注射用重組人白細(xì)胞介素-12用于治療惡性腫瘤的研究

王欽文，趙 毅，宮曉靜，于偉娜，楊麗榮，高 蕾，沈泓昱，萬玲琴，賈喜鳳，郭 娜，王義善

注射用重組人白細(xì)胞介素-12用于治療惡性腫瘤的研究

王欽文1，趙 毅2，宮曉靜3，于偉娜3，楊麗榮3，高 蕾3，沈泓昱3，萬玲琴3，賈喜鳳3，郭 娜3，王義善3

目的 探討注射用重組人白細(xì)胞介素-12(recombinant human interleukin-12,rhIL-12)同步干預(yù)腫瘤放射外科治療及晚期姑息治療患者，觀察用藥后對(duì)機(jī)體造血功能、全血細(xì)胞、免疫功能及輻射防護(hù)功能的影響。方法 53例接受射波刀治療的腫瘤患者，分別為150 ng/kg組19例，250 ng/kg組24例，對(duì)照組10例。47例接受晚期姑息治療的腫瘤患者，其中150 ng/kg組20例，250 ng/kg組21例，對(duì)照組6例，治療當(dāng)天同步給藥，連續(xù)觀察4周，觀察治療的量效關(guān)系。結(jié)果 rhIL-12干預(yù)后兩組患者的造血功能、全血細(xì)胞、機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、抗輻射損傷等均有改善趨勢(shì)。有19例首次給藥后發(fā)熱，9例周身不適，2例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素輕度升高，余無其他不良事件。結(jié)論 rhIL-12同步干預(yù)腫瘤放射外科、晚期腫瘤姑息治療，具有顯著的聯(lián)合增益作用，對(duì)造血功能抑制、機(jī)體免疫紊亂、輻射損傷防治具有較好的改善作用。

rhIL-12；放射外科；晚期腫瘤；防治研究

IL-12作為一種異源二聚體細(xì)胞因子，被認(rèn)為是細(xì)胞免疫應(yīng)答過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。IL-12能激活NK細(xì)胞、T細(xì)胞，并誘使其分泌大量γ-IFN，抑制腫瘤血管的生成，為其對(duì)多種腫瘤的防治提供依據(jù)[1]。RhIL-12與IL-12生物功能相似，是一種干細(xì)胞活化生長(zhǎng)因子，作用于原始造血干細(xì)胞靜止期。因其純度高(≥98%)，活性強(qiáng)(≥10000 U/μg)，用量少(劑量多在可耐受的范圍)，且停藥后能迅速消退等優(yōu)點(diǎn)，是目前國際唯一具有全面恢復(fù)造血功能、提高全血細(xì)胞數(shù)量、改善機(jī)體免疫功能、并具輻射損傷防治作用而且能輔助抗腫瘤的藥物。基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn), rhIL-12可加快恢復(fù)機(jī)體造血功能,提高全血細(xì)胞數(shù),促進(jìn)全身免疫功能恢復(fù),避免了某一血細(xì)胞快速升高而引起的高熱、栓塞、結(jié)膜出血、免疫反應(yīng)等不良反應(yīng)[2]。但目前對(duì)rhIL-12的研究報(bào)告均停留在基礎(chǔ)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上，未能進(jìn)入臨床推廣。本研究通過對(duì)腫瘤放射外科(射波刀、Cyber knife)及晚期腫瘤姑息治療患者應(yīng)用該藥，探討用藥有效治療劑量及臨床不良反應(yīng)，旨在為藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2014-10至2015-09解放軍第107醫(yī)院全軍腫瘤無創(chuàng)診療中心/國家中西醫(yī)結(jié)合腫瘤治療重點(diǎn)專科，收住院需放射外科(Cyber knife)治療或晚期姑息治療的腫瘤患者116例。其中，男68例，女48例，年齡27～83歲，平均58.7歲。肺癌36例，肝癌34例，胰腺癌18例，乳腺癌12例，頭顱腫瘤10例，其他6例?？稍u(píng)價(jià)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位大小的實(shí)體瘤占85%(99例)，無法評(píng)價(jià)腫瘤大小的彌漫性浸潤(rùn)性轉(zhuǎn)移占15%(17例)，腫瘤直徑為3～17 cm。術(shù)后復(fù)發(fā)或2個(gè)病灶以上占74%(86例)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤經(jīng)病理學(xué)、CT或MRI等影像學(xué)確診，根據(jù)國際衛(wèi)生組織(WHO)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)均為Ⅲ～Ⅳ期；(2)ECOG評(píng)分1～4分；(3)術(shù)后復(fù)發(fā)或淋巴神經(jīng)細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，需接受放射外科治療、或晚期姑息治療的腫瘤患者；(4)納入患者均對(duì)研究檢測(cè)和治療知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并結(jié)核、心、肝、腎、肺等重要臟器功能嚴(yán)重衰竭者；(2)腫瘤確診為良性者；(3)有臟器移植或有過敏史者；(4)無妊娠、哺乳期婦女或計(jì)劃生育的育齡患者。

