妊娠急性脂肪肝的臨床分析

孫愛華，溫曉洲

（中國人民解放軍四六四醫(yī)院，天津 300381）

妊娠急性脂肪肝的臨床分析

孫愛華，溫曉洲

（中國人民解放軍四六四醫(yī)院，天津 300381）

目的探討妊娠急性脂肪肝的高危因素、臨床特點、早期診斷及早治療，以降低孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡率。方法對我院2009年-2016年收治的13例妊娠期脂肪肝的臨床資料進行回顧分析。結(jié)果妊娠期脂肪肝的臨床表現(xiàn)（包括：惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、黃疸、上腹部疼痛、喜食涼食、肝功能損傷、凝血功能障礙、低血糖、腎功能異常、脂肪代謝異常）、早期診斷及早治療進行探討。目前根據(jù)Swansea診斷標準結(jié)合臨床表現(xiàn)及化驗指標，有助于及時診斷妊娠急性脂肪肝（acute fatty liver of pregnancy,AFLP）；并評估病情嚴重程度。結(jié)論盡早終止妊娠、積極治療多臟器功能衰竭是改善母兒預(yù)后的關(guān)鍵。

妊娠急性脂肪肝；脂肪肝；HELLP綜合征

妊娠期脂肪肝是妊娠晚期特有的一種疾病。起病急，發(fā)展快，病情兇險，病死率極高，預(yù)后差[1]，有文獻[2]報道母嬰死亡率高達85%。妊娠期脂肪肝發(fā)病率1/13,000-1/17,000[3]，在我國的發(fā)病率為3.8-6.5/100,000。

1 資料與方法

結(jié)合我院13例AFLP患者臨床資料及發(fā)病時臨床特點：年齡20歲-36歲，發(fā)病距生產(chǎn)時間約5 h-15 d?；仡櫺钥偨Y(jié)和分析患者的各項資料。

2 結(jié)果

13例AFLP患者中，陰道出血：1例；水痘：1例；肝病病史：2例；初產(chǎn)婦6例；經(jīng)產(chǎn)婦7例；胃腸道癥狀7例；腹瀉、惡心6例；嘔吐：6例；上腹痛3例；先兆臨產(chǎn)：1例；頭痛2例；陰道流液：1例；胎動消失：1例；順產(chǎn)3例；剖腹產(chǎn)10例、黃疸3例、煩渴1例、喜食涼食3例；其中1例為3胎妊娠（2男1女），1例為2胎妊娠（1男1女），11例患者中有9例為男胎，三胎妊娠占7.7%，雙胎妊娠占7.7%，男胎占75%。其中10例行剖腹產(chǎn)全部存活。其余3例患者順產(chǎn)，其中1例死亡。死亡病例為入院前2天出現(xiàn)消化道癥狀，1天前出現(xiàn)胎動減少，凌晨出現(xiàn)胎動消失，就診我院，入院時檢查：ALT：286.5 U/L，AST：282.3 U/L，為13例患者中數(shù)值中等。血糖：1.78 mmol/L，為13例患者中數(shù)值最低?？偰懠t素：212.2 μmol/L、直接膽紅素：190.7 μmol/L、肌酐303、尿酸：713.2 μmol/L，為13例患者中數(shù)值最高?？紤]已出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象。加之順產(chǎn)，最終患者搶救無效死亡。

3 討論

3.1 高危因素 AFLP的高危因素顯示：大多數(shù)研究顯示AFLP多發(fā)生在孕育男胎的初產(chǎn)婦，68%-75%患者生育男胎，多胎妊娠可增加AFLP的患病率，17%-22%為雙胎妊娠，3%-7%的三胎妊娠，被報道合并AFLP。體質(zhì)量指數(shù)低也是此病高危因素。

3.2 孕期正常的肝臟生理 正常妊娠時肝臟的大小形態(tài)沒有變化，隨著子宮增大，肝臟略向上移，并被推向右后方，因此晚期妊娠如能觸到肝臟均為病理性的。電子顯微鏡下可見肝細胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生、肥大，線粒體肥大。盡管心輸出量增加，肝臟血流量在本質(zhì)上在懷孕期間并沒有改變。妊娠晚期，全身血容量增加35%-40%，由于胎兒的分流，肝臟的血流量無明顯增加，妊娠婦女基礎(chǔ)代謝率早期稍有下降，之后即逐漸升高，至晚期可增高5%-20%，因而肝血流量相對減少，肝臟營養(yǎng)相對缺乏，易受各種病毒及毒素的侵害。而且在懷孕后期，孕婦越來越依賴脂肪作為主要的能量來源。整個妊娠期血脂水平均有增高，故肝臟有輕度的脂肪沉積，主要是甘油三脂和膽固醇，肝臟組織可見非特異性變化，這種改變有助于儲存能量。由于妊娠期間膽囊擴張，膽汁中膽固醇水平增高，故孕婦易患膽結(jié)石疾病。妊娠期間由于胎盤生乳素以及雌、孕激素的作用，促使胰島β細胞發(fā)生增生、肥大、過度分泌,胰島素分泌增加，使孕婦血糖稍低于非孕婦女，進行OGTT試驗時發(fā)現(xiàn)孕婦有高血糖，同時還有胰高血糖素受阻抑現(xiàn)象，導(dǎo)致肝細胞糖原的合成儲備減少。然而，肝腫大是不正常的，應(yīng)該提示立即評估潛在的肝臟疾病。肝酶包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、g-glutamyl轉(zhuǎn)移酶（GGT）和膽紅素保持正?；驊言锌赡軙档图s20%。

