抗NMDA受體腦炎誤診分析并文獻復(fù)習(xí)

李晨霞，馬康平，梁 樂，倪 俊，章 穎，付 靜，李云林

抗NMDA受體腦炎誤診分析并文獻復(fù)習(xí)

李晨霞，馬康平，梁 樂，倪 俊，章 穎，付 靜，李云林

目的 探討抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparate， NMDA)受體腦炎的臨床特點，提高該病診治水平。方法 對我院診治的抗NMDA受體腦炎1例誤診資料進行回顧性分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。結(jié)果 患者為青年女性,因發(fā)作性意識喪失伴肢體抽動6 d入院。外院按癲癇發(fā)作處理效果不佳，轉(zhuǎn)我院后視頻腦電圖檢查示間隙期雙額顳區(qū)慢波，頭顱MRI檢查未見明顯異常，初步診斷癲癇？予左乙拉西坦口服。病程中出現(xiàn)發(fā)熱、精神行為異常、性格改變，伴幻覺及口面部不自主運動。盆腔影像學(xué)檢查提示卵巢畸胎瘤,高度懷疑抗NMDA受體腦炎,行血液及腦脊液抗NMDA受體抗體檢測陽性,明確診斷抗NMDA受體腦炎。在免疫治療的基礎(chǔ)上行手術(shù)切除畸胎瘤后,患者神經(jīng)精神癥狀消失，痊愈出院。結(jié)論 當(dāng)年輕卵巢畸胎瘤患者出現(xiàn)不明原因的精神癥狀伴意識和運動障礙時,應(yīng)高度懷疑抗NMDA受體腦炎，行血液及腦脊液抗NMDA受體抗體檢測可確診。

抗N-甲基-D-門天冬氨酸受體腦炎；誤診；癲癇；畸胎瘤

抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asparate， NMDA)受體腦炎是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類副腫瘤性大腦邊緣葉腦炎，卵巢畸胎瘤是目前唯一與其發(fā)生明確相關(guān)的腫瘤[1]。因抗NMDA受體腦炎以神經(jīng)精神癥狀為主，臨床表現(xiàn)差異性大，易誤診誤治[2]?，F(xiàn)將我院診治的1例誤診病例資料結(jié)合相關(guān)文獻報告如下。

1 臨床資料

女，21歲。因發(fā)作性意識喪失伴肢體抽動6 d入院。6 d前患者于勞累后出現(xiàn)發(fā)作性意識不清，首先表現(xiàn)為突發(fā)舌頭麻木、言語不清、口唇向右歪斜、頭向右偏，隨即意識喪失、四肢強直抽動，伴面色青紫及口吐白沫，20余分鐘后意識轉(zhuǎn)清，此后每日發(fā)作1或2次。2 d前就診于外院，診斷為癲癇發(fā)作(具體檢查不詳)，予苯巴比妥肌內(nèi)注射后仍有發(fā)作。為進一步診治轉(zhuǎn)我院功能神經(jīng)科?；颊吖霉糜邪d癇病史。查體：體溫36.5℃，脈搏80/min，呼吸18/min，血壓100/60 mmHg。心肺及腹部查體未見異常。意識清楚，言語流利，四肢肌力正常，肌張力正常，腱反射對稱，病理征未引出。視頻腦電圖檢查示：間隙期雙額顳區(qū)慢波，未捕捉到癲癇發(fā)作波形。頭顱MRI檢查未見明顯異常。初步診斷：發(fā)作性疾病，癲癇可能性大。予左乙拉西坦500 mg每日2次口服，癥狀未再出現(xiàn)。入院第5日患者出現(xiàn)性格情緒改變，言語增多，夜間哭鬧、緊張、畏光，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)十分鐘，給予苯巴比妥和地西泮等藥物治療效果不佳。第6日出現(xiàn)發(fā)熱。查體：體溫38.7℃，反應(yīng)遲鈍，言語緩慢，近期記憶力減退，余未見明顯異常。上級醫(yī)師查房認(rèn)為癲癇診斷較為明確，需進一步明確癲癇病因。需鑒別診斷：①病毒性腦炎：患者勞累后急性發(fā)病，發(fā)熱，癲癇發(fā)作并性格改變，行腰椎穿刺(腰穿)腦脊液檢查，同時予抗病毒與糖皮質(zhì)激素治療。②副腫瘤導(dǎo)致的邊緣性腦炎：患者為青年女性，急性起病，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作和性格改變，近期記憶力減退，腦電圖提示額顳葉為主的高波幅慢波，提示病變累及邊緣葉，應(yīng)行腹部及婦科B超，復(fù)查頭顱MRI,查腫瘤標(biāo)志物。

