氟化氫在有機(jī)合成中的應(yīng)用

王 鵬

（延安大學(xué) 西安創(chuàng)新學(xué)院，陜西 西安 710100）

前 言

氟化氫屬于一元弱酸，具有腐蝕性和劇毒性，利用其制造出的有機(jī)氟化物，在電子工業(yè)、化工生產(chǎn)以及醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，而氟化氫在有機(jī)合成中的氟化反應(yīng)是目前主要的研究方向。開(kāi)發(fā)和研制新型氟化試劑，進(jìn)一步拓展含氟化合物的應(yīng)用領(lǐng)域，將為工業(yè)生產(chǎn)和社會(huì)生活提供重要的支持。本文圍繞氟化氫在有機(jī)合成中的應(yīng)用展開(kāi)綜述，結(jié)合多種類型的氟化反應(yīng)進(jìn)行分析研究。

1 氟化氫在有機(jī)合成中的應(yīng)用

1.1 直接氟化反應(yīng)

氟化氫在有機(jī)合成中的早期應(yīng)用，其原理是飽和碳原子或芳環(huán)碳原子的直接氟化反應(yīng)。有機(jī)氟化物制備中在氟化氫的作用下，可直接將C-H鍵轉(zhuǎn)化為C-F鍵。在飽和碳原子的直接氟化反應(yīng)當(dāng)中，電化學(xué)氟化合成方法較為常用，先后在實(shí)驗(yàn)研究中得到了α-氟代的苯乙腈和α-苯硫基-α-氟代乙腈、3-四氫異喹啉衍生物、α-氟代硫代碳酸酯等電化學(xué)氟化合成產(chǎn)物。

在芳環(huán)碳原子的直接氟代反應(yīng)當(dāng)中，則是利用叔丁氧基溴和氟化氫的反應(yīng)生成氯化氟，或是利用叔丁氧基氯與氯化氫反應(yīng)生成溴化氟。其中氯化氟和溴化氟還可應(yīng)用于親核取代反應(yīng)中，與苯甲醚發(fā)生反應(yīng)。氯化氟與苯甲醚的產(chǎn)物為氟苯甲醚、鄰氟苯甲醚和2，4-二氟苯甲醚。而溴化氟與苯甲醚的產(chǎn)物為氟苯甲醚和鄰氟苯甲醚。另外，4-氟吡啶衍生物也是芳環(huán)碳原子的直接氟代反應(yīng)產(chǎn)物的一種，在氟化吡啶類化合物與氟化氫之間的有機(jī)合成反應(yīng)中制得[1，2]。

在制備含氟脂肪族化合物的過(guò)程中，需要應(yīng)用到電化學(xué)氟化方法。在Et3N-3HF作用下，丁二烯發(fā)生電化學(xué)氟化生成3，4-二氟丁烯和1，4-二氟-3-丁烯等產(chǎn)物。在硫雜環(huán)化合物的氟化有機(jī)合成中，同樣需要利用電化學(xué)氟化方法，使用氟化氫作用于2-甲酸乙酯-4，4-二甲基四氫噻吩-3-酮，產(chǎn)生順式5-氟代產(chǎn)物和反式5-氟代產(chǎn)物。

1.2 親核取代反應(yīng)

有機(jī)氟化物的制備，可通過(guò)交換反應(yīng)（氟鹵原子）、取代反應(yīng)（磺酸酯）等親核取代反應(yīng)來(lái)完成。氯代化合物、溴代化合物是有機(jī)氟化物制備的主要原料，并與氟化氫進(jìn)行反應(yīng)，該類型反應(yīng)均屬于氟鹵原子交換反應(yīng)，4，6-二氯-5-氟嘧啶（α-氟代丙二酸二乙酯+Et3N-3HF）、二氟甲基吡唑類化合物（二氯甲基吡唑類化合物+Et3N-3HF）、烷基氟化物（烷基碘 +Et3N-3HF，電化學(xué)氟化）、2，4，6- 三氟嘧啶是其中的常見(jiàn)產(chǎn)物。

氟化氫在與含有羥基的化合物進(jìn)行氟化反應(yīng)的過(guò)程中，需要在Et3N-3HF的作用下，由羥基轉(zhuǎn)換為磺酸酯化合物后，再進(jìn)行氟化反應(yīng)，最終生成含氟化合物，該類型反應(yīng)均屬于磺酸酯等的取代反應(yīng)，N-Boc-（2S，4S）-4- 氟脯氨酸甲酯（磺?；溥蚧衔?Et3N-3HF生成，然后在氟磺酸酯+Et3N-3HF+乙酸乙酯中得到）是其中的常見(jiàn)產(chǎn)物。

1.3 親電加成反應(yīng)

