血栓彈力圖的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

王學(xué)鋒

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200025)

·專(zhuān)家論壇·

血栓彈力圖的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

王學(xué)鋒

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200025)

血栓彈力圖(thromboelastograph，TEG)是描述因纖維蛋白聚合而導(dǎo)致血液粘彈性(viscoelasticity，VE)變化而產(chǎn)生的圖形，通過(guò)監(jiān)測(cè)凝血全過(guò)程整體評(píng)價(jià)凝血功能。自1948年德國(guó)人Hellmut Harter首次報(bào)道以來(lái)，TEG已成功應(yīng)用于對(duì)患者出凝血狀態(tài)的評(píng)估。近年來(lái)，TEG除用于指導(dǎo)手術(shù)中成分輸血外，還廣泛應(yīng)用于檢測(cè)凝血功能障礙和監(jiān)測(cè)抗栓治療等。

血栓彈力圖；出血；凝血；血栓；圍手術(shù)期；肝移植；膿毒癥

出血是臨床常見(jiàn)癥狀，無(wú)論內(nèi)科或外科，均要及時(shí)處置出血。其中，出血原因檢查尤為關(guān)鍵，明確原因才能分而治之。目前，傳統(tǒng)凝血檢查已相當(dāng)精確，對(duì)止血缺陷的檢測(cè)往往可以發(fā)現(xiàn)分子水平的缺陷，為精準(zhǔn)治療打下扎實(shí)基礎(chǔ)。血液(血塊)粘彈性(viscoelasticity，VE)檢測(cè)儀的發(fā)明和臨床應(yīng)用，將血液凝固過(guò)程作為一個(gè)整體動(dòng)態(tài)檢測(cè)，結(jié)合了物理和化學(xué)原理，囊括血栓形成的各種要素，為判斷出血原因乃至監(jiān)測(cè)抗栓治療提供了更直觀(guān)的依據(jù)。自1948年德國(guó)人Hellmut Harter首次報(bào)道以來(lái)[1]，血栓彈力圖(thromboelastograph，TEG)已成功應(yīng)用于對(duì)患者止凝血狀態(tài)的評(píng)估。目前，VE檢測(cè)設(shè)備主要有Thromboelastography(TEG?，美國(guó)Haemonetics公司)、ROTEM(德國(guó)TEM公司)和Sonoclot(美國(guó)Sienco公司)等。鑒于國(guó)內(nèi)TEG使用范圍較廣，本文主要評(píng)述其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 TEG的檢測(cè)類(lèi)型和用途

按激活劑不同分類(lèi)，TEG主要有普通TEG、快速TEG(r-TEG)2種。普通TEG以高嶺土為激活劑，主要用于評(píng)估凝血全貌和判斷凝血狀態(tài)，指導(dǎo)成分輸血，判斷促凝和抗凝等藥物的療效以及評(píng)估患者血栓發(fā)生幾率。r-TEG以高嶺土和組織因子為激活劑，內(nèi)外源途徑同時(shí)激活，加速凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在十幾分鐘內(nèi)提供檢測(cè)結(jié)果。

r-TEG以活化凝血時(shí)間(ACT)取代反應(yīng)時(shí)間(R)，其他參數(shù)與普通TEG一致。r-TEG檢測(cè)凝血迅速、簡(jiǎn)便，ACT可預(yù)測(cè)創(chuàng)傷患者短期內(nèi)有無(wú)大輸血需求，更適用于創(chuàng)傷、手術(shù)患者凝血功能監(jiān)測(cè)。

