射頻消融治療肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

羅丹東， 喬安意

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 肝膽外科， 廣州 510510)

射頻消融治療肝細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

羅丹東， 喬安意

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 肝膽外科， 廣州 510510)

肝細(xì)胞癌是世界上癌癥相關(guān)致死最常見的原因之一，僅20%的肝細(xì)胞癌患者可以行根治性治療。許多臨床研究證實(shí)射頻消融可提供良好的局部控制，且安全性高，可作為根治性手術(shù)的替代。從射頻消融治療肝細(xì)胞癌的適應(yīng)證、療效及其與根治性手術(shù)切除和經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療效果的比較等方面進(jìn)行了綜述，認(rèn)為需按照患者的個(gè)體化情況選擇合適的治療方案。

癌， 肝細(xì)胞； 導(dǎo)管消融術(shù)； 治療； 綜述

肝細(xì)胞癌(HCC)占原發(fā)性肝癌的90%以上，每年導(dǎo)致近70萬例患者死亡，其中超過30萬例來自中國。手術(shù)切除和肝移植是HCC的治愈性治療手段。手術(shù)切除的患者5年生存率可達(dá)70%左右，但大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)并診斷為HCC時(shí)，多為晚期，只有10%～20%適合手術(shù)切除。HCC患者往往合并肝硬化，通過肝移植可以達(dá)到治愈性效果，但肝移植的開展受限于器官捐獻(xiàn)的短缺，且HCC常在治愈后復(fù)發(fā)，肝內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～96%[1-7]。隨著技術(shù)的發(fā)展與革新，HCC的局部治療例如射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)和經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)已日益成熟。RFA通過熱能使腫瘤細(xì)胞凝固性壞死，殺滅腫瘤細(xì)胞，達(dá)到可能治愈HCC的目的，許多臨床研究證實(shí)RFA可提供良好的局部控制，且安全性高，生存獲益相比手術(shù)無明顯差異，目前可以作為手術(shù)的替代。本文就RFA治療HCC的適應(yīng)證、治療小肝癌的療效以及RFA與根治性手術(shù)切除和TACE的比較加以綜述。

1 RFA的適應(yīng)證

RFA主要被推薦用于治療小肝癌，同時(shí)也可用于復(fù)發(fā)性肝癌、腫瘤較大的初發(fā)性肝癌、肝移植術(shù)前的過渡治療等，運(yùn)用較廣泛。

1.1 絕對適應(yīng)證 基于高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國際上各大指南公認(rèn)RFA與手術(shù)切除、肝移植并列為小肝癌(腫瘤直徑≤3 cm)的一線治療方案。美國肝病學(xué)會[1]提出具備以下情況可將RFA作為其首選治療方案：(1)BCLC分期0期(Child-Pugh A級，單個(gè)腫瘤，腫瘤直徑≤2 cm，PS評分0分)，不適合行肝移植手術(shù)；(2)BCLC分期A期(Child-Pugh A～B級，單發(fā)或腫瘤個(gè)數(shù)≤3個(gè)，腫瘤直徑≤3 cm，PS評分0分)，伴或不伴門靜脈高壓，有肝病背景。亞太肝病學(xué)會制訂的專家共識[8]推薦：(1)腫瘤局限于主要的肝門靜脈；(2)可以行根治性外科手術(shù)切除，腫瘤直徑≤3 cm；(3)不能行根治性外科手術(shù)切除，Child-Pugh A～B級，腫瘤單發(fā)且最大直徑≤5 cm，或腫瘤多發(fā)，數(shù)目≤3個(gè)且每個(gè)腫瘤的最大直徑均≤3 cm，無靜脈侵犯。以上HCC患者可行RFA治療。韓國肝癌研究小組[9]認(rèn)為：對單個(gè)腫瘤直徑≤3 cm的HCC患者，RFA與外科手術(shù)切除的生存獲益相近。歐洲肝病學(xué)會[10]認(rèn)為對于Child-Pugh A 級、不能行外科手術(shù)的小肝癌、預(yù)計(jì)有治愈性可能的患者是RFA理想的候選人群。 另外RFA可作為腫瘤<5 cm患者的主要消融治療方式。日本肝病學(xué)會HCC循證臨床實(shí)踐指南[11]認(rèn)為以下患者可將RFA做為一線療法：(1)肝功能A/B級，單發(fā)腫瘤，腫瘤直徑≤3 cm，不能或者不愿意行手術(shù)切除的患者；(2)肝功能A/B級，腫瘤數(shù)量為2或3個(gè)，腫瘤最大直徑≤3 cm的患者。

