核苷和核苷酸類藥物抗HBV療效的影響因素研究進展

王麗麗， 梁躍東

(貴州醫(yī)科大學(xué)， 貴陽 550004)

綜述

核苷和核苷酸類藥物抗HBV療效的影響因素研究進展

王麗麗， 梁躍東

(貴州醫(yī)科大學(xué)， 貴陽 550004)

核苷和核苷酸類藥物(NAs)作為一線抗病毒藥物在臨床上廣泛使用。近年來大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)一些患者難以達到滿意的治療終點。介紹了慢性乙型肝炎的抗病毒指征及隨訪，主要總結(jié)了基線特征、HBV基因型、HBV突變耐藥、患者服藥依從性、是否合并其他疾病或病毒感染、血清維生素D水平幾個方面對NAs抗病毒療效的影響，表明把握恰當(dāng)?shù)目共《緯r機，治療前對患者進行相關(guān)知識教育，治療過程中定期隨訪，及時發(fā)現(xiàn)合并癥及耐藥情況有助于提高NAs的抗病毒療效，延緩肝病的發(fā)展進程。

肝炎病毒， 乙型； 核苷類； 核苷酸類； 綜述

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球大于20億人口曾感染HBV，其中3.5億人口為慢性HBV感染，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[1]。HBV持續(xù)感染是乙型肝炎慢性化的主要因素，研究表明核苷和核苷酸類藥物(nucleoside analogs,NAs)可以直接抑制病毒復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及纖維化，延緩和減少肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生率，為慢性乙型肝炎(CHB)的治療帶來突破性進展。隨著NAs的長期使用，不少患者在治療過程中出現(xiàn)HBV DNA反彈、肝功能異常等病毒應(yīng)答不佳現(xiàn)象，現(xiàn)就影響NAs抗病毒療效的因素做相關(guān)綜述。

1 NAs抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)

抗病毒的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度[2-4]，同時需要結(jié)合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素決定是否啟動抗病毒治療。對HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可以考慮觀察3～6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且ALT持續(xù)升高，再考慮抗病毒治療。推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件[3,5-7]：(1)HBV DNA水平：HBeAg陽性患者，HBV DNA≥ 20 000 IU/ml；HBeAg陰性患者，HBV DNA≥2000 IU/ml；(2)ALT水平：對持續(xù)HBV DNA陽性、達不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下情形之一者，疾病進展風(fēng)險較大，可考慮給予抗病毒治療：①存在明顯的肝臟炎癥(2級以上)或纖維化，特別是肝纖維化2級以上；②ALT持續(xù)處于1～2倍正常值上限(ULN)，特別是年齡>30歲者，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查，若肝臟有明顯炎癥或纖維化則給予抗病毒治療；③ALT持續(xù)正常(每3個月檢查1次)，年齡>30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查，若有明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療。④存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療。開始治療前應(yīng)排除其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意服用降酶藥物后ALT暫時性正常。

2 NAs抗病毒療效評估

對于CHB的治療最理想的治療終點為HBeAg陽性與HBeAg陰性的患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。雖然就目前的醫(yī)學(xué)水平難以達到滿意的治療終點，但經(jīng)NAs治療后大部分患者可以取得基本的治療終點，即抗病毒期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA檢測不到)，治療隨訪過程中可發(fā)現(xiàn)治療應(yīng)答不佳、部分病毒應(yīng)答或病毒學(xué)突破現(xiàn)象的存在，即接受NAs治療依從性良好的患者，治療24周時HBV DNA 較基線下降幅度>2 log10IU/ml，但仍可以檢測到；或NAs治療過程中依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA比治療中最低點上升一個log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，并在一個月后以相同試劑重復(fù)檢測加以確定，可有或無ALT升高[8]。對于出現(xiàn)治療應(yīng)答不佳、部分病毒學(xué)應(yīng)答或病毒學(xué)突破的患者應(yīng)及時查找影響抗病毒應(yīng)答的因素。

3 NAs抗病毒療效的影響因素

有效抑制HBV復(fù)制可改善肝臟炎癥、纖維化程度，延緩和減少肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量，延長患者壽命。因此了解影響NAs抗病毒療效的相關(guān)因素，提高NAs抗病毒療效至關(guān)重要。

