視黃醇結(jié)合蛋白4在心血管疾病中的作用新進(jìn)展

張小芳，趙 巍，李守霞

（1.邯鄲市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北邯鄲056001；2.南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，廣州510515）

視黃醇結(jié)合蛋白4在心血管疾病中的作用新進(jìn)展

張小芳1，趙 巍2，李守霞1

（1.邯鄲市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北邯鄲056001；2.南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院，廣州510515）

新近發(fā)現(xiàn)的血清視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol binding protein-4，RBP-4）是一個(gè)具有多重生物學(xué)活性的脂肪因子，參與介導(dǎo)了慢性炎癥反應(yīng)過程、促進(jìn)胰島素抵抗（IR）、影響糖脂代謝、引發(fā)向心型肥胖等，而這些都是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑闹匾ｋU(xiǎn)因素。RBP-4血清濃度高低和動(dòng)脈粥樣硬化的病變程度以及心血管疾病發(fā)生有關(guān)，有望為相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制及治療靶點(diǎn)提供新的線索。本文就RBP-4在心血管疾病中的作用新進(jìn)展作一綜述。

視黃醇結(jié)合蛋白-4；心血管疾?。还跔顒?dòng)脈疾病

脂肪組織是不均勻的混合物，主要成分為前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，還包括滲透入脂肪組織的非脂肪細(xì)胞和組織成分，如內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管、神經(jīng)等。脂肪組織可分泌多種脂肪因子［1］，包括瘦素、脂聯(lián)素、纖溶酶原激活物抑制劑-1、血管緊張素原、血清淀粉樣蛋白A、抵抗素、視黃醇（ROH）結(jié)合蛋白（retinol binding protein，RBP）-4、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素、趨化素等。近年研究證實(shí)，RBP-4在胰島素抵抗胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖、代謝綜合征、原發(fā)性高血壓（高血壓）及動(dòng)脈粥樣硬化中均發(fā)揮了重要作用。本文就RBP-4在心血管疾病中的作用新進(jìn)展作一綜述。

1 視黃醇結(jié)合蛋白-4的結(jié)構(gòu)與功能

RBP-4是Yang等［2］于2005年在美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)中心利用基因芯片鑒定出的一種新的脂肪因子。RBP-4為分泌型RBP，屬于脂溶性維生素運(yùn)載蛋白家族，是單一肽鏈蛋白質(zhì)，由184個(gè)氨基酸組成，相對分子量為21 kD，主要結(jié)構(gòu)特征是整個(gè)分子由N-末端環(huán)、β-桶裝結(jié)構(gòu)、α螺旋和C-末端環(huán)組成，有一個(gè)位點(diǎn)特異結(jié)合一分子全反式視黃醇［3］。RBP-4是體內(nèi)一類將維生素A從肝內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至靶組織的特異運(yùn)載蛋白，與視黃醇、甲狀腺素運(yùn)載蛋白（TTR）以1:1:1的比例形成高分子蛋白復(fù)合物，增加視黃醇的穩(wěn)定性和溶解性，防止視黃醇特異性氧化，降低其毒性，調(diào)節(jié)視黃醇在血液中的生理濃度，協(xié)助維生素A發(fā)揮生理功能［4］。

2 視黃醇結(jié)合蛋白-4與胰島素抵抗

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是IR引起的、以血糖代謝紊亂為特點(diǎn)的一種自身免疫和炎性反應(yīng)性疾?。?］。因此，檢測IR可用于預(yù)測早期的T2DM［6］。RBP-4是一種新發(fā)現(xiàn)參與IR發(fā)生的脂肪因子，RBP-4濃度升高可以出現(xiàn)T2DM的典型特征，如因肌肉中胰島素刺激的糖攝受損而出現(xiàn)的肝葡萄糖輸出增加［7-8］。RBP-4與IR的作用機(jī)制尚不明確，大多研究認(rèn)為的機(jī)制為RBP-4阻止胰島素刺激的IRS1（IRS是胰島素敏感組織中與胰島素各種生物效應(yīng)調(diào)節(jié)密切相關(guān)的一組信號(hào)蛋白）第307位的絲氨酸磷酸化，通過干預(yù)IRSl-Ras-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路引起IR［9］。提示高RBP-4濃度可能參與T2DM的發(fā)病過程，是其危險(xiǎn)因素之一。心血管病變，尤其冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦荰2DM患者主要的并發(fā)癥和死亡原因，約75%～80%的T2DM患者因此喪生［10］。王建友等［11］研究表明，T2DM合并冠心病患者的血清RBP-4濃度顯著高于單純T2DM患者，預(yù)示其濃度增高可能是冠心病發(fā)病的信號(hào)，也說明RBP-4在T2DM合并冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起到一定作用。

