2016版中國局部進(jìn)展期直腸癌診療專家共識(shí)解讀

梁小波

·專家筆談·

2016版中國局部進(jìn)展期直腸癌診療專家共識(shí)解讀

梁小波

局部進(jìn)展期直腸癌； 專家共識(shí)

結(jié)直腸癌是我國常見的癌癥，其中直腸癌占72.6%[1]，直腸癌診治具有挑戰(zhàn)性，特別是局部進(jìn)展期直腸癌(locally rectal cancer，LARC，T3/4 or N1/2)，一直是國內(nèi)外研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，有相當(dāng)多的爭(zhēng)議。正是在這一背景下，2016年10月28日～30日，中國大腸癌學(xué)術(shù)大會(huì)在上海召開。會(huì)中發(fā)布了由中國抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)編寫的《中國局部進(jìn)展期直腸癌診療專家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”)。從定義、診斷與分期、多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)、術(shù)前新輔助治療、手術(shù)治療、術(shù)后病理評(píng)估、輔助治療及隨訪等8個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)，形成20項(xiàng)共識(shí)。中國大腸癌專業(yè)委員會(huì)主任委員蔡三軍做了說明。共識(shí)汲取國外經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國臨床實(shí)際以及中國大腸癌專家委員會(huì)專家的建議，力求反映近年來LARC診治研究最新和最重要進(jìn)展、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和規(guī)范化治療理念。對(duì)目前LARC診治無爭(zhēng)議之處給出了清晰的推薦方案，對(duì)存在爭(zhēng)議者，給出不同方案及參考和來源，提出一個(gè)或數(shù)個(gè)適合中國患者的推薦方案，具有權(quán)威性，更具指導(dǎo)性，能夠提高行業(yè)內(nèi)醫(yī)生對(duì)結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)化治療的認(rèn)識(shí)，提供最大限度的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，并與國際接軌。共識(shí)的不足之處是參考我國的臨床研究結(jié)果少。下面按自己的個(gè)人見解就LARC《共識(shí)》制訂思路及所達(dá)成的核心推薦點(diǎn)作如下整理與解讀。

《共識(shí)1》LARC的定義：影像學(xué)或病理檢查原發(fā)腫瘤侵出腸壁肌層至周圍有名結(jié)構(gòu)(c/pT3-4b)或系膜內(nèi)及真骨盆范圍內(nèi)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(c/pN1-2)而無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M0)的距肛緣12 cm以內(nèi)的直腸癌患者。迄今，尚無國際公認(rèn)的LARC診斷標(biāo)準(zhǔn)。該定義包括了預(yù)后較好的T3N0M0Ⅱ期患者與預(yù)后較差的T4banyNM0Ⅲb患者，過去將后者歸為局部晚期直腸癌。局部進(jìn)展這一概念的提出不是簡(jiǎn)單的名詞轉(zhuǎn)換，而是有更深層次的含義，能更準(zhǔn)確地反應(yīng)臨床上腫瘤的進(jìn)展程度，對(duì)臨床指導(dǎo)更有實(shí)用價(jià)值。將LARC定義為距肛緣12 cm以內(nèi)的直腸癌變的依據(jù)來自Kapiteijn等[2]的研究?，F(xiàn)在的影像設(shè)備與技術(shù)，已能夠在術(shù)前精準(zhǔn)診斷出直腸癌局部浸潤程度和(或)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍，與術(shù)后病理一致率已達(dá)到90.5%[3]，而不再需要依靠準(zhǔn)確性差的直腸指診來評(píng)價(jià)腫瘤的局部浸潤程度。該概念提出目的在于統(tǒng)一我國臨床醫(yī)師對(duì)LARC的認(rèn)識(shí)。

《共識(shí)2、3、4》主要是針對(duì)LARC的診斷與臨床分期，要求LARC的診斷更符合規(guī)范與循證醫(yī)學(xué)的要求，同時(shí)確立了規(guī)范的診斷步驟。