在氟化氫與其他氟化試劑共同作用下，與不飽和鍵發(fā)生親電加成反應(yīng)，而氟化氫與不飽和鍵不發(fā)生反應(yīng)。在親電加成反應(yīng)當(dāng)中，二氟化合物（二苯乙烯+Et3N-3HF+Selectflour，經(jīng)親電加成反應(yīng)得到）、環(huán)丁烷（氟化氫+NBS得到氟溴代化合物，氟溴代化合物在堿性條件下發(fā)生反應(yīng)）、二氟苯乙烯衍生物（苯乙烯衍生物+Et3N-3HF+NBS反應(yīng)得到1-氟-2溴乙苯衍生物，在叔丁醇鉀、Et3N-3HF和NBS的先后作用下，將1-氟-2溴乙苯衍生物轉(zhuǎn)化為1-氟苯乙烯衍生物，再轉(zhuǎn)化為1，1-二氟-2-溴乙苯衍生物，在經(jīng)兩步反應(yīng)生成）、3-氟氮雜丁烷化合物（氟化氫+芳香族和脂肪族醛，先后經(jīng)過(guò)亞胺化反應(yīng)、溴氟化反應(yīng)和閉環(huán)反應(yīng)合成）以及Z-2-氟-1-烯基碘鹽（炔基苯基碘鹽+Et3N-3HF反應(yīng)）等為先后在實(shí)驗(yàn)研究當(dāng)中得到的氟化有機(jī)合成產(chǎn)物。經(jīng)研究表明，親電加成反應(yīng)中得到的產(chǎn)物之一，3-氟氮雜丁烷化合物在人體中具有調(diào)節(jié)血糖的重要的作用，且無(wú)明顯的毒副作用，在降糖藥物的開(kāi)發(fā)與研制當(dāng)中，3-氟氮雜丁烷化合物開(kāi)始得到有效的應(yīng)用，其療效有待于在臨床治療應(yīng)用中加以驗(yàn)證[3]。

1.4 開(kāi)環(huán)氟化反應(yīng)

開(kāi)環(huán)氟化反應(yīng)是氟化有機(jī)合成中的重要反應(yīng)，早期研究中，應(yīng)用Et3N-3HF與環(huán)氧化合物之間的反應(yīng)生成新的含氟有機(jī)化合物，該過(guò)程中，在氟化氫的作用下，C-O鍵被削弱并發(fā)生斷裂，其收率不高、反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，微波條件能夠提高開(kāi)環(huán)氟化反應(yīng)的反應(yīng)速率和收率。為了獲得高度立體選擇性的環(huán)氧烷開(kāi)環(huán)氟化反應(yīng)產(chǎn)物，在微波條件下，可采用四丁基二氟化銨-二氟氫鉀和Et3N-3HF作為氟化試劑，作用于環(huán)氧化合物，能夠快速、高效地進(jìn)行開(kāi)環(huán)氟化反應(yīng)。

氟代產(chǎn)物是開(kāi)環(huán)氟化反應(yīng)后得到的氟化有機(jī)合成產(chǎn)物的主要類型，最初的產(chǎn)物為氟代醇，再經(jīng)N，N-二乙基-α，α-二氟胺處理，在去氧氟化反應(yīng)中生成。在開(kāi)環(huán)氟化反應(yīng)中制備氟化有機(jī)合成物時(shí)，以微波作用為反應(yīng)條件，使用N，N-二乙基-α，α-二氟胺參與到去氧氟化反應(yīng)，根據(jù)實(shí)際應(yīng)用的需要，來(lái)對(duì)氟化試劑和去氧氟化反應(yīng)試劑進(jìn)行合理調(diào)控，以提高其收率。α-氟代酮是2-氟環(huán)氧乙烷類化合物與氟化氫發(fā)生開(kāi)環(huán)氟化反應(yīng)后的主要產(chǎn)物，該過(guò)程中，2-氟環(huán)氧乙烷類化合物出現(xiàn)了異構(gòu)化。

環(huán)氧開(kāi)環(huán)氟化反應(yīng)在制備含氟脂肪族化合物中得到有效的應(yīng)用，在Et3N-3HF的作用下，端位環(huán)氧化合物發(fā)生環(huán)氧開(kāi)環(huán)氟化反應(yīng)生成異構(gòu)體。在三氯甲基環(huán)氧乙烷的氟化有機(jī)合成當(dāng)中，在Et3N-3HF作用下，進(jìn)而生成1，1，1-三氯-3-氟-2-丙醇等產(chǎn)物。不飽和脂肪族端位環(huán)氧化合物的環(huán)氧開(kāi)環(huán)氟化，則是利用Et3N-3HF進(jìn)行處理，最終獲得產(chǎn)物不飽和氟化醇3-氟-4-羥基-1-丁烯。

1.5 脫硅保護(hù)反應(yīng)

