中國晚期乳腺癌診治專家共識2016版要點(diǎn)解讀

代文杰

·專家筆談·

中國晚期乳腺癌診治專家共識2016版要點(diǎn)解讀

代文杰

晚期乳腺癌； 診斷； 治療； 解讀

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的第一大惡性腫瘤，自20世紀(jì)90年代以來，我國乳腺癌發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢[1]。由于公眾的意識和早期篩查的普及度不夠，中國婦女乳腺癌確診患者的臨床分期較晚，導(dǎo)致接受根治性手術(shù)及新輔助治療的早期患者中，30%～40%可發(fā)展為晚期乳腺癌(advanced breast cancer，ABC)。因此，ABC的治療理念、手段和策略等亟待更新和規(guī)范。目前認(rèn)為，ABC還不能被治愈，但可以被治療[2]。治療是以延緩疾病進(jìn)展、改善生活質(zhì)量、延長生存為目的的。ABC是乳腺癌發(fā)展過程中的特殊階段，其治療方式的選擇及療效均不同于其他階段[3-4]，雖然沒有絕對的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍有一定的規(guī)律可循?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)利用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來指導(dǎo)疾病的診治，以提高診療的正確性和規(guī)范性。因此，基于較可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而制訂的疾病臨床實(shí)踐指南已成為如今指導(dǎo)醫(yī)生臨床實(shí)踐非常重要的工具。我國2015年以前沒有專門針對中國人群ABC 的相關(guān)診治指南。2015年中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會徐兵河教授牽頭，聯(lián)合國內(nèi)知名乳腺專家，結(jié)合現(xiàn)有的相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和專家的經(jīng)驗(yàn)，并根據(jù)中國乳腺癌患者的特點(diǎn)，制訂了第1個《中國晚期乳腺癌診治專家共識》(以下簡稱《共識》)，對臨床工作具有重要的指導(dǎo)意義，2016年進(jìn)行了修訂[5]，但是，由于ABC領(lǐng)域的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不多，仍有不少問題需要探討?，F(xiàn)就《共識》中一些突出問題做進(jìn)一步的探討。

一、人性化的處理

隨著研究的不斷深入、治療手段的增多以及治療理念的改善，ABC患者的長期生存率越來越高。因此，新版《共識》更加強(qiáng)調(diào)ABC的人性化處理。(1)在決定選擇哪種治療策略時，應(yīng)考慮患者意愿，鼓勵患者積極參與，平衡生存期和生活質(zhì)量；(2)患者參與到治療過程并記錄癥狀，這與以往醫(yī)生記錄患者感受不一致，因?yàn)獒t(yī)生可能會不能完全描述患者的疾病體驗(yàn)，如嘔吐、惡心、失落、厭食、精神恐懼等癥狀；(3)長期生存ABC患者的生活質(zhì)量應(yīng)受到更多關(guān)注，如治療的不良反應(yīng)、恐懼腫瘤復(fù)發(fā)，化療導(dǎo)致記憶力下降、睡眠不足以及在家庭護(hù)理、基礎(chǔ)治療措施、工作需求、社會融入等方面的需求；(4)隨著生存期延長，不同時期乳腺癌患者會有不同的整形需求，怎樣在不影響治療情況下滿足整形需求也很重要；(5)推行遠(yuǎn)程治療，改善邊遠(yuǎn)地區(qū)貧困患者的治療局面[5]。

二、化療和生物治療

ABC患者經(jīng)過全面評估后，ABC雖難以治愈，但通過有效的治療，部分患者可長期帶瘤生存。專家建議，“不能被治愈”更改為“很難治愈”。治療應(yīng)遵循如下原則：(1)聯(lián)合化療和單藥化療都是合理的選擇。對于ABC患者，治愈已不是治療目的，應(yīng)盡量保證患者生存質(zhì)量，盡可能考慮單藥化療作為首選方案。(2)對于既往未使用過蒽環(huán)、紫杉類藥物的患者，治療時應(yīng)優(yōu)先考慮蒽環(huán)或紫杉類單藥方案。(3)既往使用過蒽環(huán)及紫杉類，不需要聯(lián)合化療的患者，可優(yōu)先考慮口服卡培他濱單藥等方案。(4)對于既往用過但未達(dá)到累積劑量、且沒有發(fā)生心臟毒性的患者，尤其是無病生存期超過1年的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可再次使用蒽環(huán)類藥。(5)對于在輔助治療中已經(jīng)用過紫杉類藥物的患者，如果輔助化療結(jié)束1年以上出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的患者，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后可考慮再次使用，但建議優(yōu)先考慮之前未使用過的藥物。(6)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個體化選擇化療持續(xù)時間以及是否接受多線化療。Meta分析表明，一線化療持續(xù)時間長能夠延長疾病控制時間，并可能延長總生存。(7)在選擇聯(lián)合化療有效之后的單藥維持治療時，可根據(jù)患者的毒性反應(yīng)及耐受情況，選用原聯(lián)合方案中的一個使用方便、耐受性好的藥物進(jìn)行維持治療。(8)對于化療有效的激素受體(HR)陽性乳腺癌患者，采取單藥化療或內(nèi)分泌維持也是合理的選擇[6]。