LARC可通過經(jīng)肛活檢獲得病理診斷，《共識(shí)2》推薦對(duì)每一例LARC患者獲得明確病理診斷(包括鑒別診斷與病理類型)，以避免誤診、制定最佳治療策略、判斷預(yù)后及避免法律糾紛。《共識(shí)3》強(qiáng)調(diào)了LARC治療前臨床分期的重要性。與臨床現(xiàn)行TNM分期系統(tǒng)保持一致，推薦的T、N、M和CRM均是目前臨床上評(píng)估疾病進(jìn)展、指導(dǎo)治療與預(yù)測(cè)預(yù)后的最可靠、最重要指標(biāo)。如何使cTNM最接近或者達(dá)到pTNM標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)鍵是選擇最佳的影像學(xué)評(píng)估方法。對(duì)T3 腫瘤進(jìn)行復(fù)發(fā)高局部危險(xiǎn)因素的評(píng)估對(duì)分層治療非常必要，這依賴于高分辨 MRI 技術(shù)的發(fā)展。共識(shí)根據(jù)大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推薦直腸腔內(nèi)超聲、直腸或盆腔MRI作為治療前分期評(píng)估手段。CT用于排查胸部、腹部等有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4-6]。新輔助治療后的再分期目的是評(píng)價(jià)新輔助治療效果與再次選擇治療方式或避免進(jìn)一步治療，如對(duì)pCR患者選擇局部切除或等待觀察性非手術(shù)治療方式，再次強(qiáng)調(diào)“診斷優(yōu)先”。雖然目前對(duì)LARC新輔助放化療后療效影像學(xué)判斷的準(zhǔn)確性有限，但MRI新技術(shù)的應(yīng)用，如動(dòng)態(tài)增強(qiáng)對(duì)比MRI、彌散加權(quán)MRI等可以清晰地顯示血管通透性和組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)，可用于評(píng)價(jià)直腸癌新輔助治療后的療效評(píng)價(jià)和再分期[7]。因此《共識(shí)4》指出，MRI仍然是目前推薦度最高、準(zhǔn)確性相對(duì)最高、最常用的影像診斷技術(shù)，也是NCCN、ESMO與中國大腸癌診治規(guī)范所推薦的。

《共識(shí)5、6、7》強(qiáng)調(diào)了LARC多學(xué)科診治的重要性。對(duì)惡性腫瘤的治療我們正在經(jīng)歷從傳統(tǒng)的單項(xiàng)?？浦委熌Ｊ较蚵?lián)合治療，再向多學(xué)科治療模式的轉(zhuǎn)變。在歐美國家，多學(xué)科診療模式已成常態(tài)，英國甚至已經(jīng)立法“每一例癌癥患者都需經(jīng)過MDT綜合治療”。在結(jié)直腸癌治療方面已普遍采用此模式，是實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌規(guī)范化治療的主要途徑。我國在這方面還存在差距，基于此，《共識(shí)5》提出LARC是MDT綜合治療在結(jié)直腸癌領(lǐng)域應(yīng)用的最佳模式之一。通過MDT協(xié)作，能夠改善LARC的治療效果。希望通過MDT克服我國目前對(duì)LARC治療過程中的隨意性和不規(guī)范性，提高LARC的醫(yī)療質(zhì)量。我國二甲以上的醫(yī)院基本均能夠建立最基本的MDT，并對(duì)LARC進(jìn)行個(gè)體化多學(xué)科討論，《共識(shí)6》建議在有條件的三甲醫(yī)院提倡建立更全面、覆蓋面更廣的MDT模式?！豆沧R(shí)7》強(qiáng)調(diào)對(duì)于LARC進(jìn)行多學(xué)科討論前必須對(duì)患者的臨床病理信息進(jìn)行全面搜集，特別是影像學(xué)及病理學(xué)資料；在條件許可時(shí)推薦對(duì)每例LARC進(jìn)行多學(xué)科討論；特別對(duì)分期、治療方案選擇、療效評(píng)估等缺乏足夠證據(jù)的病例及少見病例積極進(jìn)行多學(xué)科討論，這是開展MDT的基本要求[8]，還鼓勵(lì)在有爭(zhēng)議領(lǐng)域開展各種類型的臨床研究或臨床試驗(yàn)。

