解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心2002年-2018年常見非感染性肝病構成比及變化趨勢分析

何婷婷， 景 婧， 柏兆方， 鄒正升， 宋雪艾， 王伽伯， 肖小河

1 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心 a.中西醫(yī)結合科; b.中醫(yī)科; c.非感染性肝病診療中心， 北京 100039；2 全軍中醫(yī)藥研究所， 北京 100039

隨著生活方式、飲食習慣和健康意識的改變，以及乙型肝炎疫苗的普及接種、血制品的嚴格監(jiān)管和抗病毒藥物的有效治療，現(xiàn)代人的肝臟疾病譜正悄然發(fā)生著變化。傳統(tǒng)傳染病的住院患者逐漸減少，以藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)為主的非感染性肝病不斷增加，目前已成為我國常見的肝臟疾病之一。為了解解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心DILI患者在住院肝病患者中構成比及變化趨勢，分析了過去17年間收治的非感染性肝病患者構成情況，并著重分析了DILI患者的年齡、性別等資料，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2002年-2018年解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心收治的37 973例非感染性肝病患者[第一診斷為酒精性肝病、DILI(藥物性肝損害)、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病]的病歷資料，其中DILI患者11 406例。酒精性肝病的診斷參照《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[1]；DILI診斷參照1993年國際共識會議上，由Danan等提出的國際共識會議標準[2]和2015年中國《藥物性肝損傷診治指南》[3]、2016年《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[4]；非酒精性脂肪性肝病的診斷參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]；自身免疫性肝病診斷參照《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[6]、《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[7]、《原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識(2015)》[8]。

1.2 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。年齡以M(P最小值～P最大值)表示。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 非感染性肝病疾病譜構成情況 37 973例患者疾病譜構成情況見表1。酒精性肝病患者最多，DILI患者為第2位，非酒精性脂肪性肝病患者最少。

表1 4種常見的非感染性肝病患者病種構成比

2.2 非感染性肝病患者變化趨勢 為分析17年間非感染性肝病患者的變化趨勢，將2002年-2018年每年住院的非感染性肝病患者占總住院肝病患者的比例進行了分析(表2)。結果顯示，住院的DILI患者占總住院肝病患者的比例呈上升趨勢。常見非感染性肝病住院患者在同年4種非感染性肝病患者中各自分布情況見圖1。

表2 2002年-2018年4種常見非感染性肝病患者占比的變化趨勢

2.3 DILI患者男女年齡段分布情況 不同年齡段性別分布有顯著差異(χ2=113.087 ，P<0.05)(圖2)。男性發(fā)病年齡主要集中在40～49歲，女性發(fā)病年齡主要集中在50～59歲。

2.4 每年DILI患者男女發(fā)病年齡范圍及峰值變化趨勢 不同住院年份的DILI男性和女性患者，在不同高發(fā)年齡段分布均存在顯著差異(男性：χ2=369.252，P<0.001，女性：χ2=663.490，P<0.001)(表3)。2002年-2018年男性患者發(fā)病年齡峰值區(qū)間無明顯變化，而女性患者發(fā)病年齡峰值區(qū)間呈老齡化趨勢，由原來的40～49歲為主逐漸過渡到近6年的50～59歲年齡段(表3)。

表3 近17年每年DILI患者男女發(fā)病年齡范圍及峰值變化趨勢

3 討論

我國尚缺乏全國性的酒精性肝病流行病學資料，但地區(qū)性的流行病學調查[9-15]結果顯示，我國飲酒人群比例和酒精性肝病患病率均呈上升趨勢。截至本世紀初，我國部分省份酒精性肝病流行病學調查資料[16]顯示，酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例不斷上升，從2000年的2.4%上升至2004年的4.3%。作為肝病?？漆t(yī)院，酒精性肝病仍是本院目前最主要的非感染性肝病之一。由于在統(tǒng)計病例時，僅對病案首頁進行統(tǒng)計，且采用第一診斷，故無準確的酒精性肝病重疊HBV或HCV感染的病例信息。