TEG肝素酶對(duì)比檢測(cè)可評(píng)估肝素、低分子肝素及類(lèi)肝素藥物療效，常用于圍手術(shù)期監(jiān)測(cè)肝素化情況和評(píng)價(jià)魚(yú)精蛋白對(duì)肝素的中和效果[2]。TEG血小板圖用于評(píng)估抗血小板藥物，如阿司匹林、ADP受體抑制劑(如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等)或GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑(如替羅非班、阿昔單抗)對(duì)血小板的抑制情況?？寡“逅幬锼幮н^(guò)強(qiáng)會(huì)引發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)，不足會(huì)引發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)。TEG血小板圖監(jiān)測(cè)藥物療效，指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療，使藥物有效性和安全性達(dá)到最佳平衡。TEG功能性纖維蛋白檢測(cè)可用于評(píng)估纖維蛋白對(duì)血凝塊的影響。

2 TEG與傳統(tǒng)凝血檢測(cè)的區(qū)別

以細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的凝血模式闡述了血小板在凝血酶產(chǎn)生過(guò)程中的關(guān)鍵作用和凝血酶對(duì)于形成穩(wěn)定血凝塊的重要性[3]。2013年，處理嚴(yán)重創(chuàng)傷出血的歐洲指南[4]指出96%凝血酶生成需要血小板參與。傳統(tǒng)凝血檢測(cè)，如凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)等，針對(duì)乏血小板血漿檢測(cè)，不能反映血小板在止血過(guò)程中的重要作用；TEG能全面反映血凝塊發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程，展現(xiàn)凝血狀態(tài)全貌，包括血凝塊形成的速率、強(qiáng)度，血凝塊被纖溶系統(tǒng)降解的情況等。

3 TEG的臨床應(yīng)用

作為T(mén)EG的重要功能，在包括麻醉、創(chuàng)傷、重癥、產(chǎn)科、外科圍手術(shù)期及內(nèi)科出血等在內(nèi)的多個(gè)國(guó)際、國(guó)內(nèi)指南[5-14]均推薦用TEG檢測(cè)凝血功能，從而分析出血原因以指導(dǎo)臨床合理輸血。蘇格蘭國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)質(zhì)量改進(jìn)(National Health Service Quality Improvement Scotland，NHSQIS) 2008年完成的一項(xiàng)關(guān)于TEG臨床成本效益的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告(Health Technology Assessment，HTA)[15]指出，與常規(guī)臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)相比，TEG可減少術(shù)中、術(shù)后血制品輸注，降低輸血相關(guān)并發(fā)癥(包括感染)及術(shù)后1月、1年的死亡率，改善術(shù)后1月的生存質(zhì)量。

3.1心臟外科手術(shù) 凝血功能異常所致大出血是心臟外科患者術(shù)后死亡率增加的主要原因，而體外循環(huán)是影響凝血功能的主要因素。體外循環(huán)中魚(yú)精蛋白中和肝素不完全、血液稀釋及低體溫是導(dǎo)致出血傾向的三大原因。TEG能全面評(píng)估凝血功能，準(zhǔn)確判斷凝血機(jī)制障礙的主要原因，以利于臨床及時(shí)采取針對(duì)性治療措施[16-17]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在用TEG指導(dǎo)輸血策略的患者中，新鮮冰凍血漿(FFP)、血小板和紅細(xì)胞的用量均明顯下降，其中FFP用量下降幅度達(dá)50%～60%[18]。PT/APTT延長(zhǎng)可作為FFP的輸注指征，但因中心實(shí)驗(yàn)室的報(bào)告時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，不能滿(mǎn)足術(shù)中及時(shí)止血的需求。僅憑ACT延長(zhǎng)無(wú)法準(zhǔn)確判斷出血是血液稀釋導(dǎo)致凝血因子濃度降低還是肝素中和不完全引起。TEG肝素酶對(duì)比檢測(cè)能在15 min內(nèi)報(bào)告殘余肝素水平，鑒別是魚(yú)精蛋白不足還是凝血因子下降引起凝血功能障礙從而針對(duì)性地給予治療。最大振幅(MA)主要受血小板和纖維蛋白量和功能的影響，結(jié)合檢測(cè)功能性纖維蛋白原可準(zhǔn)確判斷需要補(bǔ)充血小板還是纖維蛋白。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(ACCF/AHA) 心臟外科手術(shù)指南(2011年)推薦用TEG檢測(cè)圍手術(shù)期凝血狀態(tài)并指導(dǎo)成分輸血[10]。2008年，歐洲心胸外科學(xué)會(huì)推薦包括TEG在內(nèi)的粘彈性凝血檢測(cè)方法(viscoelastic coagulation assays，VCA)應(yīng)用于心外科以減少血制品使用。一項(xiàng)含16個(gè)臨床研究、8 507例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)VCA可降低輸血量和再次探查幾率，改善患者預(yù)后[19]。

