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    PET/CT在肝細(xì)胞癌中的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

    2017-03-06 11:36:18章澤宇程紅巖
    臨床肝膽病雜志 2017年7期
    關(guān)鍵詞:示蹤劑肝細(xì)胞靈敏度

    章澤宇, 程紅巖

    (第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科, 上海 201805)

    PET/CT在肝細(xì)胞癌中的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

    章澤宇, 程紅巖

    (第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科, 上海 201805)

    肝細(xì)胞癌病死率很高,常規(guī)診斷發(fā)現(xiàn)時(shí)患者多為中晚期。PET/CT作為分子影像的方法之一,已顯現(xiàn)出越來越重要的作用。然而,其也具有一定的局限性,如對(duì)高分化肝細(xì)胞癌及小肝癌的診斷多為假陰性。因此聯(lián)合應(yīng)用多種示蹤劑可以提高PET/CT顯像對(duì)肝細(xì)胞癌診斷的靈敏度和特異度。對(duì)PET/CT在肝細(xì)胞癌的療效評(píng)估、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)及預(yù)后方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了介紹。

    癌, 肝細(xì)胞; 放射性示蹤劑; 體層攝影術(shù); 綜述

    在最新的2016年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[1]中推薦的用于肝細(xì)胞癌(HCC)診斷的影像學(xué)技術(shù)主要有超聲、CT及MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描3種方法。雖然CT與MRI對(duì)HCC的檢出率較高,但無法對(duì)全身腫瘤的侵襲情況與生物學(xué)性狀進(jìn)行評(píng)估[2]。

    PET/CT作為新型的影像檢查顯像技術(shù),能有效提供解剖及功能學(xué)信息,并且一次檢查全身成像,同時(shí)兼具PET的高靈敏度和CT精確顯示解剖細(xì)節(jié)的優(yōu)點(diǎn),更有利于腫瘤的定性與分期。目前其在胃腸道腫瘤、肺癌及淋巴瘤等疾病中得到了廣泛應(yīng)用,在HCC的檢查評(píng)估方面也有一定的應(yīng)用,現(xiàn)就其研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)與綜述。

    1 PET/CT對(duì)HCC的診斷價(jià)值

    1.118F標(biāo)記的脫氧葡萄糖(2-deoxy-2-18F-fluorodeoxglucose,18F-FDG)對(duì)HCC診斷的不足之處 目前臨床應(yīng)用最廣泛的正電子顯像劑是18F-FDG,其作為一種葡萄糖類似物,可以反映腫瘤細(xì)胞的葡萄糖代謝過程。18F-FDG在細(xì)胞內(nèi)的濃聚程度主要取決于磷酸化和去磷酸化水平的高低,18F-FDG進(jìn)入細(xì)胞后磷酸化形成6-磷酸-18F-FDG,惡性腫瘤中磷酸酶含量低,去磷酸化水平低,使6-磷酸-18F-FDG不能轉(zhuǎn)運(yùn)離開細(xì)胞,從而在細(xì)胞中沉積[3]。癌細(xì)胞惡性程度越高,去磷酸化程度越低,18F-FDG在癌細(xì)胞中沉積越多,所以中、低分化HCC通常可表現(xiàn)為18F-FDG濃集,而高分化HCC腫瘤細(xì)胞中葡萄糖-6-磷酸酶的活性較高,細(xì)胞內(nèi)18F-FDG代謝含量低,在顯像時(shí)不能呈現(xiàn)高代謝,從而導(dǎo)致診斷出現(xiàn)假陰性[4]。此外,一些蛋白的表達(dá)上調(diào)也與HCC葡萄糖的攝取有著密切關(guān)系,HCC腫瘤細(xì)胞中存在P-糖蛋白高表達(dá),其具有“藥物泵”的作用,18F-FDG作為這種“藥物泵”作用的底物之一可被泵出細(xì)胞外,即通過糖蛋白的泵式調(diào)節(jié)改變18F-FDG貯存量。以上原因造成部分HCC呈18F-FDG本底或低代謝灶,影響了18F-FDG PET/CT顯像對(duì)HCC的檢出靈敏度[5]。因此HCC作為最常見的原發(fā)性肝癌,PET/CT診斷的靈敏度僅約為50%~60%[6]。Wu等[7]研究發(fā)現(xiàn)18F-FDG診斷分化程度不同的HCC陽性率不同(低分化83.3% vs中等分化73.0% vs高分化35.0%)。有研究[8]顯示對(duì)HCC患者進(jìn)行雙時(shí)相18F-FDG PET/CT掃描,有助于提高診斷HCC的靈敏度和準(zhǔn)確度。劉東峰等[9]對(duì)小肝癌、結(jié)節(jié)型肝癌、巨塊型肝癌各40例進(jìn)行雙時(shí)相顯像分析,結(jié)果顯示52.5%(21/40)的小肝癌、60.0%(24/40)的結(jié)節(jié)型肝癌及92.5%(37/40)的巨塊型肝癌病灶延遲相標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standard uptake value,SUVmax)較早期相升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。18F-FDG PET/CT雙時(shí)相顯像方法簡(jiǎn)單,有助于HCC的診斷,但該法在較小的HCC和分化高的HCC診斷方面仍存在不足。因此,近年來11C-乙酸鹽(11C-acetate)、11C-膽堿(11C-choline)等作為新的PET示蹤劑逐漸被應(yīng)用于臨床,并與18F-FDG聯(lián)合應(yīng)用于高分化HCC的診斷。

