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    CAR-T免疫治療的研究進(jìn)展

    2017-03-04 03:10:48賈宇江一帆華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司河北石家莊050015
    化工管理 2017年2期
    關(guān)鍵詞:制藥研究進(jìn)展毒性

    賈宇 江一帆(華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司,河北 石家莊 050015)

    CAR-T免疫治療的研究進(jìn)展

    賈宇 江一帆(華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司,河北 石家莊 050015)

    CAR-T是一個(gè)到臨床上的新型細(xì)胞免疫療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效,被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。本文介紹了CAR-T技術(shù)的基本原理與現(xiàn)在的應(yīng)用情況,針對(duì)這一技術(shù)目前存在的問題做了總結(jié),并展望了挑戰(zhàn)與前景。

    CAR-T;細(xì)胞治療;免疫療法;腫瘤

    人體的免疫系統(tǒng)天然具備免疫監(jiān)視功能,一旦體內(nèi)出現(xiàn)惡性病變的細(xì)胞,則會(huì)通過復(fù)雜的免疫機(jī)制清除“異己”,抵御惡性腫瘤的發(fā)生。100多年前,科學(xué)家就提出了利用機(jī)體的免疫能力攻擊消滅腫瘤細(xì)胞的設(shè)想。隨著免疫學(xué)的長足發(fā)展,關(guān)于人體免疫的具體機(jī)理也逐漸清晰,免疫療法得以發(fā)展。

    1 CAR-T介紹

    CAR-T是指嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞。CAR可以賦予T細(xì)胞HLA非依賴的方式識(shí)別腫瘤抗原的能力,所以改造的T細(xì)胞能夠識(shí)別更廣泛的目標(biāo)。[1]CAR-T發(fā)展可分為3代,第一代CAR由單鏈抗體通過跨膜區(qū)域與ITAM相連,只能引起短時(shí)間的T細(xì)胞增殖和較低的細(xì)胞因子分泌,抗腫瘤效果不佳;第二代CAR的ITAM引入了共刺激分子CM1;第三代CAR引入了雙共刺激分子CM1和CM2,以期提高細(xì)胞毒性、加快增殖、延長存活時(shí)間,促進(jìn)細(xì)胞因子釋放。[2]

    到目前為止,基于CD28或4-1BB信號(hào)區(qū)改造的CAR-T細(xì)胞可以完全緩解對(duì)B淋巴細(xì)胞瘤病癥,研究數(shù)據(jù)顯示基于CD28信號(hào)區(qū)嵌合受體能夠敏銳的刺激出增殖反應(yīng)并且提高效應(yīng)因子的功能,而基于4-1BB信號(hào)區(qū)嵌合受體能夠進(jìn)一步誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖和富集。[3]

    2 CAR-T的應(yīng)用現(xiàn)狀

    截止到2016年1月10日,全球范圍內(nèi)進(jìn)行的CAR-T約125項(xiàng)。其中第一是美國81項(xiàng),第二是中國24項(xiàng),僅這兩個(gè)國家全球占比84%[4]。同時(shí),美國有很多EBV、CMV特異性CAR-T以期解決存續(xù)時(shí)間問題;而對(duì)于共刺激型號(hào)選擇方面雖然全球范圍內(nèi)最多的是CD28做為共刺激,而Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania和301醫(yī)院都較多的選擇4-1BB (CD137);北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的CAR-T技術(shù)中設(shè)計(jì)了一個(gè)FK?BP-iCasp9的自殺基因。

    3 CAR-T治療副作用

    CAR-T治療腫瘤最顯著的毒性是細(xì)胞因子釋放綜合征,主要表現(xiàn)為高熱、肌疼痛,血壓不穩(wěn)定、呼吸衰竭,尤其是在高疾病負(fù)荷病人身上表現(xiàn)顯著。研究表明治療過程中效應(yīng)細(xì)胞因子INF-γ迅速上升,而IL-6也會(huì)隨之上升,推測可能是巨噬細(xì)胞活化綜合征引起的嚴(yán)重CRS。此外,基因工程改造的T細(xì)胞的抗原特異性也可能導(dǎo)致的“靶向”毒性。比如腫瘤細(xì)胞的裂解而導(dǎo)致的溶瘤綜合征,此外,當(dāng)CARs靶向于B細(xì)胞表面表達(dá)的靶點(diǎn)如CD19時(shí),可能會(huì)引起B(yǎng)細(xì)胞發(fā)育不良。因此,B細(xì)胞缺乏可作為CAR-T療效持續(xù)的標(biāo)志,所有的靶向毒性均是由于改造的T細(xì)胞無法區(qū)別表達(dá)靶向抗原的正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞所致。CAR-T治療白血病還會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,這些癥狀如譫妄、語言障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、緘默癥和癲癇又可以自行消退,推測其主要原因是CAR-T存在于腦脊液中。

    4 結(jié)語

    CAR-T技術(shù)作為一種新型的治療手段給癌癥患者帶來生的希望,此項(xiàng)技術(shù)在全球也方興未艾。2016年1月,新晉制藥公司Kite Pharma宣布聯(lián)手行業(yè)巨頭安進(jìn),共同研發(fā)其CAR-T腫瘤免疫療法,在短短不到一年的時(shí)間里,其主要候選藥物KTE-C19近日閃電收獲FDA突破性療法認(rèn)證,預(yù)計(jì)明年會(huì)提交上市申請(qǐng)。美國制藥巨頭輝瑞與法國藥企施維雅搶購由法國生物技術(shù)公司Cellectis開發(fā)的一款針對(duì)血液癌癥極具治療潛力的CAR-T細(xì)胞療法UCART19。最近,CAR-T療法的先驅(qū)Juno公司已經(jīng)和Editas公司簽訂了一項(xiàng)為期三年的合作協(xié)議。

    然而CAR-T技術(shù)依然面臨挑戰(zhàn),如何將CAR-T做成細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行推廣,如果只能針對(duì)個(gè)性化治療,則會(huì)大大降低這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展速度,在精準(zhǔn)醫(yī)療被全球關(guān)注的今天,作為治療方法如何讓這項(xiàng)技術(shù)及時(shí)惠及大眾,相應(yīng)的法律法規(guī)的建立與完善也顯得尤為重要。從技術(shù)角度來講,T細(xì)胞的改造技術(shù)可以結(jié)合現(xiàn)有的CRESPR技術(shù)進(jìn)行完善,回輸?shù)臅r(shí)機(jī)以及T細(xì)胞的年齡還需要進(jìn)一步的摸索;針對(duì)不同患者回輸量該如何確定,針對(duì)實(shí)體瘤的研究該如何展開,完善“自殺裝置”解除治療后的各種隱患等都將成為我們面臨的課題。

    [1]Tumeh PC,Harview CL,Yearley JH,et al.PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J].Na?ture,2014,515(7528):568-571.

    [2]郭婷婷,田小藕.CAR-T細(xì)胞療法新靶點(diǎn)開發(fā)專利技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r分析[J].中國醫(yī)藥生物技術(shù)2015,10(6):558-561

    [3]Jeremy COPP1,XIE Wei-dong2,3,Charles ZHANG1,Jon BERGLIN1,et al.Immunotherapy and cell therapy for cancer[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2016,30(2):87-93.

    [4]白仲添,王海平,嚴(yán)峻,劉曉軍,周文策,李汛.CAR-T細(xì)胞在腫瘤臨床試驗(yàn)中的研究進(jìn)展[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2016,36(5):706-710.

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