乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌的病理臨床特點(diǎn)及診治

徐宇航 侯訓(xùn)博 秦優(yōu)優(yōu) 楊學(xué)偉

·綜述與講座·

乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌的病理臨床特點(diǎn)及診治

徐宇航 侯訓(xùn)博 秦優(yōu)優(yōu) 楊學(xué)偉

乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)曾被定義為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的一種亞型，2012年《世界衛(wèi)生組織乳腺腫瘤分類》將其獨(dú)立列為一種特殊亞型的乳腺癌，其在病理上獨(dú)特的表現(xiàn)、臨床上極高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率以及較差的預(yù)后使得其與單純型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌比較，均有其特異性。近年來(lái)，隨著對(duì)乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌研究的深入，越來(lái)越多與其特性相關(guān)的分子標(biāo)志物被醫(yī)學(xué)界矚目，為IMPC的特異性治療提供了證據(jù)和目標(biāo)。

微乳頭狀癌； 病理特征； 臨床表現(xiàn)； 分子標(biāo)志物； 診治

乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌(IMPC of the breast)是乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的一種特殊類型，約占乳腺癌發(fā)病率的2.6%～6.0%[1]，1993年由Siriaunkgul和Tavassoli提出，后于2003年被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為乳腺浸潤(rùn)性癌中的獨(dú)立分類，成為一種特殊類型的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌[2-3]。本文對(duì)IMPC的病理特點(diǎn)及診治進(jìn)行綜述。

一、病理特點(diǎn)

大部分IMPC由微乳頭狀癌與其他病理類型的癌成分混合而成，單純微乳頭狀癌成分的IMPC所占比例較少。在混合的其他成分中，最常見的是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，其次為小葉癌等。目前，對(duì)IMPC的診斷無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，付麗等認(rèn)為，只要癌巢中發(fā)現(xiàn)有微乳頭成分便可診斷為微乳頭狀癌，因IMPC的生物學(xué)行為不取決于微乳頭成分的多少，即使微乳頭狀癌成分小于10.0%，其惡性程度都明顯高于不伴微乳頭狀癌成分的乳腺癌類型[4-5]。

1.巨檢：肉眼見大多數(shù)微乳頭狀癌與單純型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌在大小及形態(tài)上無(wú)明顯差異，腫瘤多呈結(jié)節(jié)狀，切面灰白，呈細(xì)小顆粒狀，質(zhì)脆易出血，部分腫瘤中可見淡黃色灶狀壞死。癌灶與周圍組織邊界不清，呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。

2.光鏡：光鏡下，微乳頭狀癌呈小腺管樣、小條索樣、桑葚樣或微乳頭狀結(jié)構(gòu)，其中，腫瘤細(xì)胞排列成團(tuán)塊狀、巢狀、邊緣呈毛刺樣稱為集塊型；腫瘤細(xì)胞排列成腺管樣，外側(cè)呈毛刺樣者稱管狀型；兩種類型均存在稱為混合型。腫瘤細(xì)胞多呈立方形，核分裂像少見，胞漿中含大量致密嗜伊紅顆粒；與真乳頭樣結(jié)構(gòu)不同，微乳頭中央缺乏纖維血管軸心，細(xì)胞簇周圍由透明間質(zhì)包繞。間質(zhì)中可見大量嗜伊紅細(xì)胞或雙染細(xì)胞浸潤(rùn)。癌巢周圍是呈細(xì)網(wǎng)狀的結(jié)締組織間質(zhì)，內(nèi)含豐富脈管，其間有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為其病理學(xué)特點(diǎn)之一[6]。在有癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中，轉(zhuǎn)移灶的形態(tài)也保持與原發(fā)灶相同的微乳頭狀癌巢形態(tài)。

3.電鏡：在電鏡下，IMPC癌巢在與間質(zhì)的接觸側(cè)有大量微絨毛，與間質(zhì)的結(jié)合力較弱，而硬癌的癌細(xì)胞表面則缺乏微絨毛結(jié)構(gòu)。在其他分化較好的腺管癌中，微絨毛多存在于腺管結(jié)構(gòu)的管腔側(cè)，然而在管狀型IMPC中，微絨毛多存在于腺管結(jié)構(gòu)的外側(cè)面(或與間質(zhì)接觸面)。黏液腺癌表面也存在微絨毛，但與間質(zhì)之間存在分泌的黏液，IMPC的微絨毛結(jié)構(gòu)和間質(zhì)間則沒(méi)有黏液。近年來(lái)，一種乳腺黏液癌的新亞型——乳腺微乳頭狀黏液癌(mucinous micropapillary carcinoma，MUMPC)引起人們關(guān)注，其癌細(xì)胞的排列特征與IMPC相似，其癌細(xì)胞與間質(zhì)的接觸面也含有大量的微絨毛結(jié)構(gòu)，其與IMPC明顯不同之處為，MUMPC的癌巢為大量黏液所包繞[4，7]，在行病理診斷時(shí)應(yīng)與IMPC相鑒別。