    1.211C-acetate對(duì)HCC的診斷價(jià)值11C-acetate在細(xì)胞內(nèi)的濃聚機(jī)制尚有爭(zhēng)論。有觀點(diǎn)認(rèn)為高分化HCC有氧代謝占優(yōu)勢(shì),11C-acetate主要通過三羧酸循環(huán)被腫瘤細(xì)胞攝取,反映細(xì)胞內(nèi)的有氧代謝情況[10]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為主要與腫瘤組織中脂肪合成增加有關(guān),腫瘤細(xì)胞攝取11C-acetate的量與脂肪合成及磷脂膜形成呈正相關(guān),當(dāng)腫瘤細(xì)胞增殖時(shí),細(xì)胞內(nèi)的脂肪代謝活躍,從而使得11C-acetate在腫瘤組織內(nèi)濃聚[11]。Ho等[12]通過對(duì)39例HCC患者(共55處病灶)聯(lián)合應(yīng)用11C-acetate和18F-FDG進(jìn)行PET 顯像,11C-acetate顯像對(duì)全部病灶檢測(cè)的靈敏度為87.3%,而18F-FDG則為47.3%,其中34%的病灶在兩種顯像均有顯示。二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)病灶檢測(cè)的靈敏度可達(dá)100%。11C-acetate顯像可彌補(bǔ)18F-FDG 對(duì)高分化HCC顯像的不足,診斷上形成互補(bǔ)。雖然二者聯(lián)合應(yīng)用使得HCC的診斷水平有了明顯的提高,但也有部分研究[13-15]顯示HCC的檢出率仍然受病灶大小的限制。Park等[13]對(duì)90例HCC患者(共110處病灶)研究發(fā)現(xiàn),雙示蹤劑聯(lián)合顯像的檢出率約為 82.7%。但18F-FDG顯像根據(jù)腫瘤的大小(1~2 cm、2~5 cm、≥5 cm)檢測(cè)的靈敏度分別為27.2%、47.8%和92.8%,相應(yīng)的11C-acetate分別為31.8%、78.2%和95.2%。Hwang等[15]對(duì)12例HCC患者的研究也得出相似的結(jié)果,由于對(duì)1~2 cm或更小的病灶檢出率仍較低,故有待于進(jìn)一步的研究。

    1.311C-choline對(duì)HCC的診斷價(jià)值11C-choline通過參與磷脂的合成,進(jìn)而參與到腫瘤細(xì)胞內(nèi)的代謝。研究[7,16]顯示11C-choline 與18F-FDG聯(lián)合應(yīng)用大幅度提高了HCC 的診斷率。Wu等[7]入組了76例HCC患者,其中18F-FDG陽性者48例,在28例18F-FDG陰性患者中,11C-choline陽性率為71.4%(20/28);11C-choline檢測(cè)高分化HCC患者的陽性率高于18F-FDG(66.7% vs 35.7%),中分化HCC檢測(cè)的靈敏度相似(85.7% vs 72.0%,P=0.648)。雙示蹤劑聯(lián)合應(yīng)用較18F-FDG單一顯像診斷的靈敏度由63.1%提高到89.5%(P<0.001)。Chotipanich等[17]研究同樣顯示11C-choline顯像對(duì)高分化HCC有更高的檢測(cè)率,而對(duì)中低分化HCC檢查則18F-FDG顯像更勝一籌。Yamamoto等[18]研究12例HCC患者(共16處病灶),11C-choline顯像的檢測(cè)靈敏度略高于18F-FDG(63% vs 50%)。但該研究無高分化HCC患者,且病例數(shù)較少,因此11C-choline的顯像價(jià)值尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。吳湖炳等[19]對(duì)18例患者,21個(gè)18F-FDG PET/CT診斷不明確的HCC病灶,行肝局部11C-choline PET/CT顯像,11C-choline顯像的陽性檢出率為66.7%(14/21)。同時(shí)該研究結(jié)果顯示11C-choline顯像對(duì)直徑<2 cm的小肝癌陽性檢測(cè)率高于Park等[13]報(bào)道的18F-FDG和11C-acetate單獨(dú)顯像的陽性檢測(cè)率(27.2%、31.8%),提示11C-choline顯像可能適合小肝癌的檢測(cè)。但統(tǒng)計(jì)學(xué)顯示11C-choline顯像陽性與否和病灶的大小并無明顯的關(guān)系。由此認(rèn)為11C-choline顯像與18F-FDG對(duì)診斷高分化HCC及小肝癌有較好的互補(bǔ)作用。綜上,11C-acetate和11C-choline顯像可明顯提高高分化HCC診斷的靈敏度,但由于11C的半衰期較短,故限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