三、HER2陽性乳腺癌

曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗雙靶向治療可作為HER2陽性ABC患者的首選治療方法，除了聯(lián)合紫杉醇、多西他賽以外，也可聯(lián)合長春瑞濱治療。在不能獲取帕妥珠單抗時，曲妥珠單抗可以與紫杉類、長春瑞濱、卡培他濱、脂質(zhì)體蒽環(huán)、吉西他濱等藥聯(lián)合用藥，或聯(lián)合節(jié)拍化療。聯(lián)合用藥時必須考慮聯(lián)合用藥的毒性，并根據(jù)不同患者不同情況選擇治療方案。根據(jù)腫瘤療效和患者對化療的耐受程度，推薦接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者時，化療應(yīng)持續(xù)至少6～8個周期[7]?？笻ER2治療后完全緩解的最佳持續(xù)治療時間尚不明確，如果沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可耐受毒性，抗HER2治療可持續(xù)使用至疾病進(jìn)展，HR陽性的患者可以考慮抗HER2治療聯(lián)合內(nèi)分泌維持治療。對于抗HER2治療后腫瘤完全緩解的患者，可考慮暫時中斷治療，待復(fù)發(fā)后再考慮曲妥珠單抗治療，以減少患者經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。推薦對停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時間≤12個月患者可選用二線抗HER2方案治療，而對停用曲妥珠單抗至復(fù)發(fā)間隔時間>12個月以上的患者，仍可選擇曲妥珠單抗或曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒藥物作為一線抗HER2治療方案?？笻ER2治療失敗的患者，由于持續(xù)抑制HER2通路可獲得生存效益，以繼續(xù)抗HER2治療。T-DMI可作為治療失敗后的首選治療方案。當(dāng)無法獲得T-DMI時可選擇包括繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合另一種細(xì)胞毒性藥物、拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱和曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼等二線治療方案[8]。

四、雌激素受體(ER)陽性、HER2陰性乳腺癌

由癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、疾病快速進(jìn)展確認(rèn)的數(shù)個臟器功能異常稱為內(nèi)臟危象。內(nèi)臟危象是指危重的內(nèi)臟情況需快速有效治療而控制疾病進(jìn)展，尤其是進(jìn)展后經(jīng)其他治療無效的情況。對于HR陽性、HER2陰性的ABC，病變局限在乳腺、骨和軟組織以及無癥狀，腫瘤負(fù)荷不大的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者，可以優(yōu)先選擇內(nèi)分泌治療。對于內(nèi)分泌治療有效的患者，無論患者是否絕經(jīng)，后續(xù)的內(nèi)分泌治療仍然有效。對于不適合內(nèi)分泌治療的患者，可先行化療將疾病有效控制后在給予內(nèi)分泌治療。在進(jìn)行內(nèi)分泌治療時絕經(jīng)前乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后首選卵巢抑制或手術(shù)去勢聯(lián)合內(nèi)分泌治療；芳香化酶抑制劑(AI)是絕經(jīng)后患者的首選治療方案，但對于經(jīng)濟(jì)條件受限的地區(qū)和人群，他莫昔芬或托瑞米芬也可作為備選治療方案；內(nèi)分泌治療耐藥后再進(jìn)行靶向治療選擇時，應(yīng)根據(jù)病情，權(quán)衡治療取得的療效和藥物的不良反應(yīng)、藥物的可獲得性及患者的意愿而進(jìn)行治療方案的選擇。對既往無內(nèi)分泌治療史的患者，多數(shù)專家不建議內(nèi)分泌聯(lián)合治療[9]。

五、三陰性ABC的治療

由于目前沒有證據(jù)支持使用不同或特定治療方案針對非BRCA突變相關(guān)的三陰性ABC，因此，適合HER2陰性乳腺癌的化療方案也適用于該類乳腺癌治療。無論BRCA狀態(tài)如何，既往用過紫杉類、蒽環(huán)治療的患者，卡鉑可作為三陰性乳腺癌的治療選擇；中國研究者的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，順鉑聯(lián)合多西他賽、順鉑聯(lián)合吉西他濱的方案優(yōu)于非鉑類兩藥聯(lián)合方案。對于考慮一線使用聯(lián)合方案治療的患者，推薦含順鉑的聯(lián)合方案用于晚期三陰性乳腺癌的治療。對晚期三陰性乳腺癌，建議進(jìn)行BRCA基因突變檢測，特別是年輕患者。