3 視黃醇結(jié)合蛋白-4與脂代謝

脂代謝或體脂分布異常是引起IR與T2DM的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，脂代謝異常的發(fā)生大大地增加了心血管疾病的發(fā)病率及病死率。脂代謝異常是IR和T2DM的危險(xiǎn)因素，更是多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。脂代謝異常是決定血清RBP-4濃度增加的重要因素，內(nèi)臟脂肪的減少對IR及代謝綜合征起到了改善作用［12］。Von等［13］研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者中RBP-4濃度與膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、血漿三酰甘油濃度呈正相關(guān)；冠心病患者中RBP-4濃度與極低密度脂蛋白膽固醇、血漿三酰甘油濃度呈正相關(guān)；在正常對照人群中，RBP-4濃度與極低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油濃度也呈正相關(guān)，提示RBP-4與脂代謝密切關(guān)聯(lián)。國內(nèi)、外學(xué)者大量研究也表明，RBP-4濃度與三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇濃度呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇濃度呈負(fù)相關(guān)［7，14-16］。RBP-4與脂代謝相關(guān)機(jī)制可能為RBP-4通過活化信號(hào)途徑RAR/RXR上調(diào)載脂蛋白CⅢ表達(dá)（脂蛋白脂肪酶的激動(dòng)劑）抑制極低密度脂蛋白的分解代謝，從而使極低密度脂蛋白濃度升高、高密度脂蛋白膽固醇濃度降低；為維持極低密度脂蛋白的分解代謝，膽固醇酯化轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白途徑被激活，增加膽固醇和三酰甘油的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而升高血中兩者的濃度［17］。

4 視黃醇結(jié)合蛋白-4與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化病變是一種慢性炎癥改變，伴有多種炎癥因子的增高。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加是反映動(dòng)脈硬化進(jìn)程的早期標(biāo)志。RBP-4與動(dòng)脈粥樣硬化存在相關(guān)性［18］：RBP-4與冠心病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)；校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素后其相關(guān)性不明顯，因此，血漿RBP-4尚不能作為預(yù)測冠狀動(dòng)脈疾病的危險(xiǎn)因子。RBP-4與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)機(jī)制可能為RBP-4通過誘發(fā)血管的慢性炎癥反應(yīng)、引起血管內(nèi)皮損害等促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成與進(jìn)展［19-20］。研究證實(shí)，RBP-4與脂聯(lián)素、白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白濃度相關(guān)，提示RBP-4在促炎癥狀態(tài)的過程中起到重要作用［21］。Bobbert等［22］研究報(bào)道，在校正年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等因素后，RBP-4與動(dòng)脈粥樣硬化病變的危險(xiǎn)因素高三酰甘油、高頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度獨(dú)立相關(guān)，提示RBP-4在動(dòng)脈硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。進(jìn)一步研究表明，新診斷的T2DM患者發(fā)生動(dòng)脈硬化與RBP-4濃度呈正相關(guān)，RBP-4增加了腎功能不全、IR患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的概率。提示RBP-4是T2DM患者發(fā)生動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［23-24］。李健等［25］通過觀察老年人尿視黃醇結(jié)合蛋白與心血管疾病危險(xiǎn)性的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，尿視黃醇增高組冠狀動(dòng)脈造影陽性結(jié)果明顯高于尿視黃醇正常組，提示視黃醇可能是老年人心血管事件獨(dú)立的干預(yù)因子和危險(xiǎn)因素。

