別嘌醇致剝脫性皮炎一例并文獻分析

張新瓊，高思明

（廣州新海醫(yī)院，廣東 廣州 510300）

1 一般資料

患者女，27歲，因全身皮疹、瘙癢1周余，于2017年9月13日入住我院皮膚科?；颊哂?月前起因“痛風”，開始服用“別嘌醇緩釋膠囊0.25 g PO qd”；約1周余前起開始出現(xiàn)頭皮瘙癢，停用別嘌醇緩釋膠囊，但頭皮癢癥狀逐漸加重，伴顏面部充血、浮腫、瘙癢。約4～5天前患者先后出現(xiàn)頸部、胸背部、上肢、腰腹部及下肢紅色密集皮疹，伴明顯的皮膚瘙癢，前往我院皮膚科就診，考慮“藥物疹”，收入院診治。否認糖尿病和心血管病史。否認食物及藥物過敏史。

入院體格檢查：體溫38.6℃，呼吸20次/分，脈搏115次/分，血壓128/75 mmHg。神志清楚，對答切題，查體合作。全身自頸部以下，可見密集紅色丘疹，以胸背部、頸部、上肢尤為明顯，并融合成片，下肢相對稀疏，見少量皮膚脫屑。其余部位查體無異常。實驗室檢查：白細胞計數(shù)17.04×109；腎功能正常；肝功能異常，ALT：258 U/L，AST：134 U/L；尿酸高達551 umol/L。診斷：別嘌醇相關剝脫性皮炎、痛風。予靜脈滴注頭孢孟多，甲潑尼龍，甘草酸二銨；靜脈注射多烯磷脂酰膽堿；肌肉注射苯海拉明+維D2果糖酸鈣；口服碳酸氫鈉片，復合維生素B片。用藥2天后患者體溫恢復正常，但皮膚癥狀未見好轉，予加用藥物：靜脈滴注葡萄糖酸鈣；口服依巴斯汀片，鹽酸西替利嗪片；外用爐甘石洗劑、川貝止癢洗劑。9月17日，患者皮膚瘙癢較前減輕，皮疹較前無增多，皮疹較前暗淡。9月21日，患者白細胞計數(shù)恢復正常為8.45×109，皮膚瘙癢感明顯減輕，皮疹暗淡，予停用頭孢孟多，葡萄糖酸鈣，甲潑尼龍減量至60 mg/d，其余藥物治療不變。9月27日，患者皮膚瘙癢癥狀基本緩解，皮疹減退，褪色，予辦理出院。

2 討 論

本例患者為治療痛風服用別嘌醇緩釋膠囊，1個月后出現(xiàn)頭皮瘙癢，停用別嘌醇緩釋膠囊后，皮疹持續(xù)加重，并出現(xiàn)白細胞升高，發(fā)熱，肝損害，經(jīng)抗感染、抗炎、抗過敏、護肝等對癥治療，患者最終痊愈。據(jù)Ramasamy SN[1]報道，服用別嘌醇的患者中出現(xiàn)超敏反應的時間范圍從1天到1080天（即最高可達3年之久），為遲發(fā)反應。該患者從服用別嘌醇緩釋膠囊到出現(xiàn)瘙癢反應，長達1個月之久，也說明別嘌醇的超敏反應存在一定的延緩性。別嘌醇超敏反應最常見的表現(xiàn)為剝脫性皮炎，更嚴重的還有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥。全身癥狀嚴重可伴隨內臟損害。主要累及肝、腎，大部分患者有發(fā)熱，內臟損害重，肝損傷63.2%～82%，腎損傷52.6%～53%[1]。該患者頭皮瘙癢并逐漸累及全身，伴發(fā)感染、肝功能損害，與別嘌醇超敏反應癥狀體征基本一致。臨床醫(yī)師確診為別嘌醇相關剝脫性皮炎。

近年的研究證明，別嘌醇超敏反應的發(fā)生在于HLA-B*58：01等位基因的存在和高濃度氧嘌呤醇協(xié)同作用，增加一些潛在的免疫原性肽-氧嘌呤醇-HLA-B*58：01復合物在細胞表面的數(shù)量，從而增加了T細胞致敏的風險和隨后的不良反應[2]。其中別嘌醇超敏反應與HLA-B*58：01之間的聯(lián)系存在種族特異性差異，中國漢族人群中陽性率為8%，而歐美人群中僅為2%[3]。美國ACR痛風指南建議，在高危人群（包括漢族人群）中開始別嘌醇治療前進行HLA-B*58：01基因篩查，或為預防別嘌醇超敏反應的有效手段，但我國指南未提及，可能的原因在于HLA-B*58：01基因陽性并非別嘌醇發(fā)生超敏反應的充分、必要條件。在大劑量應用別嘌醇或存在腎功能不全、藥物相互作用等降低別嘌醇排泄的因素致使機體高濃度氧嘌呤醇（別嘌醇代謝產(chǎn)物）也是超敏反應的高危因素[2]。這也解釋了HLA-B*58：01基因陰性，也發(fā)生超敏反應的臨床現(xiàn)象。

CFDA指出患者個體差異、超劑量使用、不當配伍用藥以及給藥時機不當均與別嘌醇超敏反應的發(fā)生有關[4]。Yang CY等[5]研究指出，引起別嘌醇超敏反應的危險因素包括女性、年齡＞60歲、起始劑量大于100 mg/d、腎臟或心血管并存病、無癥狀高尿酸血癥的治療方式，其中最后兩項危險因素可顯著提高別嘌醇超敏反應的發(fā)生率和死亡率。該患者未篩查HLA-B*5801基因，腎功能亦正常，但起始劑量達0.25 g/d，超劑量使用是發(fā)生剝脫性皮炎的主要原因。

綜上，建議臨床醫(yī)師使用別嘌醇參考以下原則：①條件允許的患者，使用別嘌醇治療前可進行HLA-B*5801基因篩查，陽性者應避免使用。②調整別嘌醇劑量。腎功能正常者起始劑量為0.1 g/d，腎功能不全時劑量應更低，逐漸增加劑量，并密切監(jiān)測超敏反應[6]。③替代藥物治療。對于抑制尿酸生成的藥物，非布司他在有效性和安全性方面較別嘌醇更具優(yōu)勢[6]。痛風患者若不能使用別嘌醇，可選用非布司他降尿酸。

[1] Ramasamy SN,Korb-Wells CS,Kannangara DR et a1.A1lopurinol hypersensitivity:a systematic review of all publishedcases,1950—2012[J].DrugSaf,2013,36(10):953—980.

[2] Yun J,Marcaida MJ,Eriksson KK,Jamin H,Fontana S,Pichler WJ,Yerly D.Oxypurinol directly and immediately activatea the drug-specific Tcells via the preferential use of HLA-B*58:01.J Immunol,2014,192(7):2984-2993.

[3] Khanna D,Khanna PP,Fitagerald JD,et al.2012 American College of Rheumatology guidelines for management of gout.Part 2:therapy and anti-inflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis[J].Arthritis Care Res,2012,64(10):1447-1461.DOI:10.1002/acr.21773.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹[EB/OL].(2013-10-18)[2013-12-01].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/93417.html.

[5] Yang CY,Chen CH,Deng ST,et al.Allopurinol Use and Risk of Fatal Hypersensitivity Reactions:A Nationwide Population-Based Study in Taiwan[J].JAMA Intern Med,2015,175(9):1550-7.

[6] 中華醫(yī)學會風濕病學分會.中國痛風診療指南(2016)[J].中華內科雜志,2016,55(11):892-897.