《共識(shí)8、9、10、11、12、13》是這次共識(shí)中重量級(jí)的部分，是基于最新獲得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)達(dá)成的共識(shí)。TME聯(lián)合輔助治療LARC是過去標(biāo)準(zhǔn)治療方案，CAO/ARO/AIO-94和MRC CR07臨床研究結(jié)果使LARC的規(guī)范化治療由術(shù)前新輔助放療/放化療取代了術(shù)后輔助化放療，2007年NCCN指南首次推薦TME手術(shù)前新輔助治療同期放化療作為局部晚期直腸癌的治療方案現(xiàn)新輔助已經(jīng)成為L(zhǎng)ARC多學(xué)科綜合治療的主要組成部分及“標(biāo)準(zhǔn)化”治療方案(Ⅰ類證據(jù))[9-10]。正是基于此，《共識(shí)8》建議對(duì)每例LARC評(píng)估新輔助放化療/放化療的可能性，但存在適應(yīng)證不夠具體，過于寬泛，缺乏個(gè)體化的不足。作者認(rèn)為2013 ESMO指南作為對(duì)直腸癌治療前 MRI復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估新輔助放化療/放化療的標(biāo)準(zhǔn)更簡(jiǎn)單實(shí)用。《共識(shí)9》推薦長(zhǎng)短程放化療均是LARC選擇的術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)治療策略。兩者在局部控制率及長(zhǎng)期生存方面無明顯差異。《共識(shí)10》推薦新輔助放化療中同期化療方案的選擇以氟尿嘧啶為主的化療藥物與放療的聯(lián)合；不推薦Oxaliplatin或CPT-11+氟尿嘧啶與放療的聯(lián)合?！豆沧R(shí)11》對(duì)常規(guī)分割的新輔助放化療患者，新輔助治療與手術(shù)的間隔仍然以6～8周為主，在部分有獲得pCR希望或期望進(jìn)一步退縮以提高保肛機(jī)會(huì)的患者可以延長(zhǎng)至12～14周；對(duì)短程放療的患者，在放療結(jié)束后7～10天內(nèi)進(jìn)行手術(shù)。這些都反映了近年來LARC診治研究最新研究進(jìn)展及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由于系統(tǒng)開展新輔助臨床研究時(shí)間短，許多臨床試驗(yàn)還沒有結(jié)果，對(duì)于新輔助治療適應(yīng)的對(duì)象、治療方案、療程、療效評(píng)價(jià)方法與指標(biāo)等均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果參差不齊，可比性差，爭(zhēng)論較大。對(duì)于術(shù)后是否需要進(jìn)行輔助治療，《共識(shí)12》建議由于分期不準(zhǔn)或其他因素未能接受術(shù)前新輔助放化療的pT3-4N0-1的LARC應(yīng)接受輔助放化療，對(duì)相對(duì)高位的pT3N0直腸癌輔助放化療可選擇性應(yīng)用。對(duì)新輔助放化療后的患者EORTC22921研究提示，術(shù)后病理顯示腫瘤退縮較好的 ypT0-2患者，術(shù)后輔助化療有獲益，退縮較差的ypT3-4患者，不能從術(shù)后輔助化療中獲益。Betts在2011年ASCO報(bào)道的Meta分析中顯示，對(duì)手術(shù)后病理報(bào)告為pCR 的患者，術(shù)后輔助化療可能為過度治療。

《共識(shí)13》認(rèn)為L(zhǎng)ARC新輔助放化療后達(dá)到持續(xù)臨床完全緩解(12個(gè)月以上)的患者，采用Watch&Wait的非手術(shù)治療策略是可選擇的一個(gè)方案，腫瘤學(xué)效果與傳統(tǒng)治療策略相當(dāng)，同時(shí)具有更好的生活質(zhì)量。這一概念是由Habr-Gama研究團(tuán)隊(duì)在1998年提出的，它開創(chuàng)性提示部分直腸癌患者可以僅選擇放化療。盡管現(xiàn)在支持觀察-等待治療策略的臨床數(shù)據(jù)有限，但還是得到了一些循證醫(yī)學(xué)的證實(shí)。體現(xiàn)了個(gè)體化治療的重要理念[11-13]。需要指出的是，“Watch&Wait”是建立在精準(zhǔn)評(píng)估完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(cCR)的基礎(chǔ)上，cCR患者非手術(shù)治療取得的成功依賴三個(gè)要素：(1)精準(zhǔn)的cCR判斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)非常密切的隨訪方案；(3)及時(shí)的挽救性手術(shù)。然而，目前在臨床完全緩解的判斷、隨訪的間隔及隨訪項(xiàng)目、挽救性治療的時(shí)機(jī)方面均未獲得公認(rèn)的方案，需要深入研究。