入院第8日患者精神癥狀加重，表現(xiàn)為恐懼感、哭鬧、譫語、刻板重復(fù)語言、幻覺及答非所問，加用勞拉西泮0.5 mg每晚1次、奧氮平5 mg每日1次口服，精神癥狀卻持續(xù)加重，出現(xiàn)明顯幻覺、妄想及口面部不自主運動，間斷給予咪達唑侖靜脈泵入后處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)。行腰穿腦脊液檢查示：壓力正常，白細(xì)胞3×106/L，總細(xì)胞3×106/L，葡萄糖3.94 mmol/L,蛋白171 mmol/L，氯125 mmol/L；腦脊液涂片查新型隱球菌、抗酸桿菌、腦膜炎雙球菌均陰性；腦脊液培養(yǎng)無細(xì)菌生長。婦科B超檢查示：右卵巢內(nèi)見1.7 cm×1.8 cm×1.2 cm不均勻回聲團，內(nèi)未見明顯血流信號；左卵巢回聲未見異常。提示右卵巢畸胎瘤可能。

2 結(jié)果

根據(jù)上述檢查結(jié)果臨床考慮卵巢畸胎瘤合并抗NMDA受體腦炎，予地塞米松及人免疫球蛋白治療，同時查腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原4.16 μg/L(正常參考值<3.4 μg/L)，甲胎蛋白0.746 U/ml(正常參考值<5.8 U/ml)，鱗狀細(xì)胞相關(guān)抗原0.8 μg/L(正常參考值<1.5 μg/L)，癌抗原(CA)199<0.6 U/ml,CA125 17.24 U/ml,細(xì)胞角蛋白19片段21-1 1.54 μg/L(正常參考值<3.3 μg/L),神經(jīng)元特異性烯醇化酶10.72 μg/L (正常參考值<13.6 μg/L)；腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，血液抗NMDA受體抗體陽性。入院第15日明確診斷為抗NMDA受體腦炎、卵巢畸胎瘤，經(jīng)婦產(chǎn)科會診，在全麻下行腹腔鏡探查術(shù)。術(shù)中見雙側(cè)卵巢外觀基本正常，切開右卵巢表面正常組織，順利找到瘤體，完整剝除右卵巢腫物，直徑約2.2 cm。術(shù)后病理診斷：右側(cè)卵巢成熟性囊性畸胎瘤。術(shù)后患者癥狀緩解，繼續(xù)予地塞米松和人免疫球蛋白治療2個療程，患者精神癥狀明顯改善，3周后精神癥狀消失，復(fù)查腦電圖示雙側(cè)額顳區(qū)少量低中波幅、散發(fā)或連續(xù)性慢波，腦脊液抗NMDA受體抗體弱陽性，血液抗NMDA受體抗體陰性。術(shù)后1個月患者痊愈出院，隨訪1年患者癥狀及腦電圖均未見明顯異常。

