miRNAs在NSCLC中的調控機制及在診斷與治療中的作用

李瑞華，劉 波，吳英杰

(1.大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 檢驗科，遼寧 大連 116027；2 大連醫(yī)科大學 重大疾病基因工程模式動物研究所，遼寧 大連 116044)

綜 述

miRNAs在NSCLC中的調控機制及在診斷與治療中的作用

李瑞華1，劉 波2，吳英杰2

(1.大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 檢驗科，遼寧 大連 116027；2 大連醫(yī)科大學 重大疾病基因工程模式動物研究所，遼寧 大連 116044)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌發(fā)病率的80%～85%。由于缺乏早期診斷的特異性生物標志物及方法，多數患者確診時已為晚期。目前手術、放化療和靶向治療等是治療NSCLC的主要手段。近年來，對miRNA的深入研究表明，miRNAs的異常表達與NSCLC發(fā)生、發(fā)展密切相關。循環(huán)miRNA的發(fā)現，為NSCLC的早期診斷和個體化治療提供了一種潛在的生物學標志物和治療手段。本文主要就近年來miRNAs在NSCLC中的調控機制及在診斷和治療中的研究進展進行綜述。

非小細胞肺癌；miRNAs；生物學標志物；早期診斷

肺癌是癌癥致死率最高的惡性腫瘤[1]，患者在就診時多已處于晚期，且超過一半的患者已經發(fā)生了遠處轉移。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)幾乎占肺癌的80%～85%，主要包括鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)和腺癌(adenocarcinoma, AD)[2]。盡管目前NSCLC的診斷和治療方法已有很大改進，但肺癌患者的5年生存率仍低于18%，主要原因是缺乏能夠輔助醫(yī)生做出早期診斷的特異性生物標志物。目前臨床上急需尋找到能夠提高診斷率，改善預后并能夠作為個體化治療手段的新的生物學標志物。 miRNAs是一類長度約19～22 nt的小單鏈非編碼RNAs，被認為是表觀遺傳基因調控系統中的新成份，主要通過降解靶mRNA或抑制靶基因的翻譯，在轉錄后水平調控基因表達。miRNAs廣泛參與各種細胞生命進程，如細胞的分化、增殖、生長、運動、凋亡以及細胞癌變等。

1 miRNAs在NSCLC中異常調控的機制

1.1 基因組的異常

人類超過一半編碼miRNA的基因位于染色體的斷裂點、脆性位置以及雜合性丟失區(qū)域(loss of heterozygosity, LOH)。因此miRNA對于染色體組的變化高度敏感。慢性B淋巴細胞白血病患者miR-15和miR-16表達缺失或降低，其原因是染色體13q14的經常性缺失，而miR-15和miR-16基因位于該區(qū)域。在肺癌和胰腺癌中，has-miR-29a集群位于染色體19p13的LOH。此外，在肺癌中，has-miR-22與染色體17p13上LOH非常接近，而has-let-7c與染色體21q11純合子缺失區(qū)域十分接近[3]。

1.2 表觀遺傳學的改變

表觀遺傳學變化例如DNA甲基化，組蛋白的修改可以導致抑癌基因的沉默，進而導致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Lujambio等[4]證實，miR-9, miR-34b/c和miR-148a的甲基化與腫瘤轉移有關，包括肺癌。其他學者研究發(fā)現，miR-9/3, miR-193a 和miR-34b/c受DNA甲基化調控而在肺癌中發(fā)揮作用[5]。關于組蛋白修飾對miRNAs的調控，Incoronato等[6]證實在肺癌中miR-212的沉默是由于組蛋白H3Lys27(H3K27me3)的三甲基化及位于Lys9 (H3K9me2)上的二甲基化造成的，并非DNA甲基化引起。此外，發(fā)生耐藥的肺腺癌細胞中，去乙酰化酶1/4能夠通過上調miR-200b的兩個啟動子的H3組蛋白乙?；蕉黾悠浔磉_，該過程部分依賴于Sp-1[7]。

1.3 miRNAs的多態(tài)性

miRNA序列單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)能夠影響其轉錄、成熟以及對靶序列的識別過程，進而導致miRNAs異常。miRNA只有其“種子序列”能夠與靶基因結合，因此一個核苷酸的改變也會導致被調控基因的改變。研究證實，miR-499和miR-196a-2的SNP與腫瘤易感性相關，包括肺癌[8]。