    2 PET/CT對(duì)HCC的療效評(píng)估及預(yù)后

    研究[20-21]表明,影響HCC預(yù)后的主要因素包括腫瘤的分期、分級(jí)及是否根治性切除等。PET/CT可通過測(cè)量SUV來反映HCC的代謝活性和分化程度。Cho等[22]對(duì)104例HCC患者進(jìn)行回顧性分析,對(duì)HCC患者腫瘤病灶的SUVmax(tumor SUVmax, TSUVmax)與縱隔的SUVmean(mediastinum SUVmean, MSUVmean)比值和腫瘤指標(biāo)(AFP、AST、腫瘤大小、TNM分期、BCLC分期)的相關(guān)性進(jìn)行研究。結(jié)果顯示當(dāng)TSUVmax/MSUVmean≥3.1時(shí)與腫瘤指標(biāo)顯著相關(guān);且比值≥3.1時(shí),患者的病死率較<3.1時(shí)更高(48.1% vs 23.1%,P<0.001)。因此認(rèn)為TSUVmax/MSUVmean可作為HCC獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo),即≥3.1為診斷界值。

    Lee等[23]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝體積與HCC患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)及總生存期(overall survival,OS)有密切的相關(guān)性,也可作為獨(dú)立的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。因此對(duì)于經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)后患者預(yù)后的評(píng)價(jià),18F-FDG PET可提供有價(jià)值的信息。Song等[24]對(duì)73例TACE術(shù)后HCC患者(共91處病灶)進(jìn)行回顧性分析,根據(jù)病灶內(nèi)碘油的沉積情況(Ⅰ級(jí): ≥60%;Ⅱ級(jí):20%~60%;Ⅲ級(jí):≤20%)分為3組,TSUVmax與肝臟SUVmean(liver SUVmean,LSUVmean)比值以1.65為界值,結(jié)果顯示TACE術(shù)后TSUVmax/LSUVmean≥1.65時(shí),OS與腫瘤大小、碘油沉積分級(jí)及AFP水平明顯相關(guān),但與病理學(xué)分級(jí)無明顯相關(guān)性;TSUVmax/LSUVmean<1.65組患者的OS明顯更長(zhǎng)(P=0.024)。故18F-FDG PET/CT可有效評(píng)價(jià)TACE術(shù)后患者的預(yù)后,可能有助于決定治療策略。最近Lee等[25]對(duì)214例中晚期HCC患者(其中153例行TACE治療,61例聯(lián)合放化療)進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究,以腫瘤與正常肝臟攝取比(tumor-to-normal liver uptake ratio,TLR)評(píng)估兩種治療方式的生存期。多因素分析結(jié)果顯示,PFS及OS獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)分別是年齡和TLR以及Child-Pugh分級(jí)和TLR。當(dāng)TLR>2.0時(shí),聯(lián)合放化療治療患者的PFS及OS優(yōu)于單獨(dú)TACE治療;但≤2.0時(shí)兩種治療方式的生存期無明顯差異。由此可以推斷,18F-FDG PET可能有助于中晚期HCC患者治療方式的選擇。