3.1 基線特征 抗病毒治療的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度，大量的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，基線HBV DNA和基線ALT水平同時也是影響HBeAg陽性CHB患者HBeAg抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的重要因素。俞立飛等[9]對97例患者以基線HBsAg水平高低分組研究發(fā)現(xiàn)，服用拉米夫定48周時基線HBsAg≤1500 IU/ml的患者有更高的HBeAg陰轉(zhuǎn)率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，此研究結(jié)果與Li等[10]報道的基線HBsAg水平較低的患者在接受替比夫定治療52周后有較好應(yīng)答的結(jié)論基本一致。Tsai等[11]對97例初治使用替比夫定的HBeAg陽性CHB患者治療1年后觀察發(fā)現(xiàn)，基線ALT>200 U/L是HBeAg血清轉(zhuǎn)換的獨立預(yù)測因子，19例基線ALT>5×ULN患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。Zhu等[12]對初治使用替比夫定治療的71例HBeAg陽性患者的觀察認(rèn)為較低的 HBV DNA 水平和較高的ALT基線值治療52周有較好的應(yīng)答反應(yīng)。因此，了解基線HBV DNA、血清ALT、血清HBsAg水平，選擇恰當(dāng)?shù)目共《局委煏r機，在一定程度上可以提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，提高NAs的抗病毒治療效果。

3.2 HBV基因型 根據(jù)HBV基因序列的差異目前可將其分為A-J 10種基因型[13]，目前較多學(xué)者認(rèn)為HBV基因型影響干擾素抗病毒療效，然而HBV基因型是否影響NAs抗病毒療效尚存在爭議[14]。楊麗敏等[15]通過對514例慢性HBV感染者進行分組研究發(fā)現(xiàn)，接受拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定抗病毒治療，基因B型患者ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均高于基因C型及B、C混合感染者，提示接受NAs治療的CHB患者，其抗病毒療效在不同基因型患者間存在差異。Yang等[16]通過對1424例CHB患者研究發(fā)現(xiàn)，接受拉米夫定抗病毒治療的患者中，基因C型較基因B型更容易發(fā)生YMDD突變，而YMDD突變增加了肝癌的發(fā)生風(fēng)險，提示不同基因型因為發(fā)生突變率不同而影響了NAs的治療效果及疾病進展。Huang等[17]通過對廣西壯族CHB患者的研究發(fā)現(xiàn)，肝病嚴(yán)重程度和ALT水平在不同基因型間差異顯著，但YMDD突變和HBV DNA在不同基因型間差異不明顯。

總之，HBV基因型對NAs抗病毒療效的影響目前尚無統(tǒng)一意見，其具體機制及其相關(guān)性尚需進一步大量的臨床觀察和基礎(chǔ)實驗研究，以便指導(dǎo)臨床抗病毒藥物治療及療效判斷。

3.3 HBV基因突變耐藥 CHB的治療措施主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化及對癥支持治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵已成為共識[8]。目前主要的抗HBV藥物有干擾素和NAs，NAs 在人體內(nèi)磷酸化，成為有活性的核苷酸類似物，與核苷酸競爭性摻入病毒的DNA 鏈，終止HBV DNA 鏈的延長和合成，并抑制病毒DNA 多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而抑制病毒復(fù)制，由于HBV 的復(fù)制非?；钴S，且其復(fù)制的過程中需要HBV多聚酶的參與，該多聚酶缺乏自身校正功能，因此HBV DNA 病毒變異的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他病毒[18-19]。在抗病毒治療的過程中，一旦病毒復(fù)制未得到有效抑制，那么病毒復(fù)制過程中的耐藥突變就在所難免[20]。

HBV耐藥可分為基因型耐藥、表型耐藥和臨床耐藥，而任何一種耐藥的發(fā)生均可導(dǎo)致疾病進展，致使發(fā)生肝功能失代償和HCC的風(fēng)險增加，同時給后續(xù)的治療帶來挑戰(zhàn)，加重了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此耐藥問題越來越受到業(yè)內(nèi)人士高度關(guān)注[21]。使用NAs治療CHB時，指南[8]強調(diào)首選高耐藥基因屏障的藥物，如果選用低耐藥屏障的藥物，應(yīng)進行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥的發(fā)生，所以對于初治的CHB患者優(yōu)先推薦使用高耐藥屏障的恩替卡韋和替諾福韋。

對于治療中的CHB患者，應(yīng)定期檢測HBV DNA，一旦發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破，應(yīng)及時進行耐藥基因監(jiān)測，盡早給予挽救治療[8]。

3.4 患者依從性 良好的服藥習(xí)慣可以保證持續(xù)穩(wěn)定的血藥濃度，使HBV得到持久的抑制，隨著口服NAs的長期應(yīng)用，加之部分患者經(jīng)濟條件差、隨訪制度不健全等因素，導(dǎo)致不規(guī)范服藥或隨意停藥的現(xiàn)象越來越明顯，患者的血藥濃度不能穩(wěn)定抑制HBV復(fù)制，將導(dǎo)致患者肝病復(fù)發(fā)或促進HBV變異。