《共識(shí)14》：(1)手術(shù)是LARC患者獲得根治的最重要手段之一，可根據(jù)腫瘤部位、身體條件、外侵程度、術(shù)前治療療效等多個(gè)因素選擇合適的手術(shù)方式，手術(shù)方式應(yīng)符合TME的原則，是直腸癌根治術(shù)的經(jīng)典原則。(2)對(duì)于新輔助放化療后腫瘤顯著退縮達(dá)到臨床完全緩解的患者，雖然推薦局部切除可作為一個(gè)可選擇的方案，但也強(qiáng)調(diào)必須非常慎重并密切隨訪。這是因?yàn)楦涡允中g(shù)仍被認(rèn)為是一個(gè)安全的選擇，cCR并不等于pCR，復(fù)發(fā)后挽救治療可能達(dá)不到初程根治手術(shù)的效果，非手術(shù)觀察處理策略結(jié)果的臨床數(shù)據(jù)缺乏。(3)側(cè)方淋巴結(jié)清掃的意義沒有得到公認(rèn)，因?yàn)槿狈ψ銐虻淖C據(jù)。因此，不論是否新輔助治療臨床上仍然還是依據(jù)影像學(xué)評(píng)估結(jié)果選擇性處理的原則沒有變。直腸癌腹腔鏡手術(shù)及機(jī)器人手術(shù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限。

《共識(shí)15》客觀地反映了目前的現(xiàn)狀——對(duì)腹腔鏡直腸癌根治術(shù)能否作為常規(guī)開展的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式存在爭(zhēng)議；雖然多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)已證明了其安全性與可行性[14]，但遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)效果與生存率需要高級(jí)別的證據(jù)來支持，對(duì)有經(jīng)驗(yàn)的腹腔鏡外科醫(yī)生可開展直腸癌的腹腔鏡根治術(shù)，并嚴(yán)格掌握適應(yīng)證；推薦在臨床研究的基礎(chǔ)上逐步累積治療經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)亦要考慮患者經(jīng)濟(jì)支出的增加。

隨著LARC發(fā)病率的增加，臨床上對(duì)病理診斷提出了更高的要求。本次形成4項(xiàng)共識(shí)，強(qiáng)調(diào)了病理在LARC精準(zhǔn)診斷與治療中的意義，即客觀真實(shí)地反映腫瘤的進(jìn)展程度、了解腫瘤的個(gè)體生物學(xué)特征、準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后、評(píng)判手術(shù)根治性的質(zhì)量及幫助提高外科醫(yī)生的手術(shù)質(zhì)量，評(píng)估放化療治療的敏感性，幫助制定術(shù)后化療方案。《共識(shí)16》認(rèn)為，對(duì)于接受根治性TME手術(shù)的LARC，術(shù)后標(biāo)本的病理評(píng)估至關(guān)重要，全流程質(zhì)量控制是高質(zhì)量病理診斷的重要保證。作為病理操作流程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在組織前處理中，保證標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的病理標(biāo)本取材及切片質(zhì)量十分重要。對(duì)于接受新輔助放化療的樣本，需要結(jié)合病史對(duì)原腫瘤部位進(jìn)行充分而廣泛的取材，以全面評(píng)估腫瘤的退縮程度及殘留腫瘤的范圍、深度、周圍組織反應(yīng)?！豆沧R(shí)17》推薦了LARC建立標(biāo)準(zhǔn)化模塊化的病理報(bào)告模式。包含對(duì)標(biāo)本的大體描述、鏡下分級(jí)及分型、切緣情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)/總數(shù)、分期。對(duì)接受新輔助放化療的患者，還應(yīng)進(jìn)行TRG分級(jí)。對(duì)有條件的單位可以選擇性報(bào)告微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)、錯(cuò)配修復(fù)基因表達(dá)情況(MLH1，MSH2，MSH6，PMS2)和分子病理檢測(cè)KRAS，NRAS及BRAF基因狀態(tài)。