六、其他

腦轉(zhuǎn)移診斷確立后，需要根據(jù)患者一般情況、顱外病灶的控制情況及腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目和部位選擇合理的局部治療和支持治療，并在此基礎(chǔ)上根據(jù)原發(fā)腫瘤的分子分型和既往抗腫瘤全身治療情況，選擇合理的全身治療。對于HER2陽性乳腺癌患者，當(dāng)只發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時，局部治療基礎(chǔ)上加化療是否能夠改變疾病進(jìn)展尚不清楚，但應(yīng)繼續(xù)抗HER2治療；發(fā)生顱外轉(zhuǎn)移并且病變穩(wěn)定時(如同時腦、肺轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移病灶穩(wěn)定)沒有必要改變?nèi)碇委煼桨?，可用原方案維持[10]。

骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)以全身治療為主，化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療是ABC的基本治療藥物，骨調(diào)節(jié)劑(雙膦酸鹽、地諾單抗)可以預(yù)防和治療骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨相關(guān)事件(SREs)，應(yīng)作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本用藥[11]。

七、男性轉(zhuǎn)移性乳腺癌

男性ABC患者的治療策略需借鑒與女性乳腺癌的治療經(jīng)驗(yàn)。ER陽性的男性患者，除內(nèi)分泌耐藥和疾病進(jìn)展迅速需快速緩解的情況外，應(yīng)優(yōu)先選擇內(nèi)分泌治療，他莫昔芬可作為首選；對于需要AI治療的男性患者，需要聯(lián)合促黃體激素釋放激素激動劑或睪丸切除術(shù)治療；睪丸切除術(shù)可緩解部分雄激素受體陽性的患者。

總之，新版《共識》更注重結(jié)合晚期疾病的特殊性和每位患者的個體差異，予以多學(xué)科、個體化的綜合治療，更強(qiáng)調(diào)人性化的治療方案，為我國乳腺科醫(yī)師更規(guī)范地治療ABC提供了一個良好的指引。隨著相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究的深入，定會有更多高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來修正和完善《共識》，甚至帶給我們理念上的更新。

[1] Fan L，Strasser-Weippl K，Li JJ，et al.Breast cancer in China[J].Lancet Oncol，2014，15(7)：e279-e289.

[2] Falkson G，Holcroft C，Gelman RS，et al.Ten-year follow-up study of premenopausal women with metastatic breast cancer：an Eastern Cooperative Oncology Group study[J].J Clin Oncol，1995，13(6)：1453-1458.

[3] Coates AS，Winer EP，Goldhirsch A，et al.Tailoring therapies-improving the management of early breast cancer：St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015[J].Ann Oncol，2015，26(8)：1533-1546.

[4] NIH consensus conference.Treatment of early-stage breast cancer[J].JAMA，1991，265(3)：391.

[5] 徐兵河，江澤飛，胡夕春.中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識2016[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96(22)：1719-1727.

[6] Gerratana L，F(xiàn)anotto V，Bonotto M，et al.Pattern of metastasis and outcome in patients with breast cancer[J].Clin Exp Metastasis，2015，32(2)：125-133.

[7] Kaufman B，Shapira- Frommer R，Schmultzler RK，et al.Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation[J].J Clin Oncol，2015，33(3)：244-250.

[8] Rakha EA，Starczynski J，Lee AH，et al.The updated ASCO/CAP guideline recommendations for HER2 testing in the management of invasive breast cancer：a critical review of their implications for routine practice[J].Histopathology，2014，64(5)：609-615.

[9] Massarweh S，Romond E，Black EP，et al.A phase II study of combined fulvestrant and everolimus in patients with metastatic estrogen receptor(ER)- positive breast cancer after aromatase inhibitor(AI)failure[J].Breast Cancer Res Treat，2014，143(2)：325-332.

[10]Ramakrishna N，Temin S，Chandarlapaty S，et al.Recommendations on disease management for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2- positive breast cancer and brain metastases：American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline[J].J Clin Oncol，2014，32(19)：2100-2108.

[11]Niveen A，Abo-Touk，Amir A，et al.The benefit of locoregional surgical intervention in metastatic breast cancer at initial presentation[J].Cancer Res J，2016，4(2)：32-36.

(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.01.005

150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺乳腺外科

代文杰，Email：davidhmu@163.com

2016-12-22)