5 視黃醇結(jié)合蛋白-4與高血壓

高血壓是以血管重構(gòu)為特征的全身性疾病，可導(dǎo)致心、腦、腎及血管多個(gè)靶器官的結(jié)構(gòu)和功能異常。高血壓是誘發(fā)心血管疾病的主要因素之一。RBP-4與高血壓存在相關(guān)性［26］：RBP-4與體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓呈正相關(guān)；與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)；校正年齡、性別后，該相關(guān)性仍存在。RBP-4與高血壓相關(guān)機(jī)制可能為RBP-4通過誘導(dǎo)IR導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)減弱，進(jìn)而內(nèi)皮因子合成、釋放、利用、失活，促進(jìn)了血管收縮、細(xì)胞增殖，使其血栓形成的內(nèi)皮因子產(chǎn)生更強(qiáng)作用［27］。但也有研究報(bào)道，RBP-4與高血壓之間不存在相關(guān)性，這可能與地理、種族、性別差異等有關(guān)。

6 視黃醇結(jié)合蛋白-4與心力衰竭

心力衰竭是心臟在發(fā)生病變的情況下，失去代償能力的一個(gè)嚴(yán)重階段。研究顯示，心力衰竭患者脂聯(lián)素濃度明顯升高，與疾病程度呈正相關(guān)，多元回歸分析結(jié)果顯示脂聯(lián)素濃度降低是RBP-4的獨(dú)立相關(guān)因素［28-30］。也有研究表明［31］，IR與心力衰竭關(guān)系密切，心力衰竭患者的RBP-4濃度升高，而置入左心室輔助裝備后，RBP-4和IR均得到顯著改善。RBP-4與心力衰竭的作用機(jī)制尚不明確［32］，可能為白細(xì)胞介素-8（IL-8）依賴性地上調(diào)RBP-4 mRNA表達(dá)，而RBP-4 mRNA表達(dá)水平上調(diào)引起血漿RBP-4濃度升高，導(dǎo)致IR，參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程。

7 視黃醇結(jié)合蛋白-4與血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈硬化的起始因素。研究報(bào)道，在糖尿病患者中，RBP-4與血管擴(kuò)張呈負(fù)相關(guān)，RBP-4濃度增高，血管的內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重，增加其氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)大血管病變的發(fā)生、發(fā)展［33］。RBP-4與血管內(nèi)皮功能相關(guān)機(jī)制，可能為RBP-4通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素活性，使一氧化氮濃度下降，引起血管痙攣致血管阻力進(jìn)一步升高，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能紊亂［34］。

8 視黃醇結(jié)合蛋白-4與其他心血管疾病危險(xiǎn)因素

RBP-4與肝臟功能的相關(guān)性：血清RBP-4的濃度下降與肝臟損害程度呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，RBP-4能早期、敏感地反映肝臟合成與分解代謝功能的變化，急、慢性肝損害患者的血清RBP-4濃度均有不同程度的降低；營養(yǎng)不良的情況下，患者血清RBP-4濃度也有明顯下降；RBP-4將作為營養(yǎng)狀況的觀察指標(biāo)之一［35-36］。RBP-4與腎臟功能的相關(guān)性：血清或尿中的RBP-4濃度能在早期敏感地反映腎功能損害，早期發(fā)現(xiàn)腎損害對高血壓和糖尿病具有重要意義。

9 結(jié) 語

RBP-4是一個(gè)具有多重生物學(xué)活性的脂肪因子，是目前心血管病領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)。RBP-4通過參與調(diào)控糖、脂代謝和血壓，在IR、動(dòng)脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮功能損傷、代謝綜合征、冠心病、心力衰竭等發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。心血管疾病是一個(gè)多因素共同作用的疾病，RBP-4有可能是聯(lián)系糖、脂代謝、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的紐帶，在心血管疾病發(fā)病中發(fā)揮重要影響。因此，對RBP-4的深入研究，將為心血管疾病的病理生理學(xué)機(jī)制和臨床干預(yù)提供更多有力的證據(jù)。

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：1007-9688（2017）01-0105-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.01.29

2016-03-07）

張小芳（1981-），女，主管檢驗(yàn)師，研究方向?yàn)槊庖邔W(xué)。

李守霞，E-mail：Lishouxia@163.com