重視慢性肝病的病情評(píng)估

陳柳瑩，陸倫根

·述評(píng)·

重視慢性肝病的病情評(píng)估

陳柳瑩，陸倫根

慢性肝??；病情；評(píng)估

肝病患者的病情評(píng)估對(duì)于制定及時(shí)、有效的臨床治療策略具有重要意義。慢性肝病的病情評(píng)估涉及肝纖維化及肝硬化、活動(dòng)性的肝細(xì)胞壞死及炎癥、肝硬化并發(fā)癥及預(yù)后等多個(gè)方面。

1 肝纖維化及肝硬化的評(píng)估

肝穿刺活檢是判斷肝纖維化程度最直接、最準(zhǔn)確的方法，尤其對(duì)非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的確診、病毒性肝炎患者抗病毒藥物治療時(shí)機(jī)選擇、抗纖維化藥物療效評(píng)價(jià)等方面有無法替代的作用。將傳統(tǒng)的組織病理學(xué)評(píng)分如Knodell、Batts-Ludwig、Metavir、Ishak等與形態(tài)學(xué)、結(jié)構(gòu)定量結(jié)合起來可提供更全面的肝纖維化及肝硬化組織學(xué)定量信息[1]。但作為一項(xiàng)有創(chuàng)檢查，在動(dòng)態(tài)觀察肝臟病變進(jìn)展中存在一定的局限。非創(chuàng)傷性檢查技術(shù)因彌補(bǔ)了肝活檢的不足，已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)。超聲瞬時(shí)彈性成像技術(shù)[2，3]、剪切波速?gòu)椥猿上窦夹g(shù)[4]及磁共振彈性成像技術(shù)[5-7]通過檢測(cè)肝臟硬度等可有效地評(píng)價(jià)肝纖維化。常規(guī)影像學(xué)檢查如B超、CT、MRI能發(fā)現(xiàn)肝臟解剖結(jié)構(gòu)上的影像學(xué)異常，反映器官形態(tài)、脈管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的改變，是評(píng)價(jià)肝硬化及并發(fā)癥的常用診斷方法。體格檢查發(fā)現(xiàn)肝掌、蜘蛛痣、脾腫大、腹水、臍周靜脈曲張、下肢水腫等可輔助判斷肝硬化的有無及其肝功能代償情況。反應(yīng)肝功能的生化指標(biāo)如白蛋白、球蛋白、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶等，細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成分子及其代謝相關(guān)酶類，如4型膠原蛋白、3型前膠原氨基末端肽、層黏連蛋白、透明質(zhì)酸、糖蛋白、金屬蛋白酶及抑制因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等的血清學(xué)檢測(cè)為監(jiān)測(cè)肝纖維化的動(dòng)態(tài)演變提供了簡(jiǎn)單、快捷、經(jīng)濟(jì)的方法[8，9]。將彈性成像等影像學(xué)技術(shù)與循環(huán)標(biāo)記物有效結(jié)合起來，可提高對(duì)肝纖維化及肝硬化診斷的靈敏性及特異性。

2 肝細(xì)胞壞死及炎癥評(píng)價(jià)

肝細(xì)胞死亡是由多種原因包括急慢性病毒性肝炎，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、藥物性肝損傷及自身免疫性病變等引起，是多種肝臟疾病肝功能損害的主要原因。眾所周知，反復(fù)出現(xiàn)的活動(dòng)性肝細(xì)胞壞死會(huì)加速慢性肝臟疾病進(jìn)展速度，長(zhǎng)期慢性炎癥的侵襲會(huì)加速肝纖維化形成。因此，肝細(xì)胞壞死及炎癥反應(yīng)也是肝臟疾病病情評(píng)估的重要內(nèi)容。肝細(xì)胞壞死有多種類型，主要包括凋亡（apoptosis）、壞死（necrosis）、壞死性凋亡（necroptosis）、焦亡（pyroptosis）、自吞噬死亡（autophagic cell death）等。