1.4 轉錄調控

miRNAs的成熟始于pri-miRNA的轉錄，該過程受到轉錄因子(transcription factors, TFs)和其它基因的調節(jié)，但在腫瘤發(fā)生時這些TFs或基因會發(fā)生異常。例如，一些miRNAs在轉錄水平受到抑癌基因p53調節(jié)，而這些miRNAs在p53介導的細胞周期阻滯和凋亡過程中發(fā)揮重要作用。在TGF-β信號通路中，SMAD蛋白能夠與其他蛋白如p68結合后，通過與miRNAs的啟動子結合而調控其轉錄，這種調控具有組織特異性[9]。TGF-β能夠直接誘導HEK-293細胞、HepG2細胞和乳腺癌細胞MCF中miR-17-92簇的表達，但卻能夠分別抑制胃癌細胞中miR-200a/b的表達[10]。

1.5 miRNA與ceRNA和蛋白的相互作用

內源性競爭mRNA (competing endogenous RNAs, ceRNAs)包含多個miRNA結合位點，通過與miRNA競爭性結合靶mRNA來發(fā)揮作用。已證實的在肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中表達顯著上調的長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs, lncRNAs) HULC (highly up-regulated in liver cancer, HULC) 的轉錄本中包含有miR-372的結合位點，因此能夠降低HCC細胞系Hep3B中miR-372的表達。此外，這一現象也發(fā)生在HCC組織中[11]。近期的研究也表明，在乳腺癌細胞中，叉頭框蛋白(forkhead box protein O1, FOXO1)的3’UTR能夠與miR-9結合進而發(fā)揮ceRNA的功能，起到miRNA抑制劑的作用[12]。

綜上，腫瘤中由于miRNAs基因組的位置、表觀遺傳的改變，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、miRNA的單核苷酸多態(tài)性、miRNAs生成及成熟過程的異常、與ceRNA和蛋白的相互作用等，都會導致miRNA在遺傳和表觀遺傳調控、轉錄及轉錄后水平的調控發(fā)生異常。

2 miRNAs作為抑癌基因和癌基因在NSCLC中的作用

2.1 miRNAs作為抑癌基因在NSCLC中的作用

研究證實，人類中第一個被發(fā)現的miRNA-let-7，能夠通過抑制RAS、Myc和CDK6等癌基因的表達而調控腫瘤細胞的生長和增殖[13]。在NSCLC細胞實驗和動物實驗中，let-7也被證實是典型的腫瘤抑制因子[13]。此外，miR-338-3p被證實在高轉移性NSCLC細胞中表達下調，它能夠靶向調控Sox4的表達而抑制NSCLC細胞的遷移和侵襲[14]。MiR-34家族成員miR-34a和miR-34b/c在DNA損傷時由p53誘導轉錄，進而調控腫瘤細胞的細胞周期阻滯和凋亡。miR-34a在肺癌中表達下調，作為抑癌基因以p53非依賴方式抑制細胞增殖。Shi等[15]的研究證實，miR-34a能夠抑制NSCLC細胞的克隆形成能力，暗示了其具有抗腫瘤干細胞的功能。

miR-200家族和miR-205被證實能夠通過靶向調控ZEB轉錄因子，進而影響E-cadherin和vimentin的表達而在上皮間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)中發(fā)揮決定性作用。在肺癌細胞系中過表達miR-200c能夠使ZEB1的表達下調而E-cadherin的表達上調。也有研究證實，miR-200c能夠通過調控致癌相關的信號通路，如RAS通路等來發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用[16]。Zhang等[17]的研究發(fā)現，miR-145在體外能夠調控A549和SPC-A1細胞的增殖能力，且與淋巴結轉移、遷移和侵襲相關。miR-145已被證實在NSCLC細胞中表達下調，有抑癌作用，能夠靶向抑制fascin蛋白的表達而抑制NSCLC細胞的遷移和侵襲。

