認(rèn)知功能缺損等癡呆表現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月；③腦血管疾病與癡呆的因果關(guān)系確定。并排除意識障礙、失語、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默癡呆、嚴(yán)重心肺及肝腎功能不全、交流障礙、治療依從性差等患者。對照組患者男39例，女31例；年齡60～78歲，平均（66.8±9.3）歲；病程3個(gè)月～3年，平均（6.4±1.3）個(gè)月。觀察組患者男41例，女29例；年齡58～80歲，平均（67.3±9.7）歲；病程3個(gè)月～3.5年，平均（6.9±1.5）個(gè)月。兩組患者性別、年齡及病程等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。所有患者對治療方案均知情同意，自愿參與本研究，并簽訂知情同意書。

1.2 主要試劑名稱

內(nèi)皮素-1[ET-1（南京森貝伽生物科技有限公司，批號：1503422）]，一氧化氮（NO）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒（南京森貝伽生物科技有限公司，批號：150731）。

1.3 治療方法

對照組患者給予常規(guī)治療，主要包括應(yīng)用抗血小板聚集、乙酰膽堿酯酶抑制劑、改善腦代謝、促進(jìn)腦部血液循環(huán)、擴(kuò)張血管等藥物。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他?。斈县愄刂扑幱邢薰荆瑖帨?zhǔn)字H20080240，規(guī)格5 mg/片，批號：1509003）輔助治療，10 mg/次，每晚一次，口服，療程均為3個(gè)月。

1.4 療效評價(jià)及觀察指標(biāo)

治療前后，采用簡易精神狀態(tài)評價(jià)量表（MMSE）評價(jià)患者認(rèn)知功能，積分范圍0～30分，積分越高，癥狀改善越明顯。治療3個(gè)月后，參考MMSE積分評價(jià)VD臨床療效，顯效：患者治療后MMSE積分增加≥3分；有效：患者治療后MMSE積分增加1～2分；無效：患者治療后MMSE積分增加<1分。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.0%。治療前后，抽取患者靜脈血，采用ELISA檢測血清ET-1、NO水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 16.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 兩組患者治療前后MMSE積分比較

治療前，兩組患者M(jìn)MSE積分組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者M(jìn)MSE積分均較治療前升高（P < 0.05），且觀察組治療后MMSE積分高于對照組（P < 0.05）。

2.3 兩組患者治療前后ET-1、NO水平比較

治療前，兩組患者ET-1、NO水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者ET-1、NO水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，與對照組比較，觀察組患者ET-1水平降低，NO水平升高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

隨著老齡化趨勢的加劇，腦血管疾病的發(fā)生率逐年上升，而在腦血管疾病基礎(chǔ)上發(fā)生的VD也呈不斷上升趨勢[7-8]。VD是指由腦血管相關(guān)疾病而引起的從認(rèn)知功能損害到癡呆的一大類綜合征，是常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病之一。VD的臨床表現(xiàn)主要以不同程度的智力障礙為主，同時(shí)還兼有記憶障礙、情感、性格以及局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，并且其病程呈階梯式進(jìn)展。我國65歲以上人群癡呆發(fā)生率約為3.9%，其中VD約占據(jù)68.5%，位居首位，并且老年人每增加5歲，患病率約增加1倍，不僅影響患者個(gè)人的生活質(zhì)量，而且給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[9]。目前，抗血小板聚集、乙酰膽堿酯酶抑制劑、改善腦代謝、促進(jìn)腦部血液循環(huán)、擴(kuò)張血管等藥物是VD的常規(guī)治療手段，早期給予治療可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)病情，但對患者認(rèn)知功能改善不明顯，療效有待進(jìn)一步提高。