對于抗病毒治療過程中發(fā)生病毒學(xué)突破或療效不佳的患者，首先要詢問其依從性。間斷服藥或服藥不規(guī)律導(dǎo)致血藥濃度波動，HBV DNA不能得到有效抑制，臨床表現(xiàn)為HBV DNA突破，久之表現(xiàn)為肝臟炎癥反應(yīng)、肝功能波動，甚至發(fā)生急性肝衰竭，帶來死亡風(fēng)險，同時也可導(dǎo)致療效不佳，帶來耐藥風(fēng)險[22]。汪海燕[23]通過對96例CHB患者分組進行護理干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，護理干預(yù)能提高CHB患者抗病毒治療的依從性，提高抗病毒療效，延長患者生存時間。國內(nèi)外有多項研究[24-25]均表明對患者進行健康教育及護理干預(yù)可以提高患者的依從性，從而提高抗病毒療效。有研究[26]表明，約59.6%的CHB患者不能很好遵從醫(yī)囑進行規(guī)范治療，導(dǎo)致治療效果明顯降低，因此，對接受抗病毒治療的CHB患者進行健康教育和規(guī)范的護理干預(yù)、建立健全的隨訪制度可以有效提高NAs抗病毒療效，從而減少耐藥的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。

3.5 免疫功能 CHB是免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)性疾病，CHB患者機體存在不同程度的細(xì)胞免疫缺陷[27-28]，固有免疫的自然殺傷細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞及獲得性免疫的HBV特異輔助性T淋巴細(xì)胞數(shù)量嚴(yán)重不足，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞數(shù)量異常增高，致使患者機體清除HBV的免疫反應(yīng)受到明顯抑制。機體自身免疫狀態(tài)不僅影響機體對HBV的清除力，對NAs的抗病毒療效也有一定的影響，沙曉瑩等[29]觀察HBeAg陽性CHB患者細(xì)胞免疫功能對抗病毒療效的影響，發(fā)現(xiàn)血清HBeAg水平較低組患者細(xì)胞免疫功能優(yōu)于HBeAg水平較高組患者，且機體更易清除HBV，取得更好的抗病毒治療效果，提示機體免疫功能較好的CHB患者在接受NAs抗病毒治療時更容易發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換而取得更好的抗病毒治療效果。李彥等[30]對接受干擾素治療48周的患者隨訪24周，發(fā)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者基線血清誘導(dǎo)蛋白(induced protein,IP)10，且持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答組HBsAg水平較低，證實基線IP-10水平對干擾素治療HBeAg陽性CHB患者獲得病毒學(xué)應(yīng)答有一定的預(yù)測價值，而基線IP-10水平是否影響NAs抗病毒療效需做進一步研究。同時國外有相關(guān)研究[31]表明，一些必要的免疫機制參與了HBV的有效控制，還有大量的實驗研究[32-33]表明乙型肝炎肝硬化、HCC的發(fā)生與機體的免疫反應(yīng)有著直接的關(guān)系，聯(lián)合使用胸腺α等調(diào)節(jié)免疫藥物可以通過改善患者自身免疫狀態(tài)增強NAs抗病毒療效。涂波等[34]研究發(fā)現(xiàn)CHB合并抑郁的患者在接受拉米夫定治療的前24周，抗病毒療效下降，可能與抑郁造成的機體免疫功能低下有關(guān)，因此，合并其他疾病或病毒感染可能影響機體免疫力而影響抗病毒療效，通過免疫調(diào)節(jié)劑增強患者自身免疫力在一定程度上可提高NAs的抗病毒療效。

3.6 合并其他肝臟疾病 重疊多種肝臟疾病時肝臟的受損因素增加，如脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、其他嗜肝病毒感染等，王艷玲等[35]對68例HBeAg陽性CHB合并非酒精性脂肪性肝病的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，CHB合并非酒精性脂肪性肝病的患者在使用阿德福韋酯治療的過程中，ALT/AST的復(fù)常率及HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率均低于單純CHB患者，提示脂肪肝降低了阿德福韋酯治療HBeAg陽性CHB患者的療效，ALT/AST不能復(fù)常又可加速肝臟疾病的進展速度。另有學(xué)者研究[36]發(fā)現(xiàn)，在接受恩替卡韋抗病毒治療時，CHB合并脂肪肝患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均低于單純CHB患者，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率具有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究均表明脂肪肝降低了NAs的抗病毒療效，因此，對于CHB合并脂肪肝的患者，在接受抗病毒治療的同時采取一定干預(yù)措施糾正肝脂肪變程度，可能在一定程度上有助于提高該類患者抗病毒治療效果，減少肝硬化的發(fā)生率、改善疾病預(yù)后、提高患者生存質(zhì)量。