越來越多的miRNA被報道和證實通過直接或間接調控在細胞增殖、凋亡、血管生成、EMT以及腫瘤干細胞的維持中關鍵的基因或蛋白而在NSCLC中發(fā)揮抑癌作用。

2.2 miRNAs作為致癌基因在NSCLC中的作用

除了有抑癌作用，一些miRNAs也通過靶向調控腫瘤抑制因子而發(fā)揮致癌作用，如miR-17-92基因簇(miR-17, miR-18a, miR-19a, miR-19b-1, miR-20a, 和miR-92a-1)已經被證實在包括肺癌的多種腫瘤中對細胞增殖有重要調控作用[18]。miR-221和miR-222因有共同的種子序列而有相同的預測靶基因。Garofalo等[19]研究表明，miR-221/222過表達能夠靶向抑制PTEN和金屬蛋白酶3組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloprotease-3, TIMP-3)，而誘導腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TNF-α-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)的抗性，還能夠通過激活Akt信號通路和金屬肽酶，進而促進NSCLC細胞的遷移。Zhang等[20]研究發(fā)現，PUMA(p53-up-related modulator of apoptosis)是miR-221/222的另外一個靶基因。在NSCLC和乳腺癌中，miR-221/222的下調抑制了細胞的增殖并誘導線粒體途徑的細胞凋亡。

miR-31也被證實能夠通過抑制LATS2(large tumor suppressor 2)和PP2A (protein phosphatase 2A) 調節(jié)亞基Ba亞型(PPP2R2A)而促進肺癌細胞的生長，并抑制其凋亡[21]。

2.3 在NSCLC中同時發(fā)揮抑癌和致癌雙重作用的miRNAs

與編碼蛋白質的基因一樣，一些miRNAs因所處環(huán)境不同而具有抑癌和致癌雙向調控作用。如miR-7已被證實在多種實體腫瘤中發(fā)揮抑癌基因的作用，在NSCLC中也呈低表達，通過抑制EGFR，IRS1(insulin receptor substrate 1)，IRS2和BCL-2等致癌基因而抑制腫瘤的發(fā)生。而Chou等[22]報道，miR-7是EGFR介導的肺癌發(fā)生的重要調節(jié)因子。EGFR激活在肺癌中很常見，而且預后差，EGFR的激活能夠通過RAS/ERK/Myc通路誘導miR-7的表達，進而靶向調控Ets2轉錄抑制因子(ERF)促進肺癌細胞的增殖和腫瘤的發(fā)生。MiR-183家族包括miR-182，miR-183和miR-96，研究顯示，肺癌患者腫瘤組織和血清中miR-183家族成員的表達均高于癌旁組織或者正常受試者血清中的表達，且血清中miR-183家族成員與肺癌患者的生存時間相關[23]。但也有研究顯示，miR-182能夠通過下調CCTN抑制肺腺癌細胞的增殖和侵襲[24]；而miR-183可以下調EZRIN的表達而抑制肺癌細胞的侵襲和轉移[25]。

綜上，miRNAs表達具有時間和空間特異性，在腫瘤組織中也是，與腫瘤的異質性及發(fā)展進程密切相關。miRNAs在NSCLC中的作用及相關調控基因見表1。

表1 NSCLC相關miRNAs

3 miRNAs在NSCLC的診斷、治療及預后中的臨床應用

miRNAs在組織和血液中穩(wěn)定存在，腫瘤的發(fā)生，不同的組織學類型以及發(fā)展進程都有miRNAs穩(wěn)定的表達模式。因此，miRNAs在NSCLC的診斷和預后中都有重要作用，可能成為肺癌檢測的候選生物標志物。

3.1 miRNAs作為NSCLC診斷的生物標志物

如上所述，miRNAs的表達具有時間和空間特異性。報道顯示，miRNAs表達譜的差異能夠區(qū)別肺癌與正常組織、SCLC和NSCLC、以及肺鱗癌和肺腺癌。這說明miRNAs具有成為診斷、篩查腫瘤的潛在價值。Shen等[26]的報道顯示，miR-21, -126，-210和486-5p在NSCLC患者的敏感性和特異性分別為86%和96%。