納入患者根據(jù)研究方案分為：(1)射波刀治療(Cyber knife)60例腫瘤患者，分別為150 ng/kg組22例，250 ng/kg組28例，對(duì)照組10例；(2)晚期姑息治療56例腫瘤患者，其中150 ng/kg組24例，250 ng/kg組26例，對(duì)照組6例。治療當(dāng)天給藥，連續(xù)觀察4周,觀察骨髓造血功能(血象)、機(jī)體免疫，腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)(VEGF，IL-18，γ-IFN)及輻射損傷(SOD)等指標(biāo)變化。

1.2 主要設(shè)備和藥品試劑 (1)設(shè)備：射波刀(Cyber knife)，型號(hào)第三代，美國Accuray公司生產(chǎn)；IGRT，型號(hào)EIektaSynergy,瑞典醫(yī)科達(dá)公司生產(chǎn)；全身用X線計(jì)算機(jī)體層攝影裝置，型號(hào)BrightSpeed Elite Select,美國GE公司產(chǎn)；流式細(xì)胞儀，美國BD公司生產(chǎn)；酶標(biāo)儀，美國柏騰公司生產(chǎn)；化學(xué)發(fā)光儀、全自動(dòng)生化分析儀，美國羅氏生產(chǎn)；血細(xì)胞分析儀，日本生產(chǎn)。(2)藥品：注射用重組人白細(xì)胞介素-12(CHO細(xì)胞)，青島康立泰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。(3)試劑：溶血素(美國R&D公司)；anti-human-IgG-FITC；anti-human-CD45-FITC、anti-human-CD56-PE、anti-human-CD3-PerCP-CD4-FITC-CD8-PE(美國BD公司)，Human/Total SOD2/Mn-SOD ELISA,Human/VEGF ELISA,Human/IFN-γ ELISA(美國R&D公司)。

1.3 方法 入院后，記錄三大常規(guī)、出凝血時(shí)間、心功能、腎功能、肝功能、影像學(xué)(CT、IMT、彩超)等檢查結(jié)果。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，對(duì)入選放射外科治療(Cyber knife、IGRT)的患者，簽署“精確放療”和“實(shí)驗(yàn)研究”知情同意及《重組人白細(xì)胞介素-12對(duì)惡性腫瘤的臨床研究》協(xié)議書。采用16排CT行1.25 mm薄層掃描定位，必要時(shí)采用MRI、PET/CT等其他造影融合準(zhǔn)確勾畫靶區(qū)，放射外科治療和晚期姑息治療兩個(gè)組腫瘤患者同步皮下注射rhIL-12干預(yù)，分為150 ng/kg和250 ng/kg兩個(gè)給藥組,并于給藥前、給藥后12 h、3 d、7 d、10 d、14 d、21 d、28 d，各采集外周靜脈血，觀察對(duì)骨髓抑制、全血細(xì)胞趨勢(shì)(WBC、RBC、PLT等)變化；分析機(jī)體免疫、免疫調(diào)節(jié)趨勢(shì)(CD4/8、CD45、CD56)情況；探討抗氧化損傷、血清內(nèi)細(xì)胞因子趨勢(shì)(SOD、VEGF、γ-IFN、IL-18)的綜合改善情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)試驗(yàn)檢測(cè)評(píng)價(jià)：對(duì)射波刀(Cyber knife)，大劑量短療程精確放療(可短時(shí)間內(nèi)造成全血細(xì)胞減少，免疫功能下降的病例)和晚期姑息治療(對(duì)癥處理)患者兩個(gè)組，同步給予rhIL-12干預(yù)，期間觀察造血功能、機(jī)體免疫，腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)(VEGF，IL-18，γ-IFN)及輻射損傷(SOD)等指標(biāo)變化趨勢(shì)。(2)客觀療效評(píng)價(jià)(WHO)：CR，所有癥狀體征完全消失4周；PR，腫瘤大小估計(jì)減少≥50%至少4周；NC，病變無明顯變化至少4周，腫瘤大小估計(jì)增大不到25%，減少不足50%；PD，出現(xiàn)新病灶，或原有病灶估計(jì)增大≥25%。(3)Zubrod-ECOG-WHO評(píng)分：0分，正?；顒?dòng)；1分，有輕度癥狀，但幾乎完全自由活動(dòng)；2分，有時(shí)臥床，但白天臥床時(shí)間不超過50%；3分，需臥床，臥床時(shí)間白天超過50%；4分，臥床不起；5分，死亡?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用二項(xiàng)分布檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 實(shí)驗(yàn)研究共納入腫瘤放射外科、腫瘤晚期姑息治療患者116例，放射治療組有7例大劑量激素、脫水劑應(yīng)用(150 ng/kg 3例，250 ng/kg 4例)未納入觀察標(biāo)準(zhǔn)；姑息治療組有9例試驗(yàn)用藥1次后沒按要求返院(150 ng/kg 4例，250 ng/kg 5例)。全部進(jìn)入試驗(yàn)研究的有100例。