1.2 相對適應(yīng)證

1.2.1 肝移植術(shù)前的橋梁 HCC患者可通過肝移植獲得治愈，但供體不足是目前肝移植開展的最大挑戰(zhàn)，受體在等待供體期間因等待時(shí)間過長可能出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致病情惡化。因此可將RFA作為肝移植等待期間的過渡療法，以避免局部腫瘤進(jìn)展。Lu等[12]對肝移植等待期間的52例HCC患者采用RFA治療，共87個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)，10例患者超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)，由于腫瘤進(jìn)展的原因，最終只有41例患者接受移植，術(shù)后1年和3年的存活率為85%和76%，無患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。該結(jié)果表明，RFA對于肝功能代償期和腫瘤范圍相對安全的患者是等待肝移植期間的有效橋接治療。與疾病早期對照組(無治療)患者相比，對腫瘤相關(guān)退出率和肝移植術(shù)后轉(zhuǎn)歸均是有利的。這歸因于RFA在患者等待供體期間所產(chǎn)生的局部根治和抑制腫瘤進(jìn)展的功效。

1.2.2 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā) 手術(shù)切除是肝癌的一線治療手段，但其療效并不令人滿意，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%，因此，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的治療尤為關(guān)鍵。傳統(tǒng)的觀念以再次行手術(shù)切除為金標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)切除可完整切除術(shù)后的復(fù)發(fā)腫瘤，并探查腹腔是否存在肝外轉(zhuǎn)移，但再次手術(shù)切除會對肝功能造成過度損害，且二次開腹手術(shù)也存在解剖等方面的困難。RFA具有安全性高、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，對患者造成的創(chuàng)傷較小。Lee等[13]納入168例合并肝硬化且之前已經(jīng)采用一線方案治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的HCC患者，復(fù)發(fā)灶直徑≤5 cm且個(gè)數(shù)多達(dá)3個(gè)，研究結(jié)果顯示對于HCC術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)，RFA是一種安全有效的方法，且血清AFP水平、Child-Pugh分級、腫瘤數(shù)量和大小以及門靜脈高壓顯著影響患者存活。Cai等[14]通過對比再次手術(shù)切除與RFA治療HCC術(shù)后復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)再次手術(shù)切除較RFA可獲得更優(yōu)的3年、5年無病生存期，兩者在總生存期獲益方面無明顯差異，而RFA被認(rèn)為是更微創(chuàng)的治療手段。

1.2.3 腫瘤較大直徑的HCC患者 早期開展RFA時(shí)，其對于直徑>3 cm的腫瘤完全消融率低，而隨著技術(shù)改進(jìn)以及操作者的經(jīng)驗(yàn)積累， 目前RFA也可治療直徑>3 cm的HCC。Yin等[15]納入109例至少有1個(gè)腫瘤且腫瘤直徑為3～7 cm的HCC患者，結(jié)果顯示行RFA和微波消融的完全消融率為92.6%(100/108)，患者的5年總生存率為15.4%。故經(jīng)皮消融治療腫瘤直徑3～7 cm的HCC是安全有效的，其局部腫瘤的控制效果及遠(yuǎn)期生存的獲益尚可。消融的完全性、術(shù)前是否有行腫瘤治療的病史以及術(shù)前的AFP水平是重要的預(yù)后因素。對于BCLC中期患者， TACE為一線治療手段，其通過化療藥物使腫瘤產(chǎn)生缺血性壞死，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞，延緩腫瘤進(jìn)展，提高患者生存時(shí)間。TACE與RFA聯(lián)合有諸多優(yōu)點(diǎn)，例如可以降低腫瘤分期、選擇性的閉塞供應(yīng)腫瘤血供的血管等。Yin等[16]將TACE聯(lián)合RFA與單獨(dú)TACE的治療效果進(jìn)行對比，研究納入211例先行TACE的BCLC B期患者，單發(fā)腫瘤的平均直徑為6 cm(5～8 cm)，腫瘤數(shù)目為2～5個(gè)的其直徑均小于5 cm，其中55例患者TACE術(shù)后行RFA，余下患者繼續(xù)行TACE。結(jié)果顯示，聯(lián)合組與單獨(dú)行TACE組的完全消融率分別為76.9%、46.5%(P=0.02)，兩組的局部腫瘤控制率分別為74.5%、54.5%(P<0.001)，聯(lián)合組的1、3、5年生存率均高于單獨(dú)行TACE組。因此對于BCLC中期的患者，初始行TACE后行RFA可延緩腫瘤進(jìn)展、提高患者的總生存期。