3 討論

3.1 發(fā)病機制 抗NMDA受體腦炎是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，人群發(fā)病率尚無統(tǒng)計數(shù)據(jù)，目前資料多為個案或小規(guī)模病例報道。隨著對本病病因研究的深入，發(fā)現(xiàn)腫瘤尤其是卵巢畸胎瘤是成年女性抗NMDA受體腦炎患者的主要病因，但兒童患者腫瘤檢出率遠(yuǎn)低于成年患者，12歲以下女性患者僅6%合并腫瘤(其中94%為卵巢畸胎瘤)，未發(fā)現(xiàn)18歲以下男性患者合并腫瘤[1]。而性別、基因、種族等遺傳因素在抗NMDA受體腦炎發(fā)病中所起的作用不容忽視[3-4]。另外，在兒童患者中病毒感染是更常見的誘發(fā)因素，尤其是單純皰疹病毒感染。上述因素誘發(fā)抗NMDA受體抗體的產(chǎn)生，及由此引發(fā)的抗原、抗體反應(yīng)是抗NMDA受體腦炎的病理基礎(chǔ)[5]，這種免疫反應(yīng)造成中樞神經(jīng)可逆性功能減低，從而出現(xiàn)精神行為異常、自主神經(jīng)功能紊亂等表現(xiàn)。

3.2 臨床特點 抗NMDA受體腦炎典型病程分為5期[3，6]，即前驅(qū)期、神經(jīng)精神癥狀期、無反應(yīng)期、運動障礙期和恢復(fù)期，但各期間無嚴(yán)格分界[7]。國際最大的多中心隨訪研究表明，典型的抗NMDA受體腦炎常呈綜合征樣表現(xiàn)[8-9]，總體可歸為認(rèn)知障礙、精神行為異常、記憶缺陷、語言障礙、意識障礙、運動障礙(運動減少與不自主運動)、癲癇發(fā)作及其他癥狀，其中以認(rèn)知障礙、精神行為異常、運動障礙、癲癇發(fā)作最為常見[10]。本例發(fā)病初期勞累后很快出現(xiàn)意識障礙、癲癇發(fā)作，并伴有幻覺及口面部不自主運動，發(fā)熱、近期記憶力下降及精神行為異常，這與抗NMDA受體腦炎的臨床特點一致。

3.3 診斷方法 抗NMDA受體腦炎尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),目前多數(shù)學(xué)者傾向采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn):對于年輕女性患者,當(dāng)出現(xiàn)不明原因的精神癥狀伴癲癇發(fā)作、記憶喪失、意識和運動障礙甚至出現(xiàn)中樞性通氣障礙,特別是伴有卵巢畸胎瘤者,腦脊液和(或)血液抗NMDA受體抗體陽性,即可明確診斷[11-13]。有助于本病診斷的醫(yī)技檢查方法有：①腦脊液抗NMDA受體抗體檢測：此為確診依據(jù)，陽性率可達100%[14-15]。②血液學(xué)檢查:85%的患者血清抗NMDA受體抗體可為陽性[14-15]。③頭顱影像學(xué)檢查：可完全正常,亦可隨病情發(fā)展在大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、基底核區(qū)、小腦、腦干等處出現(xiàn)異常改變[16]。④腦電圖檢查:可無異常,亦可出現(xiàn)廣泛棘波、尖波、棘慢波等。Schmitt等[17]認(rèn)為,視異?！唉乃ⅰ睘楸静√卣餍阅X電圖表現(xiàn),但出現(xiàn)原因不清。⑤胸腹部超聲和CT檢查：可用于查找腫瘤，以女性卵巢畸胎瘤最常見。本例頭顱MRI表現(xiàn)無特異性改變，腦電圖可見額顳區(qū)慢波，但無特異性，發(fā)病早期腦脊液中蛋白和白細(xì)胞輕度升高，最終經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)卵巢畸胎瘤，提示抗NMDA受體腦炎可能，進一步行血液及腦脊液抗NMDA受體抗體檢測而明確診斷。

3.4 誤診原因分析 ①臨床表現(xiàn)無特異性：本例起病急,有抽搐、發(fā)熱、精神行為異常等表現(xiàn),故早期誤診為癲癇，這也是本病最常見的誤診疾病[18]。②對本病缺乏認(rèn)識：本病早期表現(xiàn)的非特異性和多樣性特點，常使鑒別診斷困難。有學(xué)者報道北京協(xié)和醫(yī)院診斷的30例抗NMDA受體腦炎，首診均未考慮本病，29例反復(fù)輾轉(zhuǎn)于各級醫(yī)院，主要誤診原因是對本病缺乏認(rèn)識[18]。③早期未行特異性檢查：目前大多醫(yī)院尚未開展腦脊液或血液抗NMDA受體抗體檢測，且神經(jīng)受體腦炎系列抗體檢查亦非腦脊液常規(guī)檢查項目，故大多數(shù)患者未能在病程早期行抗NMDA受體腦炎特異性檢查，導(dǎo)致誤診。