循環(huán)miRNAs通常包裹在外泌體與微泡中，或者通過與特定蛋白結合來避免被RNA酶降解。所以在諸如血漿、血清、痰、唾液、尿、乳汁中可以穩(wěn)定存在。循環(huán)miRNAs的發(fā)現為診斷NSCLC找到了新的途徑，測試時受創(chuàng)更小、花費更少并可重復測試。Heegaard等[27]研究發(fā)現，在NSCLC患者的血漿中miR-146b, miR-221, let-7a, miR-155, miR-17/5p, miR-27a和miR-106a表達顯著減少，而miR-29c表達增高，證明了miRNAs作為肺癌血液檢測生物標志物的潛力。

研究表明6個miRNA(miR-205, miR-99b, miR-203, miR-202, miR-102 和pre-miR-204) 在肺腺癌和鱗癌中的表達情況不同。Xie等[28]研究發(fā)現，miR-21, miR-200b 和 miR-375的高表達可用來輔助鑒別肺腺癌，而miR-205, miR-210 和 miR-708可用來鑒別肺鱗癌。

miRNAs也可以作為區(qū)別NSCLC與其他肺癌分型的生物學標志物。Du等[29]通過微陣列技術對6種NSCLC細胞和9種SCLC細胞系檢測，發(fā)現136個miRNAs中有19個在SCLC中呈高表達，10個呈低表達。說明miRNAs可以作為區(qū)分NSCLC與SCLC的依據。

綜上，對于miRNAs表達譜的研究能夠通過無創(chuàng)的方法，提高肺癌篩選和分型區(qū)分的準確性。然而由于實驗方法和試劑不同，miRNAs數量的不足及樣本選擇不同，檢測結果的重復程度較低，未來還需要更好的研究策略和進行更細致的研究工作。

3.2 miRNAs作為預后判斷的生物標志物

let-7是最先被發(fā)現與NSCLC術后預后不良相關的miRNA，表明miRNAs具有成為觀察預后的生物學標志物的潛質。之后的研究發(fā)現，miRNA-155的高表達和let-7a-2的低表達均與肺腺癌患者的預后不良相關。NSCLC腫瘤組織中miR-451的低表達與病人生存時間減少有關。miR-218[30]和miR-221[31]的低表達證明了miRNA與NSCLC的預后不良或復發(fā)有關。研究發(fā)現，晚期NSCLC患者的miR-146a的表達降低，因此miR-146a可以作為NSCLC的預后指標以及治療的靶標之一，因為miR-146a上調的患者生存時間延長[32]。腫瘤轉移是NSCLC轉為晚期最重要的原因之一，并經常導致治療失敗。研究表明，miRNAs可以成為新的生物學標志物來預測NSCLC的發(fā)生和發(fā)展，輔助區(qū)分腫瘤的惡性程度，并能輔助醫(yī)生選擇最佳的治療方案。Wang等[33]研究發(fā)現，miR-125a-5p通過對EGFR通路下游基因的調控，與肺癌的轉移和侵襲呈負相關。Zheng等[34]發(fā)現相較于未發(fā)生轉移肺癌患者，發(fā)生轉移的肺癌患者血漿中miR-155，miR-197呈高表達，并且在化療后顯著下降。在研究NSCLC不同時期病人的血液樣品后，Lin等[35]證明miR-126和miR-183在I、II和IV期病人的血清中表達有統計學差異，并且可以用來作為標志物識別NSCLC的轉移。

3.3 miRNAs作為新治療靶點在NSCLC中的作用

miRNAs在腫瘤治療中的應用主要有兩個策略。一種是激活抑癌miRNAs來修復損傷的機體。另一種是直接或間接抑制致癌miRNAs。策略雖然只有兩個，但可以通過不同的方法實現。例如，miRNAs模擬物，編碼特殊miRNAs的DNA的構建，miRNA病毒載體，納米靶向運輸，miRNA拮抗劑，鎖核酸(locked nuclear acids, LNA)，miRNA海綿和通過小分子減少miRNAs的表達等都可達到改變miRNAs的表達。

合成miRNA模擬物和miRNA表達質粒，模仿內源性腫瘤抑制miRNA。通過影響細胞信號通路起治療作用，并且有機會開發(fā)一種治療NSCLC的療法。Wiggins等[36]報道了在大鼠模型中基于脂粒轉染化學合成的miR-34a阻斷NSCLC的生長，并下調抗凋亡蛋白survivn的表達，且沒有誘發(fā)免疫排斥反應。