2 RFA治療小肝癌

有研究[17]證明，RFA對于直徑≤3 cm的HCC的完全消融率可達(dá)90%以上，但隨著腫瘤直徑的增大，完全消融率隨之下降，直徑為3.1～5.0 cm的腫瘤完全消融率為71.0%，而對于直徑>5.0 cm的腫瘤完全消融率只有25.0%。因此RFA主要用于治療小肝癌，多項(xiàng)研究[18-21]表明RFA的生存獲益與手術(shù)無明顯差異，其5年總生存率可高達(dá)60%。2008年Livraghi等[18]對RFA治療直徑≤2 cm的218例HCC患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性分析，結(jié)果顯示手術(shù)病死率、主要并發(fā)癥發(fā)生率和5年生存率分別為0、1.8%和68.5%。相比手術(shù)，RFA微創(chuàng)、安全性高，對于腫瘤直徑≤2 cm的HCC，可以行根治性手術(shù)切除，也可以行RFA。Shiina等[19]報(bào)道了RFA治療HCC的回顧性研究，共納入1170例患者，中位隨訪32.2個(gè)月，結(jié)果顯示所有患者的5年和10年總生存率分別為60.2%和27.3%。889例腫瘤直徑≤3 cm的患者，其5年和10年生存率分別為65.1%和30.7%，281例腫瘤直徑>3 cm的患者，其5年和10年生存率分別為46.5%和18.6%；兩組患者的5年和10年局部腫瘤進(jìn)展率均為3.2%；5年和10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為74.8%和80.8%。故RFA可能是早期HCC患者的一線治療方案。意大利一項(xiàng)多中心回顧性研究[20]納入共7個(gè)中心365例Child-Pugh A/B、單個(gè)腫瘤直徑≤3 cm的HCC患者，結(jié)果顯示8例患者(2.2%)出現(xiàn)主要并發(fā)癥，23例患者(6.3%)發(fā)生輕微并發(fā)癥；3年和5年總生存率分別為80%和64%；多因素變量分析顯示年齡、腹水和Child-Pugh分級≥B級是總生存期的獨(dú)立預(yù)測因素；3年和5年的無病生存率分別為50%和41.8%。因此可以認(rèn)為RFA是治療腫瘤直徑≤3 cm單發(fā)HCC的一種安全有效的治療方法，患者可獲得較好的5年總生存率和無病生存率，而患者的年齡和肝功能可能是總生存期的主要決定因素。

3 RFA與手術(shù)切除的比較

對于早期HCC患者，手術(shù)切除依然是最有效的治愈性治療手段，但是手術(shù)切除對于肝功能的損害較大，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率也較高[1]。目前對小肝癌采用手術(shù)切除還是RFA是近期熱議的話題。Kim等[21]報(bào)道關(guān)于無門靜脈高壓伴膽紅素升高的單發(fā)小肝癌回顧性對照研究表明，RFA較手術(shù)切除存在更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但RFA與手術(shù)切除的總體生存期相近。Jiang等[22]對符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除與RFA的對照研究顯示，手術(shù)切除較RFA可獲得更佳的無病生存期。Song等[23]進(jìn)行的單發(fā)小肝癌腹腔鏡下手術(shù)切除與RFA的回顧性病例對照研究表明，腹腔鏡下手術(shù)切除和RFA的總生存期相似，RFA更加微創(chuàng)，但腹腔鏡下手術(shù)切除可獲得更佳的無病生存期。Gory等[24]報(bào)道了一項(xiàng)澳大利亞小肝癌行手術(shù)切除與RFA的多中心對照研究，其結(jié)果表明，對于腫瘤直徑≤5 cm的BCLC A期患者，手術(shù)切除優(yōu)于RFA；但對于腫瘤直徑<3 cm的HCC，二者均是有效的一線治療方案。雖然RFA比手術(shù)切除更安全，但RFA術(shù)后的復(fù)發(fā)率更高。Feng等[25]報(bào)道的Meta分析納入23項(xiàng)小肝癌行手術(shù)切除與RFA的對比研究，結(jié)果顯示手術(shù)切除可獲得更好的生存獲益，然而RFA并發(fā)癥更少。Duan等[26]報(bào)道的Meta分析納入了12項(xiàng)研究，結(jié)果表明RFA和手術(shù)切除在小肝癌治療的短期有效性方面差異并不顯著，但手術(shù)切除的長期療效優(yōu)于RFA。