官能團(tuán)保護(hù)和脫硅保護(hù)是有機(jī)合成反應(yīng)中的重要內(nèi)容，需要使用脫硅保護(hù)劑，對(duì)羥基結(jié)構(gòu)進(jìn)行保護(hù)。氟化氫、氟化銨等含氟試劑是主要的脫硅保護(hù)劑，在選擇時(shí)，需要考慮其反應(yīng)活性，建議選擇相對(duì)溫和的試劑，以達(dá)到更好的脫硅保護(hù)效果。使用Et3N-3HF對(duì)核肽、核苷、低聚核苷酸以及長(zhǎng)鏈RNA進(jìn)行脫硅反應(yīng)，得到相應(yīng)的化合物，其收率相對(duì)較高。經(jīng)研究表明，在合成RNA或低聚核苷酸的脫硅保護(hù)反應(yīng)當(dāng)中，SiOMB和TSE屬于保護(hù)基團(tuán)，而Et3N-3HF的THF溶液能夠快速將SiOMB和TSE脫去，并對(duì)Me-SATE基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，有助于促進(jìn)RNA或低聚核苷酸的合成。在生物科學(xué)及醫(yī)療領(lǐng)域，氟化氫具有良好的發(fā)展前景。

在Salinosporamide的合成中，以合適的反應(yīng)條件和反應(yīng)時(shí)間，在使用Et3N-3HF的THF溶液脫去二甲基異丙基硅保護(hù)基的同時(shí)，氯原子和內(nèi)酯環(huán)等基團(tuán)并不會(huì)受到顯著的影響，充分說(shuō)明了氟化氫在其中的優(yōu)勢(shì)作用。而在脫磷?；Ｗo(hù)反應(yīng)中，Et3N-3HF的THF溶液能夠?qū)被姿狨ユI脫去，促進(jìn)低聚核苷酸的合成。

2 其他反應(yīng)

除上文所述各類反應(yīng)之外，氟化氫在其他化合物中也有一定的應(yīng)用價(jià)值，包括金屬-氟鍵、P-F鍵的構(gòu)建等。西方學(xué)者在20世紀(jì)末對(duì)此進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究。如在高純度碘的氧化作用下，化合物111與Et3N-3HF的反應(yīng)過(guò)程被催化，生成了磷酸氟核苷112，反應(yīng)條件相同的情況下，收率方面存在一定差異，大致在71.3%～89.3%之間。盡管收率方面存在差異，但較之傳統(tǒng)的制備方法，碘氧化法的可行性依然更高，其總體收率良好，而且反應(yīng)條件溫和。傳統(tǒng)方法下，制備的P-F鍵化合物往往含有一些衍生物，純度較差，而且對(duì)反應(yīng)條件的要求也更高。

21世紀(jì)初，西方學(xué)者又對(duì)IF5/Et3N-3HF進(jìn)行了研究，將其混合物作為氟化試劑進(jìn)行了氟化試驗(yàn)，目標(biāo)對(duì)象為羥基羧基，此前的研究中，人員發(fā)現(xiàn)IF5對(duì)濕度十分敏感，而在氟化氫溶液中對(duì)濕度反應(yīng)的敏感性卻會(huì)下降許多，以1∶1∶3作為比例，混合IF5、Et3N、3HF，羧酸可以制成酰氟，醇羥基可以制備為氟代烷烴以及其他化合物。作為有機(jī)化合物合成的重要材料，三乙胺三的應(yīng)用十分廣泛，Et3N-3HF在含氟金屬的相關(guān)化合物的應(yīng)用中也有一定的價(jià)值，研究人員經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，含氟金屬化合物的反應(yīng)應(yīng)用Et3N-3HF往往可以收到更好的效果，比如過(guò)渡金屬有機(jī)氟化物，其合成多年來(lái)為科學(xué)界所探討，各方學(xué)者對(duì)于其作用莫衷一是，但近年的實(shí)驗(yàn)則證明，合成PdF鍵化合物119的收率可以達(dá)到60%～90%的水平[4，5]。

3 結(jié)論

隨著有機(jī)合成技術(shù)水平的不斷提高，其應(yīng)用領(lǐng)域也越發(fā)廣泛。在含氟有機(jī)合成反應(yīng)中，需要選擇更為安全、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)的氟化試劑，其中以氟化氫最具代表性。在有機(jī)合成中，氟化氫能夠與其他化合物發(fā)生直接氟化反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、環(huán)氧氟化開(kāi)環(huán)反應(yīng)、親電加成反應(yīng)、脫硅保護(hù)等反應(yīng)，生成不同類型、不同功能的含氟有機(jī)化合物，其應(yīng)用領(lǐng)域因此而逐步擴(kuò)展，給人們的工業(yè)生產(chǎn)和社會(huì)生產(chǎn)生活提供更為方便的服務(wù)。

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