3.4 miRNAs在NSCLC治療中的抗耐藥作用

miRNAs除了直接抑制癌癥，還可以通過負調節(jié)參與藥物轉運、新陳代謝、DNA損傷修復、細胞調亡、細胞進程相關的靶基因打破耐藥機制，使現有治療方法更有效。

順鉑是一種經典的NSCLC化療藥。Wang等[37]研究發(fā)現，上調miR-138能夠通過下調切除修復交叉互補基因1(excision repair cross-complentation group 1, ERCC1)提高順鉑耐藥細胞A549的化學敏感性，并促進細胞凋亡。而miR-630促進細胞周期抑制劑P27(kip1)的表達，降低A549細胞對順鉑的敏感性，誘導細胞阻滯在G0/G1期。半合成紫杉醇及其類似物，多西紫杉醇，是侵襲性NSCLC的一線化療藥。一組miRNAs已被證明在多西紫杉醇耐藥NSCLC中差異表達，其中miR-98、miR-192和miR-424表達上調，miR-194，miR-200b和miR-212表達下調[38]。Chatterjee等[39]研究表明，miR-17-5p表達上調能夠通過下調自噬調控基因BECN1(beclin 1)的表達，增加耐紫杉醇肺癌細胞對紫杉醇誘導的細胞凋亡的敏感性。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR TKIs)厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)是NSCLC的標準治療藥物，對于EGFR突變患者療效顯著。然而，由于原癌基因Met的擴增，引起依賴ERBB3 (HER3)的PI3K通路的激活，導致EGFR繼發(fā)突變，最終使NSCLC患者對EGFR-TKI產生耐藥[40-41]。Weiss等[42]報道稱，miR-128b可以直接調控EGFR。NSCLC病人miR-128b的雜合性丟失和吉非替尼用藥后臨床療效和預后明顯相關。

4 結論和展望

過去的研究表明miRNAs有致癌基因和抑癌基因的雙重作用。miRNAs可以調節(jié)包括NSCLC在內的癌細胞的增殖、生長、生存和信號轉導過程中的重要調節(jié)因子的表達。隨著對miRNAs在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的研究，或許可以幫助臨床更精確運用特異miRNAs來診斷和治療NSCLC。

總之，對于miRNAs的深入研究已經拓展了我們對于癌癥發(fā)生發(fā)展的認識，并且開展出通過生物標志物的靶向治療。未來發(fā)展中，有望實現基于miRNAs完成NSCLC的個體化治療并提高預后效果。

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Dysregulation of miRNAs in NSCLC and their application in diagnosis and treatment

LI Ruihua1, LIU Bo2, WU Yingjie2

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China; 2.InstituteofGenomeEngineeredAnimalModelsforHumanDisease,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Lung cancer is the most common malignance and the leading cause of cancer mortality worldwide. Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts nearly 80%-85% of the lung cancer. Due to the lack of specific biomarkers and tools for early diagnosis, most of the NSCLC patients are diagnosed at advanced stage. Surgical resection, radio- and chemo-therapies，and targeted therapy are the main treatments for NSCLC. In recent years, studies of microRNAs (miRNAs) have indicated that the aberrant expression of miRNAs is closely related to the development and progression of NSCLC. The detection of circulating miRNA provides potential biomarkers and tools for early diagnosis and individualized treatment. In this paper, the research of miRNAs in diagnosis and therapies of NSCLC are reviewed.

NSCLC; miRNAs; biomarkers; early diagnosis

遼寧省自然科學基金項目(2013023003)

李瑞華(1972-)，女，主任技師。E-mail：lrhzyp2006@163.com

吳英杰，教授。E-mail：yingjiewu@dmu.edu.cn

10.11724/jdmu.2017.01.19

R734.2

A

1671-7295(2017)01-0081-06

李瑞華，劉波，吳英杰.miRNAs在NSCLC中的調控機制及在診斷與治療中的作用[J].大連醫(yī)科大學學報，2017,39(1)：81-86.

2016-11-27；

2017-01-02)