二、影像特點(diǎn)

1.超聲：IMPC在超聲下表現(xiàn)無(wú)特異性，與浸潤(rùn)性癌相似，多為邊界不清晰、形態(tài)不規(guī)則或呈小分葉狀、內(nèi)部呈不均勻低回聲或稍低回聲的實(shí)質(zhì)性或囊實(shí)性腫塊，腫塊內(nèi)部多可見微小鈣化灶，腫塊邊界可見“毛刺”、“蟹足樣”改變。腫塊后方多有回聲衰減，也有后方回聲無(wú)明顯變化者[8-9]。有文獻(xiàn)認(rèn)為，IMPC腫塊的內(nèi)部回聲與腫瘤細(xì)胞團(tuán)(微乳頭結(jié)構(gòu))中是否存在中央腔以及圍繞在腫瘤細(xì)胞團(tuán)周圍的空隙有關(guān)。若腫瘤細(xì)胞團(tuán)中存在中央腔，其內(nèi)部回聲多與皮下脂肪相等；若腫瘤細(xì)胞團(tuán)中不存在中央腔，則腫塊多呈低回聲[10]。IMPC超聲彈性評(píng)分多傾向于4分及以上，但亦有IMPC彈性評(píng)分為3分的報(bào)道[11]，說(shuō)明在IMPC的超聲診斷中，彈性評(píng)分結(jié)果對(duì)腫瘤的良惡性評(píng)估需結(jié)合其他各項(xiàng)超聲指標(biāo)。IMPC在超聲中RI值平均為0.74，說(shuō)明在IMPC中血流較豐富[12]。

2.鉬靶：IMPC在X線上多與浸潤(rùn)性癌相似，以腫塊表現(xiàn)多見，腫塊多為形態(tài)不規(guī)則、邊緣模糊呈毛刺樣，高密度影，常伴有微鈣化[12-14]。

3.MRI：MRI多表現(xiàn)為不規(guī)則、邊緣模糊或毛刺狀的腫塊，并可呈多灶樣改變，如非腫塊樣的增強(qiáng)信號(hào)以及淋巴結(jié)增大；在對(duì)比增強(qiáng)中腫塊內(nèi)部多呈不均勻強(qiáng)化[15-16]，其動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線主要表現(xiàn)為早期相的快速上升和延遲相的快速下降[9，13，16]。

三、臨床特點(diǎn)

作為一種獨(dú)立的病理類型，IMPC與單純型乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌比較，臨床特點(diǎn)也有其特異性。

1.高脈管浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率：在乳腺浸潤(rùn)性乳腺癌中，含微乳頭成分的癌其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率要比不含微乳頭成分的癌顯著增高；并且淋巴轉(zhuǎn)移率與腫瘤大小、IMPC中的混合病理成分、微乳頭形態(tài)、細(xì)胞核分級(jí)、激素受體(HR)及人類表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)-2表達(dá)水平等無(wú)關(guān)[17-18]。

2.高復(fù)發(fā)率：與單純型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌比較，IMPC有更高的淋巴脈管浸潤(rùn)率，細(xì)胞核級(jí)別更高，局部復(fù)發(fā)(尤其在腋窩及鎖骨上淋巴結(jié))更常見[19]。