2.2 造血功能檢測(cè) 實(shí)驗(yàn)研究檢查發(fā)現(xiàn)，rhIL-12干預(yù)后血細(xì)胞(WBC、PLT等)均存在短暫下降的現(xiàn)象，WBC尤為顯著，與用藥前相比有顯著性差異，繼續(xù)給藥均有改善趨勢(shì)。放射外科治療組：150 ng/kg劑量組3 d后逐漸回升，10 d達(dá)峰值，14 d后變化平緩，250 ng/kg劑量組12 h內(nèi)降低顯著，3 d后逐漸回升，回升率低于150 ng/kg組，兩劑量比較未見明顯差異。姑息治療組100 ng/kg和200 ng/kg兩個(gè)劑量在3 d內(nèi)降低，后期回升較為平緩。兩實(shí)驗(yàn)組RBC均無顯著變化(圖1)。

2.3 機(jī)體免疫檢測(cè) (1)放射外科治療組：用藥后兩劑量組CD4 /CD8比值有一過性下降，150 ng/kg劑量組在用藥后3 d回升，14 d達(dá)到峰值，仍低于用藥前水平，21 d后下降，CD45、CD56表達(dá)在14～21 d達(dá)峰值，恢復(fù)改善趨勢(shì)較明顯；250 ng/kg劑量組免疫指標(biāo)在用藥后7 d回升,14～21 d維持高水平，仍低于用藥前水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)姑息治療組：趨勢(shì)與放射外科治療組相似，兩劑量組用藥后免疫指標(biāo)均有下降，7 d后逐漸回升，回升率高于放射外科治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，rhIL-12干預(yù)后機(jī)體免疫調(diào)節(jié)變化，結(jié)果顯示150 ng/kg劑量組CD4/CD8、CD45、CD56表達(dá)先降低后逐漸回升，14 d時(shí)出現(xiàn)峰值，機(jī)體免疫情況有所增強(qiáng)；其余各劑量組雖有回升，但顯效較低(圖2)。

2.4 細(xì)胞因子及輻射損傷檢測(cè) (1)放射外科治療組：rhIL-12干預(yù)后，VEGF濃度在用藥后12 h稍有升高，后雖有不同程度下降，較用藥前無明顯意義；SOD在用藥后12 h升高，7～14 d維持高濃度水平，21 d后降低，仍高于用藥前水平，γ-IFN的濃度與藥物濃度呈正相關(guān)，用藥后γ-IFN均有不同程度升高，較用藥前有顯著性差異，IL-18與γ-IFN在免疫應(yīng)答方面作為協(xié)同因子，表達(dá)趨勢(shì)大體相似。(2)姑息治療組：VEGF及SOD濃度在用藥后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，較用藥前無明顯意義，IL-18與γ-IFN趨勢(shì)與放射外科組相似(圖3)。

2.5 客觀療效評(píng)價(jià) 放射外科治療組，兩劑量組緩解率(CR+PR)分別為84%、79%，與對(duì)照組(70%)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.099，P=0.017)。姑息治療組：兩劑量組緩解率分別為40%、42%，與對(duì)照組(33%)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.349，P=0.009)。放射外科治療組藥物干預(yù)4周內(nèi)，rhIL-12通過提高患者免疫機(jī)能減少放療并發(fā)癥，在一定程度上改善或提高緩解率(表1)。

2.6 影像學(xué)評(píng)價(jià) 治療前后影像學(xué)變化，附放射外科聯(lián)合rhIL-12干預(yù)治療(肺癌、肝癌)2例，顯示患者治療后癥狀改善，病灶明顯縮小(圖4、5)。

圖1 rhIL-12應(yīng)用于惡性腫瘤后造血功能檢測(cè)