瑞舒伐他汀是一種新型的他汀類藥物，除調(diào)脂作用外，還可通過抗血小板聚集、減輕炎性反應(yīng)、促進(jìn)毛細(xì)血管增生、促進(jìn)神經(jīng)再生等多種機(jī)制發(fā)揮腦保護(hù)作用[10]。李國前等[11]報(bào)道，瑞舒伐他汀預(yù)處理可以降低腦缺血而導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮腦神經(jīng)的保護(hù)作用。在他汀類藥物治療缺血性腦病治療研究中，葉和平等[12]報(bào)道，與辛伐他汀比較，瑞舒伐他汀治療缺血性腦卒中療效更為顯著，并且復(fù)發(fā)率更低。這些結(jié)果均說明瑞舒伐他汀對于改善腦缺血具有良好的臨床效果。此外，張俊華等[13]報(bào)道采用瑞舒伐他汀治療急性腦梗死合并頸動(dòng)脈粥樣硬化，不但可以有效抑制患者體內(nèi)炎性因子，還能降低神經(jīng)功能缺損程度，促進(jìn)其神經(jīng)功能恢復(fù)。魏紅霞[14]報(bào)道，瑞舒伐他汀對于腦梗死患者，能有效增快腦動(dòng)脈血流速度，明顯加強(qiáng)神經(jīng)功能恢復(fù)，具有更為理想的臨床應(yīng)用效果，這些結(jié)果說明瑞舒伐他汀在增加腦部血流供應(yīng)及促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)方面具有較好的臨床效果。VD發(fā)病的重要機(jī)制是腦部供血不足及神經(jīng)衰退，瑞舒伐他汀具有重要的VD治療理論基礎(chǔ)。對此，本研究采用瑞舒伐他汀輔助治療VD，與常規(guī)治療組比較，其治療總有效率明顯提高，且治療后MMSE積分顯著升高，結(jié)果表明瑞舒伐他汀能提高VD的療效，改善其認(rèn)知功能。分析原因，VD的主要病因是腦血管供血不足所致，而瑞舒伐他汀可在一定程度上促進(jìn)毛細(xì)血管及神經(jīng)再生，從而改善腦組織血液供應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[15]。

研究表明，血管內(nèi)皮功能紊亂在VD的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色[16]。ET-1和NO是臨床研究較多反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)。ET-1是由血管內(nèi)皮分泌的一種縮血管物質(zhì)，由21種氨基酸組成，是目前所知的縮血管作用最強(qiáng)的物質(zhì)，可以直接作用于內(nèi)皮下平滑肌細(xì)胞ET受體導(dǎo)致血管內(nèi)皮平滑肌強(qiáng)烈收縮，其水平在VD患者中明顯升高，并隨病情改善而降低，可以動(dòng)態(tài)反映血管內(nèi)皮功能狀態(tài)[17-18]。NO是一種內(nèi)源性的內(nèi)皮依賴性血管舒張因子，該因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的病理生理作用逐漸受到關(guān)注[19-20]。研究認(rèn)為，NO具有抑制血小板聚集、減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用，且作為一種非經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)參與了突觸可塑性形成、學(xué)習(xí)、記憶等過程[21-22]。與健康人群相比，VD患者NO水平明顯降低，血管內(nèi)皮功能受損，不利于疾病預(yù)后[23]。因此，改善血管內(nèi)皮功能對VD治療具有積極的臨床意義。瑞舒伐他汀改善血管內(nèi)皮功能的作用已經(jīng)在其他相關(guān)疾病中得到證實(shí)[24-25]，但關(guān)于瑞舒伐他汀對VD患者ET-1及NO水平影響的研究甚少。本研究中，兩組患者治療后ET-1水平均有所降低，NO水平均有所升高，而與常規(guī)治療組相比，瑞舒伐他汀輔助治療組患者ET-1水平降低，NO水平升高，結(jié)果表明瑞舒伐他汀能夠顯著改善VD患者的血管內(nèi)皮功能，這可能是該藥物提高VD治療效果的一個(gè)重要作用機(jī)制。

綜上所述，瑞舒伐他汀輔助治療VD的效果良好，治療有效率高，能夠顯著改善患者認(rèn)知功能及血管內(nèi)皮功能，值得臨床進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2016-08-01 本文編輯：李亞聰）