鎮(zhèn)靜催眠藥物治療對失眠患者認(rèn)知功能的影響☆

孫燁琨師樂陳斯婧林瀟陸林張秀軍☆

2002年一項全球流行病研究調(diào)查顯示45.4%的中國人在過去1個月中曾經(jīng)經(jīng)歷過不同程度的失眠[1]。目前鎮(zhèn)靜催眠藥物（sedative hypnotics）是治療失眠障礙的主要手段之一[2-4]。鎮(zhèn)靜催眠藥物是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，是用來誘導(dǎo)和維持睡眠的鎮(zhèn)定劑。傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥包括巴比妥類（barbiturates）、苯二氮類（benzodiazepines）和非苯二氮類藥物（nonbenzodiazepines）。此外，抗組胺藥（antihistamines）、褪黑素受體激動劑（melatonin agonists）、食欲素受體拮抗劑（orexin receptor antagonists）等藥物近年來也被用于治療失眠。認(rèn)知是知識獲得和應(yīng)用的過程，也可以叫做信息加工的過程。認(rèn)知功能包括記憶、注意、感知覺、思維等方面，是高級腦功能活動。研究發(fā)現(xiàn)苯二氮卓艸類藥物可能會影響患者的認(rèn)知功能[5]，法國和加拿大研究人員采用病例對照研究更是發(fā)現(xiàn)長期使用苯二氮艸卓類藥物會增加阿爾茲海默癥的患病風(fēng)險[6]。不過也有研究顯示非苯二氮艸卓類藥物可以增加睡眠紡錘波從而達(dá)到改善記憶的作用[7-8]。認(rèn)知功能的損害會影響人的日?；顒幽芰Γ虼藢㈡?zhèn)靜催眠藥對認(rèn)知功能的影響列入用藥考慮當(dāng)中是十分必要的。本文將就常用不同類型的鎮(zhèn)靜催眠藥對認(rèn)知功能的影響進(jìn)行詳細(xì)介紹，以期為臨床上合理地使用鎮(zhèn)靜催眠藥提供參考。

1 不同類型的鎮(zhèn)靜催眠藥對認(rèn)知功能的影響

盡管長期服用苯二氮卓艸類藥物對患者的認(rèn)知功能造成了損害，然而多數(shù)患者在停藥后認(rèn)知功能都可以得到部分恢復(fù)，但認(rèn)知功能恢復(fù)往往需要較長時間，一般在停藥后需要6個月甚至更長的時間[15]。

A物具有高效、低毒性、成癮性小的特點，且半衰期短，有更小的“宿醉”效應(yīng)。這類藥物特點是能夠明顯縮短入睡時間，延長睡眠時間，提高睡眠質(zhì)量，且不會破壞睡眠結(jié)構(gòu)。具體來看，一些研究發(fā)現(xiàn)健康年輕人使用唑吡坦會增加慢波睡眠[16]，減少快眼動睡眠[17]，使得睡眠質(zhì)量高，睡醒后感覺良好。扎來普隆縮短入睡潛伏期，不影響總睡眠時間和睡眠結(jié)構(gòu)[18]。有的研究發(fā)現(xiàn)佐匹克隆能夠增加失眠患者的REM睡眠期和慢波睡眠期[19-20]，但也有研究者發(fā)現(xiàn)扎來普隆不能增加慢波睡眠[21]。雖然副作用較小，但這類藥物缺乏長期臨床試驗，且仍具有使患者產(chǎn)生依賴性的風(fēng)險，一般推薦短期使用。

抗組胺藥物也稱為抗過敏藥，其可與促覺醒的組胺競爭受體，阻斷組胺與其受體的結(jié)合，對中樞神經(jīng)活動進(jìn)行抑制以達(dá)到產(chǎn)生困倦、嗜睡、鎮(zhèn)靜的作用，因此可以作為鎮(zhèn)靜催眠藥用于治療失眠?？菇M胺藥的代表藥物為苯海拉明（diphenhydramine）和羥嗪（hydroxyzine）。這兩種藥物都屬于第一代抗組胺藥，由于H1受體的選擇性差，可引起系統(tǒng)潛在的不良反應(yīng)，會產(chǎn)生“宿醉”效應(yīng)。長期服用可能使患者產(chǎn)生依賴[29]。即使低劑量，如苯海拉明25 mg，仍對記憶、注意力、感知覺、思維都會存在潛在負(fù)面影響，尤其是在進(jìn)行需要注意力高度集中的復(fù)雜感覺運動（如駕車）時[30]。