3.預(yù)后較差：與單純型乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌比較，IMPC的無(wú)病生存率(DFS)及中位生存期均顯著降低。有文獻(xiàn)認(rèn)為，HR的陽(yáng)性表達(dá)與IMPC的總生存期(OS)相關(guān)，與HR表達(dá)陰性的IMPC比較，HR表達(dá)陽(yáng)性的IMPC的OS明顯延長(zhǎng)。雖然C-erbB-2的過(guò)表達(dá)與IMPC 的OS無(wú)顯著相關(guān)性，但其對(duì)IMPC的預(yù)后有影響，可以作為一個(gè)評(píng)估IMPC差預(yù)后的指標(biāo)[19-20]。另外，IMPC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管瘤栓的發(fā)生率明顯高于不伴有IMPC成分的浸潤(rùn)性癌，其嗜淋巴性、侵襲力強(qiáng)的臨床表現(xiàn)亦決定了其較短的DFS和OS[1]。Albert 等[20]等認(rèn)為，雌激素受體(ER)表達(dá)陰性或伴有4個(gè)或以上腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IMPC類型擁有更低的5年疾病特異生存率(DSS)和OS。因此，其預(yù)后較ER表達(dá)陽(yáng)性或伴4個(gè)以下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(或無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的IMPC預(yù)后更差。

四、分子標(biāo)志物

EMA在微乳頭外側(cè)緣及腔隙內(nèi)側(cè)緣(腫瘤細(xì)胞團(tuán)面向間質(zhì)側(cè))呈線性陽(yáng)性表達(dá)，提示“內(nèi)外倒置”，呈“極性倒轉(zhuǎn)”現(xiàn)象，為IMPC特征性表現(xiàn)[18，20-21]。E-cad在微乳頭的腫瘤細(xì)胞之間的連接面強(qiáng)表達(dá)，而在面向間質(zhì)面不表達(dá)[5]。

趙陽(yáng)[5]研究表明，Twist在IMPC中的表達(dá)顯著高于在不含有IMPC成分的浸潤(rùn)性癌的表達(dá)。在核表達(dá)上，Twist與ER的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，其通過(guò)使ER啟動(dòng)子甲基化或去乙?；笶R的轉(zhuǎn)錄表達(dá)下降；同時(shí)，其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、軟組織侵犯和脈管瘤栓呈正相關(guān)。Twist基因可通過(guò)抑制E-cad的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)EMT(上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化)的發(fā)生，腫瘤細(xì)胞之間的黏附力下降，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

在IMPC的腫瘤細(xì)胞團(tuán)間質(zhì)中有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。李梅等[6]研究表明，在浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞中，CD8+細(xì)胞的浸潤(rùn)程度遠(yuǎn)高于CD4+細(xì)胞，且CD8+和CD4+在淋巴細(xì)胞上的表達(dá)程度與腫瘤組織學(xué)的分級(jí)、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤復(fù)發(fā)有相關(guān)性，兩者的表達(dá)程度和患者的DFS呈正相關(guān)，即CD4+和CD8+表達(dá)程度增高，患者的DFS亦隨之增高。

CD44在上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中廣泛表達(dá)。吳禮高等[22]研究發(fā)現(xiàn)，CD44v6在IMPC中的表達(dá)高于正常乳腺組織及癌旁組織。李偉東等[23]實(shí)驗(yàn)表明，CD44+/CD24/-/low在IMPC中的陽(yáng)性表達(dá)率高于非特殊型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，且其表達(dá)與淋巴管侵犯及淋巴結(jié)外組織浸潤(rùn)呈正相關(guān)。然而，Tomoko等[24]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在IMPC中，CD44s、 CD44v6和CD44v9的表達(dá)要比在不含IMPC成分的浸潤(rùn)性癌中明顯降低；并且在伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中(不論是否含有IMPC成分)，CD44v6和CD44v9的表達(dá)要比在沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中明顯減低。另外，Sara Simonetti等[25]在實(shí)驗(yàn)中觀察到，CD44v5和v9在乳腺IMPC病例中較在乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌中的表達(dá)有所下降，但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李玉桑等[26]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CD44s在IMPC癌巢內(nèi)的癌細(xì)胞之間強(qiáng)表達(dá)，而在癌細(xì)胞和間質(zhì)接觸面表達(dá)缺失，并認(rèn)為透明質(zhì)酸可以使CD44s在癌細(xì)胞表面脫落，促進(jìn)癌細(xì)胞與癌細(xì)胞之間或與間質(zhì)之間脫離，從而導(dǎo)致IMPC容易發(fā)生淋巴道侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。綜上，IMPC的高淋巴結(jié)侵襲及易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性與CD44在IMPC中表達(dá)增多或減少的關(guān)系尚存爭(zhēng)議，但可以認(rèn)為，CD44s的表達(dá)在IMPC的淋巴浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移中扮演了重要角色。