4 RFA與TACE的比較

肝臟通過門靜脈和肝動(dòng)脈雙重供血，而HCC的病灶主要是通過肝動(dòng)脈供血。TACE利用這一原理，通過向肝動(dòng)脈內(nèi)注射細(xì)胞毒藥物，誘導(dǎo)供給腫瘤營養(yǎng)的血管閉塞，從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞毒效應(yīng)使得腫瘤細(xì)胞壞死，15%～55%的患者可通過TACE獲得部分緩解，顯著延遲腫瘤進(jìn)展和微血管浸潤。TACE是目前治療不可手術(shù)切除HCC應(yīng)用最廣的方法之一，是中期HCC患者的一線治療方案[27]。有研究[28]表明多次TACE易造成肝功能受損，行5次以上TACE，肝功能會出現(xiàn)累積性損害，生存獲益反而不佳。日本的一項(xiàng)國家性前瞻性隊(duì)列研究[29]報(bào)道TACE的病死率可高達(dá)5%。相比之下，對肝功能損害小、安全性高、并發(fā)癥少是RFA的優(yōu)勢。近些年，隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，小肝癌的發(fā)現(xiàn)率較前提高，有些肝腫瘤位于肝包膜下、膈頂，或者鄰近胃腸道或主要的膽管，行RFA存在出血、腫瘤種植、膽汁滲漏和穿孔等危險(xiǎn)，這類患者不適合行RFA?；诖吮尘?，韓國學(xué)者Kim等[30]對直徑≤2 cm的單發(fā)HCC進(jìn)行了RFA與TACE的回顧性研究，結(jié)果表明當(dāng)RFA不可行時(shí)，TACE可作為替換的治療手段。同樣，基于TACE較少用于早期HCC的這一背景，臺灣學(xué)者Liu等[31]報(bào)道了符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)且體力狀態(tài)佳的HCC患者行RFA與TACE的回顧性對照研究，結(jié)果表明，對于體力狀態(tài)0級的HCC患者，RFA較TACE可獲得更佳的長期生存。RFA應(yīng)該作為不能手術(shù)的HCC患者的優(yōu)先選擇。對于腫瘤最大直徑>5 cm的HCC其治療依舊是有爭議的，受限于肝移植供體的短缺，TACE依舊是目前運(yùn)用最廣泛的治療手段，而RFA治療腫瘤直徑>5 cm的HCC的效果也頗受爭議，其完全消融率<50%，療效并不滿意，基于這種現(xiàn)狀，香港學(xué)者Dai等[32]探索RFA與TACE治療腫瘤直徑5～8 cm的單發(fā)HCC的回顧性研究表明，二者在遠(yuǎn)期生存和并發(fā)癥發(fā)生率兩方面無明顯差異，但RFA可獲更佳的初始原位腫瘤控制和短期生存療效。

5 展望

RFA在HCC的治療中扮演著重要的角色，其良好的局部控制效果和可觀的生存獲益已被證實(shí)，尤其對于小肝癌的療效確切，且還可應(yīng)用于復(fù)發(fā)性肝癌、肝移植前的過渡治療、較大直徑HCC的治療，效果也較為肯定。較手術(shù)切除，RFA具有微創(chuàng)、安全性高、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，但其術(shù)后復(fù)發(fā)率高亦是一個(gè)亟待解決的問題。在此問題上，不僅要提高醫(yī)師臨床操作技術(shù)水平，積累豐富經(jīng)驗(yàn)，以應(yīng)對復(fù)雜的情況，還應(yīng)為消融設(shè)備改進(jìn)提出看法，同時(shí)在消融的基本原理以及肝癌血管生成機(jī)制等方面進(jìn)行相關(guān)性探索。RFA和手術(shù)切除治療HCC的優(yōu)劣性仍存在一定爭議，目前應(yīng)按照患者的個(gè)體化情況選擇合適的治療方案，未來有待開展多中心前瞻性隨機(jī)對照研究以進(jìn)一步明確。TACE作為中期HCC的主要治療方案，現(xiàn)可用于RFA治療小肝癌在某些情況下的替代療法，對于較大直徑腫瘤的治療，TACE仍具有其自身優(yōu)勢，RFA暫不能取代，但隨著技術(shù)革新，RFA有望在治療更大直徑的HCC、毗鄰復(fù)雜的HCC方面取得突破性進(jìn)展。

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(本文編輯：葛 俊)

Research advances in radiofrequency ablation in treatment of hepatocellular carcinoma

LUODandong,QIAOAnyi.

(DepartmentofHepatobiliarySurgery,TheThirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510510,China)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common causes of cancer-related death in the world, and only 20% of HCC patients can undergo radical treatment. Radiofrequency ablation induces coagulative necrosis of cells via thermal energy, kills tumor cells, and makes it possible to cure HCC. Many clinical studies have confirmed that radiofrequency ablation provides good local control and has high safety, and therefore, it can be used to replace radical surgery. This article reviews the indications and therapeutic effect of radiofrequency ablation in the treatment of HCC, as well as its comparison with radical surgical resection and transarterial chemoembolization in terms of their therapeutic effects. It is pointed out that the treatment regimen should be selected based on the patient′s individualized conditions.

carcinoma, hepatocellular; catheter ablation; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.034

2017-01-05；

2017-02-03。

羅丹東(1992-)，男，主要從事肝臟腫瘤相關(guān)治療研究。

喬安意，電子信箱: anyiqiao-md@126.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1358-04