關(guān)于自身免疫性肝病對NAs抗病毒療效影響的相關(guān)研究較少，但已有相關(guān)研究[37]表明抗核抗體及免疫性肝病抗體在CHB、乙型肝炎肝硬化及HCC患者體內(nèi)呈增高趨勢，而在CHB患者體內(nèi)Ⅳ型前膠原、層黏連蛋白和透明質(zhì)酸酶等評價炎癥活動度及肝纖維化程度的指標(biāo)比自身抗體陰性乙型肝炎患者含量增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示乙型肝炎患者自身抗體與炎癥活動度相關(guān)，可能更易發(fā)展成肝硬化。

有學(xué)者通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)[38-39]，既往感染過HBV或當(dāng)前感染HBV的丙型肝炎患者，在接受直接抗病毒藥物(DAA)治療后，體內(nèi)HBV發(fā)生再活化，在某些病例中，DAA相關(guān)的HBV再活化導(dǎo)致了嚴(yán)重的肝臟問題甚至死亡，提示DAA促進了HBV的再活化，DAA同時與NAs使用是否會影響NAs的抗病毒療效需要大樣本的臨床觀察研究。

3.7 體內(nèi)維生素D水平 肝臟是人體內(nèi)最大的消化腺，參與體內(nèi)多種物質(zhì)的代謝，人體攝入的維生素D在肝臟進行25-羥化及滅活，維生素D在慢性肝病的發(fā)病機制、抗病毒療效以及肝纖維化進展等方面均具有重要作用[40]。Hoan等[41]在大多數(shù)的HBV感染者中觀察到維生素D缺乏，并伴有不良的臨床結(jié)果，Mahmud等[42]通過長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D3水平正常的CHB患者較維生素D缺乏者易于發(fā)生HBeAg自發(fā)血清轉(zhuǎn)換，提示補充血清維生素D至正常水平可能在HBV感染者的抗病毒過程中發(fā)揮重要作用，在一定程度上可以提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。雖然維生素D對乙型肝炎抗病毒療效的作用機制有待進一步大量實驗研究，但其對疾病嚴(yán)重程度的影響比較明確，應(yīng)及時監(jiān)測血清維生素D水平，確保其在肝病的治療及疾病控制方面起到的積極作用。

4 小結(jié)

綜上所述，有效抑制HBV復(fù)制是乙型肝炎治療的關(guān)鍵，而影響NAs抗病毒療效的因素多樣。對于需要進行抗病毒治療的CHB患者，預(yù)先了解HBV基因型及耐藥情況，全面檢查了解患者自身免疫狀況及是否合并其他病毒感染至關(guān)重要，患者依從性在治療過程中的作用不容忽視，對于需要進行抗病毒治療的CHB患者進行抗病毒知識健康教育，使患者充分了解規(guī)范抗病毒治療的必要性可在一定程度上減少耐藥的發(fā)生，提高NAs抗病毒療效?；颊呤且粋€有機的整體，治療時不能僅將思維及視野局限于HBV本身，治療應(yīng)全面，有效抑制HBV復(fù)制，減少耐藥率的發(fā)生。

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(本文編輯：王 瑩)

Research advances in influencing factors for the antiviral effect of nucleos(t)ide analogues

WANGLili,LIANGYuedong.

(GuizhouMedicalUniversity,Guiyang550004,China)

Nucleos(t)ide analogues (NAs) have been widely used in clinical practice as first-line antiviral drugs. In recent years, many clinical studies have found that some patients cannot reach a satisfactory therapeutic outcome. This article introduces the antiviral indications and follow-up of chronic hepatitis B and summarizes the influence of baseline characteristics, HBV genotype, HBV mutation and drug resistance, patients' medication compliance, presence or absence of other diseases or viral infection, and serum vitamin D level on the antiviral effect of NAs. It is pointed out that appropriate timing for antiviral therapy, patient education before treatment, regular follow-up during treatment, and timely identification of comorbidities and drug resistance help to improve the antiviral effect of NAs and delay the progression of liver diseases.

hepatatiis B virus; nucleosides; nucleotides; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.032

2016-12-14；

2017-02-09。

貴州省科技技術(shù)基金(黔科合J字[2013]2014號)

王麗麗(1991-)，女，主要從事病毒性肝纖維化的防治研究。

梁躍東，電子信箱：lyd302@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)07-1349-05