圖2 rhIL-12應(yīng)用于惡性腫瘤后免疫指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

圖3 rhIL-12應(yīng)用于惡性腫瘤后腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)及放射防護(hù)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果

表1 rhIL-12應(yīng)用于惡性腫瘤后不同劑量rhIL-12療效比較 (n；%)

圖4 rhIL-12應(yīng)用于肺癌治療前后CT影像

A.肺癌治療前左肺門6.0 cm×5.0 cm×6.7 cm肺癌，包埋左肺動(dòng)脈；B.肺癌治療后治療后50 d后，左肺門腫塊基本消失

圖5 rhIL-12應(yīng)用于肝癌治療前后CT影像

A.肝癌治療前肝右葉5.0 cm×8.0 cm肝癌伴左葉轉(zhuǎn)移瘤，病灶明顯強(qiáng)化不均(靜脈期)；B.肝癌治療后45 d 右葉病灶縮小至4.4 cm×3.0 cm，左葉轉(zhuǎn)移瘤明顯縮小，無明顯強(qiáng)化(靜脈期)

3 討 論

體內(nèi)的免疫細(xì)胞不僅維持著人體正常的生理平衡和穩(wěn)定，同時(shí)也是抵抗腫瘤、殺傷腫瘤細(xì)胞的第一道防線。作為信息的傳遞員，其他的免疫調(diào)節(jié)因子或細(xì)胞因子共同參與免疫調(diào)節(jié)[3]。與此同時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過各種機(jī)制應(yīng)對(duì)或逃避免疫，腫瘤的生長(zhǎng)過程可以被看作是機(jī)體免疫功能與腫瘤細(xì)胞此消彼長(zhǎng)的一個(gè)動(dòng)態(tài)過程。在腫瘤免疫功能研究中，發(fā)現(xiàn)了35種白介素，白介素是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，它和血細(xì)胞生長(zhǎng)因子同屬細(xì)胞因子[4,5]，在以往的臨床實(shí)驗(yàn)中，白介素多因某單一血象成份升高或藥物劑量純度問題引發(fā)臨床不良反應(yīng)，因而尚未應(yīng)用于臨床。

IL-12從發(fā)現(xiàn)至今已有30余年，作為一種多功能的細(xì)胞因子，是目前發(fā)現(xiàn)的最有效的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)和自然殺傷細(xì)胞(NK)活性刺激因子，在炎性反應(yīng)及抗腫瘤免疫中扮演著重要的角色[6]。RhIL-12直接或者間接通過骨髓微環(huán)境刺激其他細(xì)胞因子，對(duì)造血系統(tǒng)的輻射起到防護(hù)作用[2,7]。除此之外，靈長(zhǎng)類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)證明，在完全沒有支持治療的情況下，接受致死劑量輻射后24 h給予微量rhIL-12可以顯著提高恒河猴的生存率[8]。而且rhIL-12能夠減少輻射后動(dòng)物皮膚水分的流失及損傷面積，保留皮膚的樹突狀細(xì)胞，從而進(jìn)一步促進(jìn)皮膚傷口的愈合[9]。另外，rhIL-12具備其獨(dú)特之處，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能夠在輻射后24～48 h給藥仍然有效的制劑。以上說明IL-12具有明顯的輻射防護(hù)作用，它不僅提高亞致死或致死劑量照射動(dòng)物存活率，還能促進(jìn)受照動(dòng)物造血功能全面恢復(fù)。

放射治療尤其是放射外科治療，在短時(shí)間內(nèi)殺死、殺傷大量腫瘤細(xì)胞同時(shí)，也造成周圍正常組織放射性損傷，全血細(xì)胞減少，特別是白細(xì)胞、血小板迅速下降，造血功能抑制。另外，大劑量化療、多靶點(diǎn)放療，是造成并發(fā)癥的主要原因。由于以上原因，即使腫瘤病灶暫時(shí)消失，并不延長(zhǎng)患者的生存期。IL-12作為抗腫瘤的輔助治療藥物已在國外多次進(jìn)行Ⅰ和Ⅱ期臨床試驗(yàn)[10-13]，發(fā)現(xiàn)皮下注射的給藥方式相對(duì)其他方式(腹腔及靜脈注射)更安全有效，不良反應(yīng)(腹痛、疲勞、頭昏)發(fā)生率較低[13]。本研究在前期研究基礎(chǔ)上，使用rhIL-12干預(yù)放射外科手術(shù)治療及晚期姑息治療腫瘤患者，探討血象、免疫功能、腫瘤評(píng)價(jià)指標(biāo)及抗輻射機(jī)能的變化趨勢(shì)。結(jié)果顯示，放射外科治療組在用藥后，全血細(xì)胞及免疫指標(biāo)無大幅度下降趨勢(shì)，均在用藥后3 d回升,14～21 d維持高水平，SOD及γ-IFN均有升高趨勢(shì)，且γ-IFN的濃度與藥物濃度呈正相關(guān)，較用藥前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，VEGF在用藥后無明顯趨勢(shì)。姑息治療組患者用藥后免疫機(jī)能有所提高，作為輔助用藥發(fā)揮協(xié)同性抗腫瘤效應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤殺傷作用，在一定程度上提高晚期腫瘤患者生活質(zhì)量。

