原發(fā)性膽汁性膽管炎的診療新進(jìn)展

孫曉云,孫殿興,李香社

原發(fā)性膽汁性膽管炎的診療新進(jìn)展

孫曉云,孫殿興,李香社

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一種以肝內(nèi)膽汁淤積、循環(huán)血中出現(xiàn)抗線粒體抗體和肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性、非化膿性炎癥性破壞，主要累及肝內(nèi)小葉間膽管的，可逐漸發(fā)展至肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭的器官特異性的慢性膽汁淤積性自身免疫性肝臟疾病。近年來，隨著人們對該病認(rèn)識的不斷增多，新型免疫學(xué)與病理學(xué)檢測技術(shù)的廣泛應(yīng)用，在本病的診斷和治療方面取得了一系列具有創(chuàng)新性的成果。PBC的診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、醫(yī)技檢查、肝活組織病理檢查，此外特異性免疫學(xué)標(biāo)志物為PBC的診斷提供了重要依據(jù)。熊去氧膽酸仍然是目前唯一被批準(zhǔn)用于治療PBC的有效藥物，但是有近40%的患者對該藥應(yīng)答不佳，且發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也在增加。免疫抑制劑、生物抑制劑、奧貝膽酸、肝移植等PBC治療方法已經(jīng)逐步應(yīng)用于臨床，為PBC患者的治療帶來了極大希望。

膽管炎,硬化性；診斷；治療；綜述

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一種由自身免疫引起的、原因未明的成人慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝臟疾病。該病病理特征主要為肝內(nèi)細(xì)小膽管的慢性非化膿性破壞，匯管區(qū)炎癥及慢性膽汁淤積、肝纖維化，可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和(或)門靜脈高壓并最終導(dǎo)致肝衰竭[1]。近年來，隨著人們對該病認(rèn)識的不斷增多，新型免疫學(xué)與病理學(xué)檢測技術(shù)的廣泛應(yīng)用，在本病的診斷和治療方面取得了一系列具有創(chuàng)新性的成果。本文就PBC的診療新進(jìn)展做一綜述。

1 疾病概述

1.1 疾病溯源 早在1950年Ahrens等提出原發(fā)性膽汁性肝硬化的概念，此后一直沿用至2015年，2015年才正式將原發(fā)性膽汁性肝硬化修改為PBC[2]。目前國內(nèi)外眾多指南就PBC的定義已基本達(dá)成一致，認(rèn)為其是一種罕見的、病因不明的，以肝內(nèi)細(xì)小膽管的慢性非化膿性破壞、匯管區(qū)炎癥、慢性膽汁淤積、肝纖維化為特征的，慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝臟疾病。

1.2 流行病學(xué)概況 全球范圍PBC發(fā)病率為0.33/10萬～5.80/10萬，患病率為1.91/10萬～40.20/10萬，并且PBC的發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異性[3]。由于PBC患者較少，年發(fā)病率為200/100萬～250/100萬，其流行病學(xué)研究相對較少，主要來自英國和美國[4]。2010年，Liu等[5]以廣州當(dāng)?shù)厝巳簽閷ο?，首次?bào)道了我國南方PBC患者發(fā)病率為49.2/10萬，這一數(shù)據(jù)明顯高于預(yù)期結(jié)果。PBC以女性易患(>90%)，發(fā)病中位年齡為50歲[6]。PBC的中位生存期在不做肝移植的情況下為12～18年[7]。2009年，有學(xué)者收集1955～2007年診治的985例PBC患者信息，第一次全面、系統(tǒng)性地概述了中國內(nèi)地PBC患者的臨床特征，其中男女患者比例為1︰6.82，年齡為42.0～56.2歲，發(fā)病到確診時間為12～984個月[4]。有廣州研究者報(bào)道，PBC在健康體檢人群中的患病率為49.2/10萬，而40歲以上的女性患病率為155.8/10萬，此患病率并不低于國外文獻(xiàn)報(bào)道[5]。提示PBC在我國不是非常少見的疾病，需要引起臨床醫(yī)師的重視，但因流行病學(xué)資料尚不詳盡，仍需要大量本的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

