生物催化在手性化合物合成中的應(yīng)用

李樹柏 吳本林 姜紅林(青島瀚生生物科技股份有限公司，山東 青島 266101)

生物催化在手性化合物合成中的應(yīng)用

李樹柏 吳本林 姜紅林(青島瀚生生物科技股份有限公司，山東 青島 266101)

生物催化的手性合成可以說是目前手性合成方法研究的中心以及發(fā)展的方向。本文主要對(duì)生物催化技術(shù)在手性化合物合成上的使用進(jìn)行分析，同時(shí)對(duì)其具體的使用前景給予展望。

手性合成；生物合成；酶催化；生物催化

1 手性研究的意義

“手性”這個(gè)詞源于古希臘語言中的“Cheir”，其最初的意思就是手?，F(xiàn)如今，“手性”所指的是碳原子通過幾個(gè)不同的原子以及基于基團(tuán)在空間排布上使用兩種不同的形式以及結(jié)構(gòu)去構(gòu)成的一種相對(duì)體，他們相互之間進(jìn)行鏡像，同時(shí)其還是一種對(duì)稱又不會(huì)重合的聯(lián)系。如果只是從一個(gè)放棄對(duì)應(yīng)映體會(huì)使得偏振光產(chǎn)生偏轉(zhuǎn)的情況，所以也有學(xué)者將其稱之為光學(xué)的異構(gòu)體或者是具有一定的光學(xué)活性的化合物，目前也經(jīng)常會(huì)被人們將其叫做手性的化合物。在目前的自然界中，手性所表示的是一種非常重要的屬性，即使是相同的化合物，如果其手性存在著差異，不僅會(huì)使得其光學(xué)性質(zhì)之間存在不同，同時(shí)還會(huì)使得其生物活性也有所不同。例如，在藥理學(xué)上，藥物的作用主要是通過膜的藥物遞送的酶抑制和受體融合都與藥物和手性的結(jié)構(gòu)有關(guān)。

2 手性生物合成與拆分

現(xiàn)階段在對(duì)手性生物進(jìn)行合成和拆分的時(shí)候，其主要使用的方法有如下幾種：

2.1 酶法拆分

使用酶法進(jìn)行拆分的時(shí)候，其主要的拆分原理是基于水解酶所具有的高度選擇性，以及通過水解催化外消旋或?qū)τ钞悩?gòu)體衍生物的化學(xué)合成的反應(yīng)。在該反應(yīng)實(shí)施的過程中，還會(huì)對(duì)未反應(yīng)物的光學(xué)異構(gòu)體特性進(jìn)行充分地利用。通過利用它們的物理和化學(xué)性質(zhì)的差異，分離兩種對(duì)映異構(gòu)體以獲得兩種單一的光學(xué)活性產(chǎn)物。該方法主要用于制備手性醇和酸以及胺，酯和酰胺等化合物，根據(jù)反應(yīng)理論上進(jìn)行分析，這種制備方法所生產(chǎn)的產(chǎn)物產(chǎn)率在50%左右，然而在實(shí)際的生產(chǎn)過程中，受多種因素和限制的影響，使得該理論產(chǎn)率無法達(dá)到。在對(duì)外消旋化合物進(jìn)行處理的時(shí)候，要想使其轉(zhuǎn)化成單一的手性化合物，可以將其它對(duì)映異構(gòu)體外消旋化并重復(fù)拆分。在切割時(shí)，最常用的酶之一是水解酶。

2.2 生物合成

在進(jìn)行生物合成的時(shí)候，不僅需要使用到大量的金屬前體，同時(shí)還需要使用到硫、磷、氮及鹵素等元素，在將金屬前提轉(zhuǎn)化為手性化合物的過程中，還需要使用到氧化還原酶、裂解酶、羥化酶及合成酶等多種化學(xué)酶。從理論上來講，該生物合成的轉(zhuǎn)化率高達(dá)100%。