3.2創(chuàng)傷外科手術(shù) 外傷后患者凝血功能表現(xiàn)復(fù)雜多樣，輕微外傷患者可表現(xiàn)為凝血功能正?；蚋吣隣顟B(tài)。創(chuàng)傷性凝血病(trauma induced coagulopathy，TIC)是影響預(yù)后的主要因素。TIC主要原因是大量組織因子釋放，導(dǎo)致凝血酶產(chǎn)生及凝血因子消耗。纖溶亢進(jìn)、血小板減少癥和血小板功能低下也是導(dǎo)致創(chuàng)傷出血的原因，并伴隨酸中毒、低體溫和低灌注出血進(jìn)一步加重[20]。r-TEG通過(guò)同時(shí)激活內(nèi)外源性凝血途徑整體評(píng)價(jià)凝血全貌，十幾分鐘即可得到檢測(cè)結(jié)果，為及時(shí)應(yīng)對(duì)出凝血癥狀提供臨床證據(jù)。62%創(chuàng)傷患者在第1天表現(xiàn)出R縮短或α-Angle、MA增高等高凝表現(xiàn)，但PT/APTT在參考區(qū)間內(nèi)[21]。G(切應(yīng)力系數(shù)強(qiáng)度)增高與栓塞性事件相關(guān)，MA升高與肺栓塞相關(guān)[22]。研究證實(shí)，創(chuàng)傷患者TEG檢測(cè)結(jié)果與創(chuàng)傷評(píng)分(ISS)和死亡率相關(guān)，中度外傷(ISS 10～20分)，TEG顯示為高凝；重度外傷(ISS 20～35分)，TEG顯示為低凝；大面積嚴(yán)重創(chuàng)傷(ISS>30分)，TEG表現(xiàn)為纖溶亢進(jìn)[23]。Johansson等[24]發(fā)現(xiàn)，用TEG指導(dǎo)治療增加創(chuàng)傷大出血患者生存率。急診外傷患者r-TEG α-Angle降低預(yù)測(cè)患者需要大輸血[25]、入院時(shí)低凝或纖溶亢進(jìn)者死亡率高[26-27]。入院前過(guò)多晶體液置換是促進(jìn)TIC的重要原因。依據(jù)TEG結(jié)果盡早補(bǔ)充血漿和血小板以抗纖溶治療是提高此類(lèi)患者搶救成功率的關(guān)鍵[28]。TEG能夠準(zhǔn)確鑒別凝血狀態(tài)，更好地指導(dǎo)臨床輸血治療。