2 診斷進(jìn)展

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)于PBC的診斷，2015年中華醫(yī)學(xué)會分會、消化病學(xué)分會和感染病學(xué)分會共同組織國內(nèi)有關(guān)專家制定了PBC的診斷共識：①以中年女性為主，主要臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、黃疸、骨質(zhì)疏松和脂溶性維生素缺乏，可伴有多種自身免疫性疾病，但部分患者可無明顯臨床癥狀；②有明顯的膽汁淤積癥生化學(xué)指標(biāo)證據(jù)，尤其常見堿性磷酸酶(ALP)和(或)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)明顯升高，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)可輕度升高，通常為正常值上限的2～4倍；③免疫學(xué)檢查可見免疫球蛋白升高，以IgM為主，抗線粒體抗體(AMA)陽性最具診斷價值，其中以第2型(AMA-M2)最具特征；④所有的膽汁淤積患者均應(yīng)行膽道超聲檢查，如提示膽管系統(tǒng)正常且AMA陽性，可診斷PBC；⑤AMA陰性患者，需行肝活組織病理檢查確診[8]。

2.2 臨床表現(xiàn) PBC最常見癥狀是乏力，突然出現(xiàn)的瘙癢，黃疸或消化道出血等類似于原發(fā)性肝病癥狀。晚期可出現(xiàn)肝硬化的各種并發(fā)癥，如腹腔積液、食管胃底靜脈曲張破裂出血及肝性腦病等[9]。一些患者可能出現(xiàn)因膽管炎引起的發(fā)熱和疼痛，甚至出現(xiàn)右上腹的慢性疼痛。有研究者發(fā)現(xiàn)，PBC患者有可能存在中或重度的精神集中及記憶力障礙甚至惡化，部分患者可表現(xiàn)為皮膚鈣質(zhì)沉著癥、干燥綜合征和雷諾綜合征[10-11]。大部分PBC患者起初可無癥狀，當(dāng)發(fā)現(xiàn)持續(xù)的肝功能異常并排除其他病毒性肝病、藥物性肝病等才考慮此病；部分無癥狀者也可能呈激進(jìn)型發(fā)展階段，導(dǎo)致膽道功能障礙再發(fā)，膽管炎復(fù)發(fā)，甚至可能發(fā)展為終末期肝臟疾病[1]。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 PBC患者ALP水平顯著升高，GGT可升高，但ALT和AST一般為輕中度升高，多不超過正常值上限的5倍?；颊咴缙谀懠t素和白蛋白水平正常，隨著疾病的發(fā)展則越來越差。50%的患者IgM水平升高。近年研究發(fā)現(xiàn)，部分PBC患者血清IgG4水平升高[12-13]，提示疾病快速進(jìn)展。PBC合并IgG4相關(guān)性疾病患者與典型PBC患者不同，此類患者對糖皮質(zhì)激素治療敏感[13]，其診斷必備條件是在PBC確診后至少一次血清IgG4水平升高[14]。

PBC患者典型的免疫學(xué)特征是IgM升高和AMA陽性，其中AMA-M2是PBC的主要特異性抗體。有研究發(fā)現(xiàn)，AMA-M2陽性者與陰性者相比，其門靜脈區(qū)膽管受損程度更加嚴(yán)重[11]，從而證明AMA-M2抗體檢測在PBC診斷中具有一定特異性[15]。有研究者利用二維熒光差異凝膠電泳法比較AMA陽性和陰性的PBC患者的差異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AMA陽性的PBC患者血清玻璃體結(jié)合蛋白表達(dá)明顯升高，從而推測此蛋白可能通過補(bǔ)體依賴性的細(xì)胞毒作用來引起患者體內(nèi)較為嚴(yán)重的病理損傷[16]。除了AMA外，抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、抗SUMO-1抗體、抗SUMO-2抗體、抗SOX13抗體等在PBC診斷中的作用也有相應(yīng)報(bào)道，但仍需進(jìn)一步的臨床研究與驗(yàn)證[17]。

2.4 影像學(xué)及病理學(xué)檢查 PBC的MRI特征性表現(xiàn)是門靜脈周圍月暈征及腹部淋巴結(jié)增大[18]。淤膽型PBC患者常通過腹部超聲、CT和MRI檢查來排除結(jié)石、狹窄或腫瘤等其他病因引起的膽管梗阻。有研究者發(fā)現(xiàn)，聲輻射力脈沖成像與PBC的病理階段顯著相關(guān)，但尚需進(jìn)一步的驗(yàn)證[19]。肝活組織病理檢查可以作為確診PBC的一種手段，對于膽管造影無異常且伴有難以解釋的膽汁淤積性肝功能異常者，該檢查具有重要的診斷意義。PBC組織學(xué)常表現(xiàn)為明顯的膽汁淤積性、非化膿性、進(jìn)行性及破壞性小膽管炎,最終表現(xiàn)為終末期肝損傷[20]。