3.3 發(fā)病機制 ALFP其發(fā)病機制未明，在大鼠模型valproate induced micro-vesicular肝脂肪變性，證明了coexistent氧化肝亞細胞細胞器的主要線粒體功能障礙。有文獻報道，與線粒體內(nèi)脂肪酸氧化酶缺陷有關(guān)，屬人常染色體陰性遺傳性疾病[4,5]。母嬰存在長鏈3-羥酯酰輔酶A脫氫酶（LCHAD）缺陷[6-9]，造成線粒體脂肪酸氧化障礙，其毒性代謝產(chǎn)物在胎盤蓄積并引起母親脂肪肝的損害[4]。謝滟等[10]將苯甲酸雌二醇腹腔注射孕鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)孕鼠肝細胞脂肪變性。有文獻報道可能與妊娠后體內(nèi)性激素水平的變化與本病有直接關(guān)系[3,11,12]，孕婦體內(nèi)雌激素、生長激素、兒茶酚胺等水平升高，加之妊娠末期孕婦處于應(yīng)激狀態(tài)，使脂肪動員增加，脂肪酸進入肝臟增加，肝內(nèi)三酰甘油合成增多，糖原儲備減少，均有利于脂肪在肝細胞內(nèi)沉積。而且妊娠晚期存在不同程度的蛋白質(zhì)代謝紊亂，某些氨基酸缺乏，脂蛋白缺乏，這些均可促進肝細胞脂肪變性和脂肪沉積，使肝臟脂肪代謝障礙引起[2,13]。也有文獻報道MFAOD是一種新生兒代謝疾病，目前考慮AFLP胎兒可能存在MFAOD。LCHAD缺陷患兒脂肪酸代謝異常所致，其兒童死亡率為75%-90%[14]，故新生兒篩查胎兒應(yīng)做LCHAD缺乏篩查實驗[4,15]。

3.4 臨床表現(xiàn) 患者常有胃腸道癥狀：腹瀉、惡心、嘔吐、上腹痛；先兆臨產(chǎn)、頭痛、陰道流液、胎動消失、黃疸、煩渴、喜食涼食、肝酶升高、凝血功能異常、腎功能異常、脂肪代謝異常臨床表現(xiàn)。

3.5 實驗室檢查 尿酸水平在AFLP患者中明顯升高，可見臨床發(fā)作前出現(xiàn)[9]。其升高與腎功能不成比例，肌酐、尿素氮升高。谷丙、谷草轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶存在于肝細胞內(nèi)漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，谷草轉(zhuǎn)氨酶存在肝細胞線粒體中，故肝細胞壞死轉(zhuǎn)氨酶入血造成血液中二者升高。GGT主要存在于肝細胞漿線粒體和毛細膽管內(nèi)皮中，妊娠中期和晚期GGT較非孕婦女顯著降低。血清膽紅素升高，以結(jié)合膽紅素升高為主，尿膽紅素陰性（尿膽紅素升高不能排除AFLP）。白蛋白減低時，可較早發(fā)生肝、腎功能的衰竭；纖維蛋白原降低、因肝臟是凝血因子合成場所，故會出現(xiàn)凝血功能指標異常，凝血酶原時間是評估肝功能的主要參考指標。白細胞升高，血小板下降；血氨升高，血糖降低，低血糖可提示肝衰和病情險惡，同時也是與妊娠高血壓疾病鑒別要點之一。病情可迅速發(fā)展出現(xiàn)多臟器功能衰竭，肝衰竭后常繼發(fā)上消化道出血、肝腎綜合征、凝血障礙、DIC、肝性腦病、胰腺炎等[12]。