2.3 生物轉(zhuǎn)化

生物轉(zhuǎn)化的實(shí)現(xiàn)主要是通過利用動(dòng)物、植物或者是微生物的細(xì)胞，在一種酶或者多種酶的共同作用下，將前體化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)產(chǎn)物的過程。對(duì)于所需要使用的細(xì)胞，如果是作為酶的來源細(xì)胞，則可以使用死細(xì)胞。而如果是為了給單一酶或者是多種酶提供新陳代謝的環(huán)境，那么需要使用到活細(xì)胞。對(duì)于生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的應(yīng)用，不僅可以直接用于簡(jiǎn)單化合物的合成之中，而且更加常用于比較復(fù)雜或者是天然化合物的合成之中。使用生物轉(zhuǎn)化技術(shù)存在著操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也存在著合成物純度相對(duì)較低的缺點(diǎn)。其主要原因在于進(jìn)行轉(zhuǎn)化的過程中，細(xì)胞在進(jìn)行新陳代謝的時(shí)候，可能會(huì)使得代謝物進(jìn)入到反應(yīng)系統(tǒng)中，最終導(dǎo)致反應(yīng)物純度降低。

3 手性生物合成技術(shù)進(jìn)展

生物的合成可以說自身有著一定的高度立體性還有一定的選擇性，其自身的選擇性以及區(qū)域選擇性酶的反應(yīng)或者是微生物的轉(zhuǎn)變會(huì)把化學(xué)合成的外消旋作為主要的衍生物，這樣可能會(huì)導(dǎo)致前體以及潛在的手性化合物變成光學(xué)活性較為單一的產(chǎn)物。在本次的研究過程中，相應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度在20～30℃之間，所以其可以進(jìn)行選擇性比較強(qiáng)，并且產(chǎn)生的副反應(yīng)也相對(duì)少一些，產(chǎn)率比價(jià)高，同時(shí)還不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染。

在利用生物合成的方法來合成手性化合物的時(shí)候，主要存在著以下兩種途徑。在早期，通過使用水解酶如蛋白酶，酰胺酶，腈水合酶和?；D(zhuǎn)移酶對(duì)外消旋底物進(jìn)行不對(duì)稱水解，從而來生產(chǎn)得到相應(yīng)的手性化合物。這種生物合成的方法主要的缺點(diǎn)在于需要事先合成外消旋目標(biāo)產(chǎn)物，最高的生物合成產(chǎn)率在50%以下?，F(xiàn)階段在進(jìn)行生物合成的時(shí)候，主要屬于微生物以及酶去進(jìn)行直接的轉(zhuǎn)化，或者是選擇氧化的方式對(duì)酶進(jìn)行還原或整個(gè)是合成裂解，以及水解和羥化，或者是環(huán)氧合酶，直接在前體化合物不對(duì)稱的構(gòu)成多種比較復(fù)雜的手性醇，還有酮以及醛，還有酯以及胺的衍生物，其與多種含磷和硫以及氮和金屬的手性化合物去進(jìn)行融合。這種方法不需要直接去對(duì)前體的衍生物進(jìn)行制備，能夠100%的把前體轉(zhuǎn)變成為手性的目標(biāo)產(chǎn)物，所以自身的工業(yè)價(jià)值還是非常巨大的。

4 結(jié)語

現(xiàn)階段，選擇微生物或酶催化進(jìn)行化合物的制備可以說是當(dāng)前十分常用的一種制備的工具，其是對(duì)于環(huán)境的要求并不大，而且自身也有著很高的立體選擇性，同時(shí)允許選擇多種微生物池去對(duì)合適的催化劑進(jìn)行選擇。所以，通過生物的方式去催化的手性合成已經(jīng)吸引越來越多人們的關(guān)注，并已逐漸發(fā)展成為生物學(xué)家以及化學(xué)家的合成方式。

[1]蘇 暢,任大明,杜 毅,等.生物合成天然手性γ-癸內(nèi)酯[J].香料香精化妝品,2014(4):22～24.

[2]R.N.帕特爾.立體選擇性生物催化[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社.2014.

[3]沈 同,王鏡巖.生物化學(xué)[M].北京:高等教育出版社.2010.

[4]賈春榮,樂 嘉.萘普生拆分法概述[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2012,21(3):137～140.

[5]婁文勇,宗敏華,劉森林.微生物酶催化腈水解反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].微生物學(xué)通報(bào),2011,28(6):76～81.