褪黑素受體激動劑代表藥物是阿戈美拉汀（agomelatine）和雷美替胺（ramelteon）。雷美替胺是美國第一個批準(zhǔn)用于治療失眠的褪黑素受體激動藥，是MT1/MT2受體激動藥。這類藥物可以縮短入睡潛伏期，且沒有次日的殘余效應(yīng)和停藥反應(yīng)及藥物濫用的問題。褪黑素受體激動劑可提高睡眠質(zhì)量和縮短入睡潛伏期，增加快速眼動睡眠，提高非快速眼動期的穩(wěn)定性。這類藥物不會導(dǎo)致記憶損傷,亦不會引發(fā)明顯的戒斷癥狀。由于其半衰期短，不會影響次日的意識狀態(tài)和認(rèn)知功能[31]。

食欲素拮抗劑是新近發(fā)現(xiàn)通過阻斷食欲素相關(guān)的促覺醒通路治療失眠的藥物，目前歐美等國已在臨床上開始使用，如Suvorexant、GSK 649868、MK-6090等。該類藥物顯著減少入睡潛伏期，增加快速眼動睡眠持續(xù)時間和慢波睡眠活性。食欲素受體拮抗劑存在濫用潛在風(fēng)險[32]，被列為管制類藥物。目前未有研究發(fā)現(xiàn)食欲素受體拮抗劑對認(rèn)知的負(fù)面影響。

2 鎮(zhèn)靜催眠藥對認(rèn)知功能影響的原因

不同鎮(zhèn)靜催眠藥對認(rèn)知功能影響的可能原因有3種：①藥物本身的作用機制和鎮(zhèn)靜作用。如，非苯二氮類與苯二氮類藥物相比有受體選擇性，和GABA受體α1亞型更親和，因而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性的范圍小，進(jìn)而對認(rèn)知功能的影響也小。這說明藥物受體選擇性越高，對認(rèn)知的負(fù)面影響就可能越小。抗組胺藥的受體特異性差，有明顯的鎮(zhèn)靜和抗膽堿作用，使用抗組胺藥可能會使負(fù)責(zé)執(zhí)行控制和認(rèn)知功能的腦區(qū)受到抑制，故而損傷了執(zhí)行控制和認(rèn)知功能。②不同的鎮(zhèn)靜催眠藥物對睡眠結(jié)構(gòu)的改變可能是影響次日認(rèn)知功能的原因之一。理想的鎮(zhèn)靜催眠藥應(yīng)能引起類似生理性的睡眠。生理性睡眠包括快速眼動睡眠和非快速眼動睡眠，非快速眼動睡眠又包括淺睡眠和深睡眠（又稱慢波睡眠）?？焖傺蹌铀吲c智力發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶和軀體疲勞的恢復(fù)有關(guān)。而慢波睡眠與大腦皮層休息、軀體生長發(fā)育、生命物質(zhì)的補充有關(guān)。苯二氮卓艸類藥物只增加淺睡眠，減少快速眼動和慢波睡眠，這會增加次日的疲勞并降低記憶等認(rèn)知功能。相反的，Z類藥物、褪黑素受體激動劑和食欲素拮抗劑這三類藥物能夠不破壞睡眠結(jié)構(gòu)，部分藥物還可以增加快速眼動睡眠或慢波睡眠，因而對記憶等認(rèn)知功能的影響會相對較小。③藥物造成的生理副反應(yīng)可能會影響認(rèn)知功能。苯二氮類藥物會引起翌日的乏力、頭暈、嗜睡等副反應(yīng)，這更可能會對次日認(rèn)知能力的表現(xiàn)造成負(fù)面影響。

表1 藥物的作用機制及對睡眠結(jié)構(gòu)和認(rèn)知功能的影響

綜合以上闡述，藥物的作用機制及對睡眠結(jié)構(gòu)和認(rèn)知功能的影響參見表1。

3 新型鎮(zhèn)靜催眠藥的臨床研究與應(yīng)用

隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，越來越多的新型鎮(zhèn)靜催眠藥被研發(fā)并應(yīng)用于臨床。鎮(zhèn)靜催眠藥物雖然會對認(rèn)知功能造成一定的影響，但這種影響往往是可逆的，即在服藥結(jié)束后患者的認(rèn)知功能可自行恢復(fù)。早期的鎮(zhèn)靜催眠藥物因其嚴(yán)重副作用及對認(rèn)知功能的損害，已逐漸被新型的鎮(zhèn)靜催眠藥物所替代。此外，近幾年研究者也將目光轉(zhuǎn)向了天然藥物（如荷葉、纈草、啤酒花）的研究[33-34]。這些天然藥物副作用小，有很好的改善睡眠的效果，具有很廣闊的臨床應(yīng)用前景。尤其是纈草這味中藥，現(xiàn)在美國已經(jīng)可以作為臨床治療失眠的輔助藥物。總的來說，人們對鎮(zhèn)靜催眠藥物的選擇逐步轉(zhuǎn)向高效率、高特異性和不良反應(yīng)小的方向發(fā)展。

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