通常來(lái)說(shuō)，激素受體陰性多與腫瘤較差的預(yù)后有關(guān)，在IMPC中，ER、PR及HER-2多表達(dá)陽(yáng)性。HER-2，Ki-67及p53相較單純型乳腺浸潤(rùn)性癌稍有增高，但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20，27]。蘇曉慧等[12]認(rèn)為，IMPC中以ER陽(yáng)性，孕激素受體(PR)陽(yáng)性，HER-2陰性常見，混合型IMPC中ER陽(yáng)性，PR陽(yáng)性，HER-2陰性較單純型IMPC常見，單純型IMPC中ER陽(yáng)性，PR陽(yáng)性，HER-2陽(yáng)性則較混合型常見。亦有文獻(xiàn)認(rèn)為，HER-2在IMPC中的表達(dá)較在單純型浸潤(rùn)性癌中的表達(dá)明顯增高[28]。也有學(xué)者認(rèn)為，IMPC多呈激素受體陰性及HER-2過(guò)表達(dá)[1]。

五、診治

對(duì)于IMPC，細(xì)針穿刺活檢非常重要，因?yàn)槠淇梢詾镮MPC的早期診斷和適當(dāng)?shù)闹委煼桨柑峁┎±碜C據(jù)。由于IMPC其高淋巴侵襲的特性，腋窩淋巴結(jié)活檢或清掃在其治療中極其重要。推薦的手術(shù)方式多為乳房全切及腋窩清掃，當(dāng)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫塊直徑>1 cm時(shí)應(yīng)行輔助化療。由于其在腋窩及鎖骨上淋巴結(jié)有更高的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率，建議患者行腋窩及鎖骨上區(qū)放療[20，29]。有學(xué)者認(rèn)為，患者進(jìn)行了第一、第二站淋巴結(jié)清掃后，若有病理證據(jù)證明有結(jié)外轉(zhuǎn)移，無(wú)論淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多少，均應(yīng)行全乳或胸壁及鎖骨上區(qū)放療[30]。

六、結(jié)論

乳腺浸潤(rùn)性微乳頭狀癌是一種在臨床上罕見的、特殊的乳腺浸潤(rùn)性癌，其發(fā)病率較低，但是其因微乳頭狀癌細(xì)胞團(tuán)、癌細(xì)胞間黏附分子的“極性倒轉(zhuǎn)”、富含脈管等病理表現(xiàn)，導(dǎo)致癌細(xì)胞團(tuán)極易脫落、轉(zhuǎn)移、游走，從而決定了其具有較單純型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及局部復(fù)發(fā)率，其預(yù)后亦更差。在影像學(xué)方面，乳腺IMPC與單純型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌比較，無(wú)特異性表現(xiàn)。有文獻(xiàn)表明，Twist，CD4/CD8，CD44等分子標(biāo)志物在IMPC中有差異性表達(dá)，然而是否能代表IMPC的特異性并成為IMPC治療的新靶點(diǎn)，目前并沒(méi)有得到國(guó)際醫(yī)學(xué)界的共識(shí)，但是各種分子標(biāo)志物的研究為乳腺IMPC開辟了基因靶向治療的新方向。針對(duì)乳腺IMPC的治療方法普遍與單純型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的治療原則基本相似，由于其較高的嗜淋巴性和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，更強(qiáng)調(diào)術(shù)后腋窩及鎖骨上放療。

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(本文編輯：楊澤平)

The pathological and clinical features，diagnosis and treatment of invasive micropapillary carcinoma of the breast

XUYuhang，HOUXunbo，QINYouyou，etal.

(DepartmentofBreastSurgery，TheSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin，150001，China)

Invasive Micropapillary Carcinoma of the Breast(IMPC of the breast)was ever defined as one of the subtypes of invasive ductal carcinoma of the breast.Then in 2012，IMPC of the breast was classified as an isolated subtype of breast cancer by WHO Classification of Tumors of the Breast.Compared with pure invasive ductal carcinoma，IMPC of the breast is with specificity because of its unique pathological features，higher incidence of lymphatic metastasis and poorer prognosis.In recent years，increased amount of molecular markers were discovered as the intensive study of IMPC of the breast，which afford new evidence and targets to its specific treatment.

micropapillary carcinoma； pathological features； clinical manifestation； molecular markers； diagnosis and treatment

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.025

150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺外科

楊學(xué)偉，Email：yangxw11855@163.com

2016-07-11)