2.5 特異性診斷標(biāo)志物 由于早期缺乏特異性診斷方法，大多數(shù)PBC患者確診時已到晚期肝硬化階段，為解決這一問題，Hu等[21]利用人類蛋白質(zhì)微陣列技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了6種高特異性和敏感性的PBC自身抗原，這一發(fā)現(xiàn)被美國UC Davis大學(xué)的Gershwin教授進(jìn)一步證實(shí)，通過聯(lián)合檢測提高了該病檢出率[22]。有研究者發(fā)現(xiàn)，microRNAs(hsa-miR-122-5p、hsa-miR-144-3p和hsa-miR-26b-5p)對PBC的診斷效能較好，比ALP、AMA具有更高的診斷特異性和敏感性[22]。近兩年，代謝組學(xué)也廣泛應(yīng)用到PBC的診斷中，Lian等[23]以PBC患者的代謝特征入手，利用超高效的液相色譜質(zhì)譜技術(shù)發(fā)現(xiàn)了可輔助PBC診斷的標(biāo)志物，包括膽汁酸、游離膽汁酸、溶血卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰膽堿。此外，有研究者利用基質(zhì)輔助激光解吸-電離飛行時間質(zhì)譜和模式識別軟件找到了PBC的特異性診斷標(biāo)志物，其峰值在3445/4260/8133及16290 m/z，從而提高了PBC患者早期診斷的靈敏度及特異度(分別提高到93.3%和95.1%)[17,24]。以上這些特異性標(biāo)志物為PBC診斷開辟了新的道路，從而為PBC的有效治療提供了新思路。

3 PBC的治療進(jìn)展

PBC組織學(xué)上可分為4期，即膽管破壞期、增生期、瘢痕期、肝硬化期，針對疾病進(jìn)展的不同階段，治療的手段亦有所不同?，F(xiàn)將該病的最新治療進(jìn)展報(bào)告如下。

3.1 藥物治療

3.1.1 熊去氧膽酸(UDCA)：UDCA是當(dāng)前唯一被美國食品及藥物監(jiān)督管理局(FDA)推薦用于治療PBC的基礎(chǔ)藥物，也是歐洲肝病學(xué)會唯一推薦用藥[25]。UDCA主要作用機(jī)制是促進(jìn)膽汁的分泌，抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒性作用以及其所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)而保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞。UDCA的推薦劑量為每日13～15 mg/kg，分次或頓服，并且需要長期服用。有臨床試驗(yàn)證明，服用UDCA可以改善PBC患者的肝臟生化學(xué)指標(biāo)，延緩肝臟的組織學(xué)進(jìn)展，降低食管靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)，并可提高肝移植后的生存率[26]。但是，UDCA并不能緩解PBC患者的乏力、瘙癢以及其他自身免疫性疾病癥狀[27]，且有較大比例患者仍會進(jìn)展為肝硬化及肝細(xì)胞癌[28]。最近一項(xiàng)4119例患者的多中心臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，UDCA開始治療時的患者年齡以及治療1年后的血小板、堿性磷酸酶、白蛋白、膽紅素是患者行肝移植和死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，并據(jù)此建立了評估療效和指導(dǎo)治療的PBC全球評分，可根據(jù)評分結(jié)果預(yù)測PBC患者的生存期[29]。但是UDCA作為長期用藥仍需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

PBC的其他治療藥物還有貝特類藥物和布地奈德。貝特類藥物常用于高脂血癥患者降低血清甘油三酯和升高高密度脂蛋白水平。有多項(xiàng)薈萃分析指出，對于UDCA不完全應(yīng)答的PBC患者，聯(lián)合應(yīng)用貝特類藥物可明顯改善患者肝臟的生化學(xué)指標(biāo)和免疫學(xué)指標(biāo)，從而提高患者的應(yīng)答率[29-30]。有研究指出，布地奈德雖然可改善肝組織學(xué)表現(xiàn)，具有抗炎作用，但是其可增加門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，故對出現(xiàn)肝硬化或門靜脈高壓患者不推薦應(yīng)用[31]。