3.6 診斷 肝活檢顯示彌漫性脂肪變性仍是診斷黃金指標。光鏡下肝小葉結(jié)構(gòu)無破壞，無或較少的肝細胞破壞。脂肪呈囊狀泡存在于肝細胞內(nèi)。油紅O染色呈陽性。膽小管膽栓和肝內(nèi)膽汁淤積等組織學(xué)改變也較常見。風(fēng)險是重癥患者凝血障礙。實際工作中，多數(shù)情況根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及化驗指標即可盡早做出診斷。也可以根據(jù)目前國外常用診斷標準為Swansea診斷標準[15-17]。即符合以下6項或以上，并排除其他疾病即可診斷AFLP：（1）嘔吐；（2）煩渴和多尿癥；（3）腹痛；（4）肝性腦?。唬?）尿酸升高（＞42 U/L）；（6）低血糖（＜4 mmol/L）；（7）膽紅素升高（＞14 μmol/L）；（8）白細胞升高（＞11×109/L）；（9）腹水或超聲檢查示：明亮肝；（10）轉(zhuǎn)氨酶升高（＞42 U/L）；（11）血氨升高（＞47 μmol/L）；（12）凝血功能障礙：（凝血酶原時間＞14 s，或部分凝血活酶時間＞34 s）；（13）腎功能損害（尿肌酐＞150 μmol/L）；（14）肝臟活檢顯示微泡狀脂肪變性。Swansea診斷標準敏感度達100%，特異度達57%，陽性、陰性預(yù)測值分別為86%和100%。文獻報道，Swansea診斷標準有助于及時診斷AFLP，并評估病情嚴重程度[16]。

3.7 鑒別診斷 AFLP主要應(yīng)與HELLP綜合征、肝內(nèi)膽汁淤積、急性病毒性肝炎、藥物性肝病、先兆子癇等疾病相鑒別。

3.7.1 HELLP綜合征是妊娠期高血壓 疾病發(fā)展到嚴重階段的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)，溶血，血小板減少，及肝酶升高，絕大多數(shù)有高血壓及蛋白尿，出現(xiàn)惡心、嘔吐及上腹不適等癥狀，并合并黃疸及DIC者少見。目前美國TENNESSEE大學(xué)實驗室診斷標準：（1）溶血：①外周血涂片異常（變形RBC，網(wǎng)織紅細胞）；②總膽紅素升高（＞20.5 μmol/L）；③LDH升高（＞600 U）。（2）肝酶升高：ALT＞70 U/L，或AST異常。（3）血小板減少（＜100×109/L）。HELLP綜合征分型：（1）完全型：ALT＞70 U/L，血小板減少（＜100×109/L），LDH＞600 U；（2）不完全性（部分性）：上述1項或2項異常。分級：（嚴重程度）根據(jù)血小板數(shù)目分級：1級：PLT＜50×109/L；2級：PLT＜100×109/L；3級：PLT＜150×109/L。

3.7.2 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP） 血清膽酸升高是其最主要的特異性實驗室證據(jù),臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢和黃疸,無惡心、嘔吐,癥狀在分娩后很快消失。一般無脂肪肝表現(xiàn)。

3.7.3 妊娠期暴發(fā)性肝炎 肝炎病毒陽性、肝昏迷明顯、肝臟縮小明顯、血清膽紅素明顯升高、尿膽紅素陽性。

3.8 及時治療 目前AFLP無產(chǎn)前康復(fù)病例，患者盡快終止妊娠才能阻止病情發(fā)展[17]。大量研究認為早期終止妊娠可提高母嬰生存率。有文獻報道，妊娠患者的急性肝衰竭和急性腎功能衰竭是可逆的[18]。通過終止妊娠和積極支持治療后，肝臟組織病變是可逆的，肝臟組織學(xué)狀態(tài)可迅速恢復(fù)。在分娩后肝功能的恢復(fù)時間，依賴于整體疾病嚴重程度[7]。國外報道，AFLP發(fā)病至分娩在1周內(nèi)患者100%存活，2周以上者30%在分娩當天或次日死亡。分娩方式一般以剖宮產(chǎn)終止妊娠為宜[13,19]。經(jīng)陰道分娩有可能加重肝、腎功能損害，因增加產(chǎn)婦機體耗能，導(dǎo)致產(chǎn)后宮縮乏力；且因凝血功能障礙可致難以控制的陰道大出血。此外，經(jīng)陰道分娩可增加軟產(chǎn)道損傷幾率，加大產(chǎn)后出血診治難度。剖宮產(chǎn)手術(shù)時間短，可減少待產(chǎn)過程中的體力消耗，減輕肝、腎負擔(dān)[19,20]。為防止硬膜外出血，麻醉方式不宜選擇硬膜外麻醉；全麻可增加肝臟負擔(dān)也不宜選擇；局麻為手術(shù)首選[19]。

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