3.5 治療及預(yù)后 抗NMDA受體腦炎治療方法包括腫瘤切除和免疫治療[8，14,19]。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及血漿置換;二線免疫治療主要為環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等免疫抑制劑藥物治療。Titulae等[8]研究顯示,472例患者經(jīng)一線免疫治療或腫瘤切除,其中251例4周內(nèi)癥狀改善,一線治療未改善的221例接受二線免疫治療后癥狀亦有所改善。故在明確診斷后,一線免疫治療后癥狀無明顯改善者,可行二線免疫治療[14,20]。此病及時確診，預(yù)后大多較好[21]。本例入院15 d明確診斷后,行腫瘤切除術(shù)，共接受3個療程丙種球蛋白沖擊治療,預(yù)后良好。

總之，抗NMDA受體腦炎好發(fā)于青年女性,主要表現(xiàn)為癲癇、精神癥狀、意識障礙、口-面-舌部異常活動等,易誤診,確診需行腦脊液及血液抗NMDA受體抗體檢測。本病一旦確診，應(yīng)立即使用足量、足療程的免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素治療，對于發(fā)現(xiàn)腫瘤者宜及早行腫瘤切除術(shù)，以改善預(yù)后。

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Misdiagnosis Analysis of a Patient with Anti-N-methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis and Literature Review

LI Chen-xia1a， MA Kang-ping2， LIANG Le1b, NI Jun1a, ZHANG Ying1a, FU Jing1b, LI Yun-lin2

(a. Department of Gynaecology and Obstetrics, b. Department of Pathology， 1. Haidian Hospital of Beijing, Beijing 100080， China; 2. Department of Neurosurgery, Children Hospital Affiliated to Capital Institute of Pediatrics， Beijing 100203， China)

Objective To investigate clinical features of anti-N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor encephalitis in order to improve the diagnosis and treatment. Methods Clinical data one of a patient with NMDA receptor encephalitis was retrospectively analyzed, and related literature was also reviewed. Results This young female was admitted for intermittent loss of consciousness associated by limb vellicating for 6 days, and the effect for epileptic seizure was poor in other hospital. After transferring to our hospital, electroencephalography (EEG) examination showed that bilateral foreheads temporal intermittent slow waveform, and no obvious abnormalities was found by brain magnetic resonance imaging (MRI) examination, so the primary diagnosis was epilepsy. Levetiracetam was given orally. During the course of treatment, she had fever, abnormally mental behavior, personality change, hallucinations and orofacial involuntary movement. Pelvic imaging examination suggested ovarian teratoma, and NMDA receptor encephalitis was highly suspected, and then the result of anti-NMDA receptor antibody examination for serum and cerebrospinal fluid was positive. NMDA receptor encephalitis was confirmed. The teratoma was exsected by surgery on the basis of immunotherapy, and the patient's neural and mental symptoms were disappeared, and the patient recovered completely and was discharged. Conclusion Young females with ovarian embryoma have unknown causes of mental symptom and movement disorders, the anti-NMDA receptor encephalitis should be highly considered, and anti-NMDA receptor antibody examination for serum and cerebrospinal fluid can confirmed the diagnosis.

Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis; Misdiagnosis; Epilepsy； Teratoma

100080 北京，北京市海淀醫(yī)院婦產(chǎn)科(李晨霞、倪俊、章穎)，病理科(梁樂、付靜)；100203 北京，首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科(馬康平、李云林)

R512.3

A

1002-3429(2017)07-0010-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.07.003

2016-11-23 修回時間：2017-04-22)