迄今為止，國內外報道的可導致DILI的藥物超過1000余種。我國人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，不合理用藥、公眾安全用藥意識不夠及藥物不良反應監(jiān)管體系完善等綜合因素導致我國DILI發(fā)病率有逐年升高趨勢[17-20]。數(shù)據(jù)顯示，本院住院DILI患者數(shù)量呈明顯上升趨勢，其在總肝病住院患者中的構成比也呈逐年升高趨勢，自2012年以來該構成比與2011年相比有所下降，但仍維持在3.0%左右。此外，在常見4種非感染性肝病中，本院DILI住院病例所占構成比已由2002年-2011年的第3位升至第2位，僅次于酒精性肝病。

數(shù)據(jù)結果顯示，與2011年以前升高趨勢相反，本院DILI住院病例占同年所有住院病例的構成比自2012年開始呈下降趨勢，分析其可能原因如下：一方面，自1988年我國試行了藥品不良反應監(jiān)測制度，直至2011年，衛(wèi)生部新修訂了《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》，并在全國多個省市開展“國家藥品不良反應監(jiān)測體系建設項目”培訓班，同年新建設的藥品不良反應監(jiān)測信息網絡系統(tǒng)也開始試運行，這些舉措在加強藥品安全監(jiān)管、控制藥品風險、保障公眾安全用藥、降低藥品不良反應風險等方面提供了有利保障。另一方面，隨著藥品不良反應監(jiān)測信息網絡系統(tǒng)的廣泛覆蓋，國家食品藥品監(jiān)督管理局對存在安全隱患藥品的掌握更為全面，并對其采用了系列管理措施，包括發(fā)布藥品安全警示信息、修改產品說明書、嚴格限制使用管理、撤銷藥品批準證明文件或藥品標準、約談藥品生產企業(yè)。同時，對于危害公眾健康的違法保健食品廣告予以查處。此外，文獻[17,21-23]報道抗結核藥物是中國大陸DILI的主要原因，成人抗結核藥物肝損傷的發(fā)生率為0.8%～28%。2011年我國疾病預防控制中心發(fā)布了《抗結核藥品管理手冊》，進一步規(guī)范了抗結核藥物合理使用，對于降低抗結核藥物肝損傷的發(fā)生發(fā)揮重要作用。

我國一項多中心回顧性研究[17]結果顯示，男性與女性發(fā)病比例約為1.03∶1，發(fā)病年齡主要集中在40～59歲。本研究中，以女性發(fā)病為主，女性發(fā)病年齡峰值區(qū)間呈老齡化趨勢，由原來的40～49歲為主逐漸過渡到近6年的50～59歲。女性DILI多于男性可能與女性肝微粒體內的藥酶活性低于男性，對藥物的敏感性高于男性有關。而隨著女性年齡的增長，推測藥酶的活性可能與年齡呈反比。此外，中老年女性更青睞于保健品的應用，也是導致中老年女性較其他人群多發(fā)DILI的可能原因之一。近年的國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告中均會單獨提及要警惕中老年患者用藥安全，與總體病例報告的年齡分布相比，45歲以上人群比例升高。因此，對于女性患者，尤其50歲以上患者在用藥時更需謹慎，建議在服藥期間密切監(jiān)測肝功能，同時對這類人群加強安全用藥指導宣教。

本研究顯示，近年本院住院的自身免疫性肝病患者數(shù)量變化不大，占同期所有住院肝病患者的比例較前10年有所下降。由于非酒精性脂肪性肝病患者病情相對較輕，絕大多數(shù)患者不愿意住院治療，要求門診隨診治療，故住院患者非酒精性脂肪性肝病患者相對較少。非酒精性脂肪性肝病在本院常見4種非感染性肝病中僅占4.66%。然而，來自上海、北京等地區(qū)等流行病學調查[24]顯示，普通成人B超診斷的非酒精性脂肪性肝病患病率10年期間從15%增加到31%以上。非酒精性脂肪性肝病患者起病隱匿且肝病進展緩慢，隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率僅為0.6%～3.0%，其原發(fā)性肝癌發(fā)生率為0.29/‰～0.66/‰[25-27]?？傮w而言，非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)病數(shù)量并未減少，對這類人群仍需重視加強管理，但優(yōu)先以門診診治為主。