《共識(shí)18》是關(guān)于LARC新輔助聯(lián)合TME術(shù)后是否還需要進(jìn)行輔助治療問題。過去LARCⅢ期患者術(shù)后進(jìn)行輔助治療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，現(xiàn)在推薦LARC接受術(shù)后CRT放化療；CRT可以使腫瘤縮小、降低分期、部分患者獲得臨床完全緩解，因此，CRT+R0手術(shù)切除后的患者是否仍要進(jìn)一步接受輔助治療，即選擇CRT+TME或CRT+LER0模式還是CRT+TME或CRT+LER0再輔助治療模式，由于目前所能提供的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)少，尚無法定論[15-18]。但大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不予肯定，生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)也未獲得顯著改善，NCCN與ESMO均對(duì)此存在不同的意見，中國大腸癌專家也沒有形成統(tǒng)一的共識(shí)。但《共識(shí)18》建議可結(jié)合患者治療后的身體耐受性、術(shù)前分期的嚴(yán)重程度、放化療的敏感性、術(shù)后病理分期以及其他分子特征對(duì)患者的藥物敏感性以及預(yù)后預(yù)測(cè)綜合判斷，選擇是否需要接受輔助化療。對(duì)于化療方案，5FU/LV、卡培他濱單藥、FOLFOX或XELOX方案都可作為新輔助放化療后輔助化療方案，并進(jìn)行個(gè)體化選擇。這實(shí)際上是這些方案用于圍手術(shù)期化療適應(yīng)證被擴(kuò)大。CRT后無論是TME還是LER0切除，對(duì)未達(dá)到pCR者，在目前沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況下還是應(yīng)該慎重，應(yīng)進(jìn)行術(shù)后輔助治療；LER0切除淋巴結(jié)情況不確定者也應(yīng)輔助治療，術(shù)后證實(shí)pCR者，可考慮“Watch&Wait”。

療效預(yù)測(cè)是腫瘤治療領(lǐng)域的難點(diǎn)與熱點(diǎn)，對(duì)不同個(gè)體在某種治療下的預(yù)后判斷是進(jìn)行個(gè)體化治療的關(guān)鍵?！豆沧R(shí)19》指出，LARC治療后的預(yù)后判斷在后期的隨訪模式及復(fù)發(fā)病灶的及時(shí)處理至關(guān)重要。對(duì)于接受新輔助放化療的直腸癌患者，除了傳統(tǒng)的TNM分期對(duì)患者的預(yù)后判斷之外，放化療后腫瘤的降期以及病理學(xué)的TRG評(píng)分均對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)有幫助。目前，也只有pCR的患者能夠獲得一致而肯定的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，其他臨床指標(biāo)的預(yù)后價(jià)值尚需進(jìn)一步研究。腫瘤分子標(biāo)志物對(duì)直腸癌放化療敏感性預(yù)測(cè)及預(yù)后的預(yù)測(cè)實(shí)際上反映了中國大腸癌專家的觀點(diǎn)及傾向性。但需要在后續(xù)研究中積極探索驗(yàn)證。《共識(shí)20》強(qiáng)調(diào)了LARC術(shù)后定期隨訪至關(guān)重要。眾所周知，腫瘤有易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特性，因此，無論是NCCN、ESMO、還是中國直腸癌診治規(guī)范都強(qiáng)調(diào)了隨訪的重要性。本共識(shí)在結(jié)直腸癌隨訪的原則方面沒有突破，但在如何在患者中最佳運(yùn)用這些隨訪方法方面提出了一些新的觀點(diǎn)：(1)患者對(duì)隨訪方案的依從性較選擇某一種方案更重要。(2)在目前眾多的、沒有公認(rèn)的規(guī)范隨訪方案的選擇上推薦美國NCCN指南推薦的隨訪方案。(3)雖然對(duì)合適的隨訪方案還存有爭(zhēng)議，但推薦按照固定的隨訪方案進(jìn)行一定密度的隨訪比無序而隨意的隨訪更有助于改善患者的總生存時(shí)間。(4)直腸指檢在直腸癌的隨訪中具有特殊的地位。(5)隨訪還應(yīng)關(guān)注患者的生存質(zhì)量。(6)要考慮隨訪的經(jīng)濟(jì)成本效益。

LARC共識(shí)的提出是為了提高行業(yè)內(nèi)醫(yī)生對(duì)LARC的認(rèn)識(shí)，對(duì)LARC診治規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化及與國際接軌起積極的作用。但是在該領(lǐng)域，目前還存在許多有爭(zhēng)議與亟待改善之處，希望我國的同道們能夠更加深入的參與到LARC的診治和研究中去，在這些爭(zhēng)議之處多提供中國直腸癌的治療成果。

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(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.04.002

030013 太原，山西省腫瘤醫(yī)院微創(chuàng)外科

2017-03-13)