本研究中有19例首次用藥后發(fā)熱，9例周身不適，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素稍有增高改變各1例, 其他無自覺癥狀。不良反應(yīng)隨用藥濃度的升高而增加，對(duì)癥治療后緩解。究其原因，可能與γ-IFN升高有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，rhIL-12的抗腫瘤作用與γ-IFN的表達(dá)正相關(guān)，但高表達(dá)γ-IFN帶來的毒性作用在一定程度上限制了rhIL-12的臨床應(yīng)用[14,15]。另有研究報(bào)道， IL-12在正常小鼠體內(nèi)抑制骨髓造血，而這種抑制作用與γ-IFN有關(guān)；在致死劑量照射的小鼠體內(nèi)，IL-12卻有恢復(fù)造血功能的作用[16]。這提示IL-12在體內(nèi)對(duì)造血起雙向調(diào)節(jié)作用，在造血功能正常機(jī)體內(nèi)給予超過生理劑量的IL-12能夠抑制造血，而在造血受到輻射的機(jī)體內(nèi)，IL-12能夠正向促進(jìn)造血?；颊咂は伦⑸?50 ng/kg，臨床指標(biāo)均有回升趨勢(shì)，無明顯不良反應(yīng)，因此筆者建議常規(guī)治療劑量為150 ng/kg。

綜上所述，rhIL-12有較好的促造血功能恢復(fù)、提高機(jī)體免疫力、增強(qiáng)抗輻射損傷及輔助腫瘤治療的作用，是目前臨床應(yīng)用范圍廣、不良反應(yīng)小、值得下一步開發(fā)推廣的新藥。

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(2016-10-26收稿 2016-11-15修回)

(責(zé)任編輯 郭 青)

Clinical effect of recombinant human interleukin-12 for injection on malignant tumor

WANG Wenqin1, ZHAO Yi2, GONG Xiaojing3, YU Weina3, YANG Lirong3, GAO Lei3, SHEN Hongyu3, WAN Lingqin3, JIA Xifeng3, GUO Na3，and WANG Yishan3.

1.Beijing Sanatorium for Retired Cadres, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100039, China; 2.Kang-tai Pharmaceutical Co., Ltd. Qingdao, Qingdao 266001, China; 3.Center of Non-traumatic Treatment and Diagnosis of Tumor, 107 Hospital of PLA, Yantai 264002, China

Objective To investigate the effect of rhIL-12 on the hemopoietic function, immune function, radiation protection function and tumor evaluation indexes in the tumor radiotherapy group and advanced palliative treatment group.Methods There were 53 cases of tumor patients treated with Cyber knife in treatment group, including 19 cases of 150 ng/kg, 24 cases of 250 ng/kg, and 10 cases of control. There were 47 cases of cancer patients in advanced palliative treatment group, including 20 cases of 150 ng/kg, 21 cases of 250 ng/kg, and 6 cases of control. rhIL-12 was given on the day of treatment and the therapeutic effect was observed for 4 consecutive weeks. The dose-effect relationship was studied.Results RhIL-12 could significantly inhibit the decline of blood cells, prevent immune disorders and reduce radiation injury in the two groups. After the first-dose, there were 19 cases of fever, 9 cases of discomfor, 2 cases of slight changes in serum aminotransferase and bilirubin. There was no other adverse event.Conclusions rhIL-12 may be a safe and effective drug for cancer prevention and treatment in clinical practice.

rhIL-12；radiosurgery；advanced tumor；research

吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)重大專項(xiàng)(320.6750.14204)

王欽文,博士,主治醫(yī)師。

1.100039，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京干休所;2.266001，山東省青島康立泰藥業(yè)有限公司；3.264002 煙臺(tái)，解放軍第107醫(yī)院全軍腫瘤無創(chuàng)治療中心

王義善，E-mail: wangyishan288@163.com

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