3.1.2 免疫抑制劑：由于免疫抑制劑一般對肝臟的損傷較大，使得在有肝損傷的PBC患者中的使用受到限制。用于治療PBC的免疫抑制劑主要包括硫唑嘌呤(AZA)、嗎替麥考酚酯(MMF)、甲氨蝶呤(MTX)。AZA對自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis， AIH)治療有效且肝損傷小。一項(xiàng)回顧性研究指出，聯(lián)合UDCA、AZA(50 mg/d)及潑尼松治療PBC的效果明顯優(yōu)于UDCA的單藥治療，并且?guī)缀鯚o不良反應(yīng)[32]。MMF能夠抑制B淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的增殖，有研究者發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用UDCA、布地奈德及MMF對于UDCA單藥治療無應(yīng)答的PBC患者，可明顯改善其肝組織學(xué)表現(xiàn)[33]。有研究指出，MTX應(yīng)用超過1年后可改善PBC患者的肝臟生化學(xué)指標(biāo)[34]，但其療效尚需進(jìn)一步證實(shí)。其他免疫抑制劑如環(huán)孢素A和他克莫司在PBC患者中的作用，仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

3.1.3 生物抑制劑：目前，生物制劑靶向治療已廣泛應(yīng)用到免疫相關(guān)性疾病中，但其在PBC治療中的作用仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。常用的生物抑制劑包括白細(xì)胞介素12(IL-12)單克隆抗體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4免疫球蛋白(CTLA-4Ig)。全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，IL-12的相關(guān)基因與PBC有明顯的相關(guān)性[35]。有臨床Ⅱ期研究顯示，對UDCA不完全應(yīng)答的PBC患者應(yīng)用抗IL-12單克隆抗體20周后，患者ALP中等程度下降，并且肝纖維化評分升高[36]。對于CTLA-4Ig對PBC的治療效果，美國正在進(jìn)行阿貝普西對UDCA無應(yīng)答的PBC患者Ⅳ期臨床研究[37]。

3.1.4 奧貝膽酸(OCA)：OCA是人初級膽汁酸鵝脫氧膽酸(CDCA)的六乙烷基衍生物，是法尼酯衍生物X受體的選擇性激動劑，作用比CDCA高100倍[38]。OCA可有效促進(jìn)膽汁的排泄從而保護(hù)肝細(xì)胞[39]，并且可調(diào)節(jié)肝臟的炎癥、纖維化以及再生。一項(xiàng)共納入165例對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者的雙盲研究指出，服用OCA的患者與對照組相比，ALP、GGT及ALT水平均明顯下降，并且瘙癢發(fā)生率與OCA應(yīng)用劑量成負(fù)相關(guān)[40]。在一項(xiàng)59例PBC患者的Ⅲ期臨床研究中，患者分為3組分別給予OCA(0 mg、5～10 mg、10 mg)聯(lián)合UDCA治療12個月后，各組ALP水平較治療前下降百分比分別為：安慰劑組5%、5～10 mg組33%、10 mg組39%[41]。

3.2 肝移植 肝移植為終末期PSC患者的保守選擇，但肝移植后PBC復(fù)發(fā)仍是一個亟待解決的問題。有研究顯示，PBC肝移植后的10年再移植率為30%，15年的再移植率為40%，再移植的中位時間為3.0～5.5年[42]。

4 展望

PBC是一種可導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化甚至肝衰竭的慢性膽汁淤積性肝臟疾病，隨著新診斷方法的不斷涌現(xiàn)，PBC的診斷越來越精確，未來還需要發(fā)現(xiàn)該病的非侵入性診斷標(biāo)志物，以便早期診斷。對PBC的治療目前尚缺乏特效方法，UDCA是現(xiàn)在唯一被批準(zhǔn)用于治療PBC的藥物，新治療藥物的研發(fā)和治療方案的改進(jìn)有望改善PBC肝移植患者的預(yù)后，但新治療藥物的遠(yuǎn)期療效及安全性尚需大規(guī)模的臨床研究和觀察。

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050082 石家莊，解放軍白求恩國際和平醫(yī)院全軍肝病中心(孫曉云、孫殿興)，健康管理中心(李香社)

李香社，E-mail:neiJiuke@163.com

R575.7

A

1002-3429(2017)04-0112-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.038

2017-01-11 修回時間：2017-02-22)