3.3產(chǎn)科手術(shù) 產(chǎn)后大出血病因中凝血機(jī)制障礙位列第4。正常情況下，孕婦從產(chǎn)前至產(chǎn)后24 h內(nèi)一般處于高凝狀態(tài)，TEG檢測(cè)顯示R、K時(shí)間(K-time，K)縮短，α-Angle和MA增加；說(shuō)明凝血因子、纖維蛋白、血小板都儲(chǔ)備在很高水平；多次流產(chǎn)孕婦孕期α-Angle和MA增高尤其突出。2014年，《產(chǎn)后出血評(píng)估和管理的國(guó)際專(zhuān)家小組共識(shí)》[29]明確提出：一旦懷疑凝血異常，要盡早進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，常規(guī)凝血檢測(cè)包括PT、APTT、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(Fg)、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)等，有條件時(shí)還應(yīng)檢測(cè)TEG，每45～60 min檢測(cè)1次，直到異常出血得到控制。發(fā)生產(chǎn)后大出血(postpartum hemorrhage)也可檢測(cè)TEG以指導(dǎo)血制品輸注。2012年，Hill等[30]提出依據(jù)TEG檢測(cè)指導(dǎo)產(chǎn)后大出血時(shí)血液成分輸注的策略。依據(jù)TEG指導(dǎo)輸血減少了血液成分總輸注量，降低了因此產(chǎn)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4肝臟移植手術(shù) 我國(guó)在上世紀(jì)70年代就將TEG用于肝臟移植圍手術(shù)期凝血監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)血制品輸注。研究顯示，VCA比國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)與出血相關(guān)性更好，利用TEG可顯著減少肝臟移植術(shù)中FFP和紅細(xì)胞的使用[31]，冷沉淀和血小板輸注在TEG指導(dǎo)下有所增加。這更符合患者血液管理的觀(guān)念且三年生存率增加。此外，新肝期再灌注后凝血紊亂常由供肝外源性肝素或肝素樣物質(zhì)釋放入血而引起，肝素酶對(duì)比檢測(cè)可提示新肝期體內(nèi)存在肝素化效應(yīng)，給予適當(dāng)劑量魚(yú)精蛋白可中和肝素活性，改善凝血狀況。

3.5膿毒癥 膿毒癥患者凝血情況更復(fù)雜，50%感染性休克患者符合彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)診斷標(biāo)準(zhǔn)。Brenner等[32]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生DIC的膿毒癥患者VCA檢測(cè)呈低凝，建議VCA檢測(cè)以助早期識(shí)別膿毒癥DIC的高危人群；TEG顯示持續(xù)低凝的膿毒癥患者預(yù)后不良，MA值可預(yù)測(cè)28 d死亡率，而常規(guī)凝血檢測(cè)結(jié)果和預(yù)后無(wú)相關(guān)性；TEG對(duì)于膿毒癥患者預(yù)后有診斷價(jià)值[32]。

3.6高凝狀態(tài) 多種疾病可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，如創(chuàng)傷或手術(shù)等應(yīng)激反應(yīng)、先天性抗凝因子缺乏等。研究發(fā)現(xiàn)，TEG檢測(cè)的高凝狀態(tài)與術(shù)后靜脈血栓栓塞癥相關(guān)性較好，術(shù)前MA增高是預(yù)測(cè)心臟外或非心臟外手術(shù)患者術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的良好指標(biāo)[33]。外科手術(shù)患者術(shù)后2 h內(nèi)檢測(cè)TEG，MA>68 mm的患者與MA≤68 mm的患者術(shù)后血栓并發(fā)癥發(fā)生率(8.4% vs 1.4% )差異顯著[34]。一些研究也表明TEG的高凝狀態(tài)和外傷及腫瘤患者深靜脈血栓形成有相關(guān)性[35]。德克薩斯大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)外傷患者r-TEG MA>65 mm，出現(xiàn)肺栓塞的機(jī)會(huì)是其他患者的3.5倍，可指導(dǎo)進(jìn)行預(yù)防性的抗凝治療[22]。研究表明，MA>68 mm可增加心臟支架置入術(shù)后的缺血事件[36]，高M(jìn)A也是缺血性卒中功能預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[37]。在高凝導(dǎo)致的習(xí)慣性流產(chǎn)方面，Rai等[38]利用TEG研究了494例有流產(chǎn)史的女性發(fā)現(xiàn)，利用TEG檢測(cè)結(jié)果的MA值可很好地篩選出習(xí)慣性流產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