    3 PET/CT對(duì)HCC治療后復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)

    有學(xué)者[26-28]認(rèn)為血管侵犯、腫瘤大小及腫瘤的分化程度等是HCC治療后復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素,其中微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)是影響復(fù)發(fā)及患者預(yù)后最關(guān)鍵的因素之一。Ahn等[28]通過對(duì)51例患者(共78處病灶)的術(shù)前MRI圖像和18F-FDG PET/CT表現(xiàn)進(jìn)行回顧性分析,并評(píng)估其與MVI的相關(guān)性,當(dāng)MRI增強(qiáng)上瘤周強(qiáng)化及18F-FDG顯像TSUVmax/LSUVmean≥1.2時(shí),二者均與MVI明顯相關(guān)(P值分別為0.016、0.001)。高比值(TSUVmax/LSUVmean≥1.2)及瘤周強(qiáng)化對(duì)于MVI的靈敏度及特異度分別為64.3% vs 35.7%、86.7% vs 93.3%,若二者綜合評(píng)估則靈敏度及特異度有所提高(78.6% vs 80%)。Hsu等[29]對(duì)擬進(jìn)行活體肝移植的147例HCC患者行18F-FDG PET掃描,結(jié)果顯示陽性者發(fā)生復(fù)發(fā)更早,提示FDG陽性是肝移植HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。單因素分析顯示,存在MVI、FDG高代謝、SUVmax≥4.8及腫瘤與非腫瘤比值≥2.0時(shí)預(yù)示著無復(fù)發(fā)生存期較差。高FDG攝取(腫瘤與非腫瘤比值≥2)強(qiáng)烈提示肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)率較高。Kim等[30]認(rèn)為腫瘤代謝活性及代謝體積是肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo),除臨床病理因素,這些指標(biāo)也對(duì)是否行肝移植具有參考價(jià)值。

    4 PET/CT聯(lián)合增強(qiáng)CT檢查

    王曉燕等[31]對(duì)14例確診的HCC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),18F-FDG PET/CT顯像聯(lián)增強(qiáng)CT可明顯提高診斷率(100% vs 78.6%)。但由于病例數(shù)較少,有待于大樣本的深入研究。陳志豐等[32]回顧性分析54例HCC治療后AFP增高患者的18F-FDG PET/CT及增強(qiáng)CT表現(xiàn),結(jié)果顯示,在HCC治療后AFP增高患者中,18F-FDG PET/CT不但能早期診斷肝內(nèi)腫瘤的殘余復(fù)發(fā),并能有效地發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移;而且對(duì)肝內(nèi)病灶檢出的靈敏度及準(zhǔn)確度明顯優(yōu)于增強(qiáng)CT。梁英魁等[33]的研究也得出了類似的結(jié)果,即18F-FDG PET/CT代謝顯像能夠很好地揭示肝癌患者介入治療后AFP升高的原因,尤其對(duì)碘化油沉積較密實(shí)而增強(qiáng)CT陰性的患者18F-FDG PET/CT優(yōu)于增強(qiáng)CT。

    5 小結(jié)與展望

    雖然PET/CT在HCC的診斷、預(yù)后及復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)等方面得到了廣泛應(yīng)用,但是18F-FDG對(duì)高分化HCC和小肝癌的陽性顯像率較低,而增強(qiáng)CT對(duì)小病灶較敏感,因此18F-FDG PET/CT聯(lián)合增強(qiáng)CT對(duì)小肝癌的臨床應(yīng)用有待于進(jìn)一步探討。新型PET示蹤劑11C-acetate及11C-choline逐漸應(yīng)用于臨床,但由于其半衰期短,尚不能廣泛應(yīng)用,而僅限于研究和對(duì)18F-FDG的補(bǔ)充,故仍需開發(fā)半衰期較長(zhǎng)的新型示蹤劑用于HCC的檢測(cè)。

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    引證本文:ZHANG ZY, CHENG HY. Clinical application of positron emission tomography/computed tomography in hepatocellular carcinoma and related research advances[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1365-1368. (in Chinese) 章澤宇, 程紅巖. PET/CT在肝細(xì)胞癌中的臨床應(yīng)用及進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(7): 1365-1368.

    (本文編輯:葛 俊)

    Clinical application of positron emission tomography/computed tomography in hepatocellular carcinoma and related research advances

    ZHANGZeyu,CHENGHongyan.

    (DepartmentofNuclearMedicine,EasternHepatobiliarySurgeryHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai201805,China)

    Hepatocellular carcinoma (HCC) has a high fatality rate and most patients are in advanced stage when diagnosed with routine methods. As a molecular imaging method, positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) has become more and more important. However, it also has certain limitations, since it always has false-negative results for well-differentiated HCC and small HCC. Therefore, a combination of various tracers can improve the sensitivity and specificity of PET/CT in the diagnosis of HCC. This article reviews the role of PET/CT in the therapeutic effect evaluation, recurrence monitoring, and prognosis of HCC.

    carcinoma, hepatocellular; radioactive tracers; tomography; review

    10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.036

    2017-02-08;

    2017-03-06。

    章澤宇(1990-),男,主要從事影像診斷方面的研究。

    程紅巖,電子信箱:chengys9304@163.com。

    R735.7

    A

    1001-5256(2017)07-1365-04

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