3.7監(jiān)測(cè)藥物療效

3.7.1新型直接口服抗凝劑 一項(xiàng)在健康志愿者血液中加入不同濃度達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班的體外研究監(jiān)測(cè)普通TEG和r-TEG各項(xiàng)指標(biāo)的變化發(fā)現(xiàn)，普通TEG的R值與達(dá)比加群、阿哌沙班呈劑量依賴(lài)性變化，r-TEG的ACT值與3種藥物均呈劑量依賴(lài)性變化[39]。另外，一項(xiàng)研究檢測(cè)服用利伐沙班的腦卒中患者TEG指標(biāo)變化，與基線(xiàn)值相比，2、4、6 h時(shí)，R、K升高，α-Angle降低，6 h時(shí)R達(dá)最高，與利伐沙班6～8 h達(dá)高峰相符[40]。

3.7.2肝素及低分子肝素 TEG可以檢測(cè)普通肝素和低分子肝素。TEG肝素酶對(duì)比檢測(cè)常用于圍手術(shù)期判斷肝素抵抗情況、監(jiān)測(cè)肝素化情況和評(píng)價(jià)魚(yú)精蛋白對(duì)肝素的中和效果。在心臟外科手術(shù)中，肝素酶對(duì)比檢測(cè)可檢測(cè)肝素殘留及反跳[2]?？耿鷄因子的活性可以用來(lái)監(jiān)測(cè)低分子肝素(LMWH)，而TEG的R值和抗Ⅹa因子活性呈正相關(guān)[41]。

3.7.3評(píng)估抗血小板治療效果 由于抗血小板藥物反應(yīng)多樣，相同治療劑量下，有些患者有血栓風(fēng)險(xiǎn)，而有些患者有出血風(fēng)險(xiǎn)。越來(lái)越多的醫(yī)師認(rèn)識(shí)到個(gè)體化抗血小板治療的重要性。TEG血小板圖可以評(píng)估抗血小板藥物療效、預(yù)測(cè)患者的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)，提供了抗血小板藥物的治療窗，為實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的抗血小板治療、血栓預(yù)防和血栓風(fēng)險(xiǎn)分層等提供了快速有效的檢測(cè)方法。2013年發(fā)表在《JACC》上的國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)[42]以及2014年我國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)發(fā)表的專(zhuān)家建議[43]都推薦對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后應(yīng)用血小板功能檢測(cè)以指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板。TEG血小板圖用于檢測(cè)抗血小板藥物的療效，花生四烯酸(AA)抑制率>50%表明阿司匹林有效，ADP抑制率>30%表明波立維等嘌呤受體P2Y12受體抑制劑(包括氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛等)有效；同時(shí)，專(zhuān)家共識(shí)和建議提出了針對(duì)P2Y12受體抑制劑的個(gè)體化治療窗的概念，其中TEG參數(shù)ADP通路殘留血小板活性(MAADP)控制在31～47 mm之間，患者相對(duì)安全有效[44]。此安全治療窗也得到國(guó)內(nèi)臨床研究和實(shí)踐的驗(yàn)證。對(duì)于術(shù)前已經(jīng)口服抗血小板藥物的患者，TEG血小板圖通過(guò)檢測(cè)阿司匹林、波立維等抗血小板藥物的療效以指導(dǎo)選擇手術(shù)時(shí)機(jī)。有研究顯示，ADP抑制率增加、MAADP(沒(méi)有被抗血小板藥物抑制的剩余血小板功能)降低是冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)術(shù)后胸腔引流量(CTD)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；CABG術(shù)后出血及輸血量與抗血小板藥物停藥時(shí)間沒(méi)有顯著相關(guān)性，而與TEG血小板抑制率呈正相關(guān)，ROC曲線(xiàn)分析提示術(shù)前ADP抑制率>75%，不宜立即手術(shù)，可結(jié)合MAADP選擇手術(shù)時(shí)機(jī)，即MAADP>50 mm建議當(dāng)天即可手術(shù)，MAADP<35 mm建議停藥5 d以上，35 mm

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10.13602/j.cnki.jcls.2017.12.03

王學(xué)鋒，1963年生，男，教授，主任醫(yī)師，博士，主要從事出血病、血栓病的診治工作和研究，E-mail：13641653074@139.com。

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王海燕)