肝穿刺活檢是判斷有無肝細(xì)胞壞死、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及其程度的最準(zhǔn)確的方法。腸道細(xì)菌-TLR信號(hào)，細(xì)胞因子IL-1β、TNFα、IL-17、IL-20、IL-22、IL-33、TGF-β，趨化因子CCL2、CCL5、CXCL9、CX CL10、CX3CL1等均觸發(fā)或參與了肝臟炎癥反應(yīng)[10]。循環(huán)CK-18、可溶性Fas是判斷非酒精性脂肪性肝病患者肝細(xì)胞壞死及炎癥（NASH）的良好指標(biāo)[11，12]。循環(huán)CK-18、可溶性TNF受體、IL-10、IL-15、TNFα -G308A多態(tài)性是慢性丙型肝炎患者炎癥活動(dòng)、肝細(xì)胞脂肪變性及纖維化進(jìn)展的靈敏指標(biāo)[13-16]。循環(huán)CK-18可用于鑒別HBV攜帶狀態(tài)與HBeAg陰性的慢性乙型肝炎[17]；可溶性TNF相關(guān)凋亡配體（T -RAIL）與慢性乙型肝炎患者肝細(xì)胞壞死的嚴(yán)重程度及炎癥反應(yīng)有關(guān)[18]。microRNA-122、HMGB1、CK-18及谷氨酸鹽脫氫酶（GLDH）可預(yù)測(cè)由對(duì)乙酰氨基酚引起的肝功能損害，敏感性優(yōu)于ALT和INR的升高[19]。

3 肝硬化并發(fā)癥的評(píng)估

各種病因引起的慢性肝病進(jìn)展至終末階段多出現(xiàn)肝外臟器受累。肝硬化主要的并發(fā)癥包括上消化道出血、肝性腦病、腹水、自發(fā)性腹膜炎、門靜脈血栓形成、肝腎綜合征、肝肺綜合征及原發(fā)性肝癌等。腹水、肝性腦病、消化道出血是肝硬化最常見的三大并發(fā)癥。并發(fā)癥的出現(xiàn)預(yù)示患者已經(jīng)進(jìn)入失代償階段，生存時(shí)間及生存質(zhì)量面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

肝靜脈壓力梯度（HVPG）是判斷門靜脈高壓最直接的方法，具有很好的重復(fù)性和可信性。側(cè)支循環(huán)開放、脾腫大和脾功能亢進(jìn)及腹水是門靜脈高壓的主要臨床表現(xiàn)。食管靜脈曲張依據(jù)曲張靜脈形態(tài)及出血危險(xiǎn)程度可分為輕、中、重3級(jí)。胃底靜脈曲張常根據(jù)其與食管靜脈曲張的關(guān)系及其在胃內(nèi)的位置分為3型。防治靜脈曲張及曲張靜脈破裂出血的關(guān)鍵是在對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層的基礎(chǔ)上實(shí)施個(gè)體化的管理。對(duì)于中至重度靜脈曲張的患者，或輕度靜脈曲張合并Child評(píng)分C級(jí)的患者是曲張靜脈破裂出血的高危人群。前次出血的嚴(yán)重程度、過多的容量復(fù)蘇、感染、HVPG≥20 mmHg、肝性腦病、腎功能不全、曲張靜脈結(jié)扎并發(fā)癥、肝功能失代償?shù)某潭鹊榷际乔鷱堨o脈再次破裂出血的影響因素[11，20，21]。

各種急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙，門靜脈-體循環(huán)分流是引起肝性腦病的主要原因。絕大多數(shù)肝硬化患者在病程進(jìn)展過程中會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝性腦病。消化道出血、感染、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂、大量放腹水、過度利尿、進(jìn)食蛋白質(zhì)過多、便秘、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)和使用鎮(zhèn)靜類藥物是肝性腦病常見的誘發(fā)因素。West-Haven是最常用的“顯性肝性腦病”分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，“隱匿性肝性腦病”多依據(jù)肝功能、血氨及神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試綜合判斷。

認(rèn)真的體格檢查通常能發(fā)現(xiàn)腹水的存在，并能初步判斷腹水量。B超、CT等影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)少量腹水并能準(zhǔn)確判斷腹水量，進(jìn)行腹水分級(jí)（3級(jí)）。不同等級(jí)腹水有不同的治療策略[22]。此外，腹水的評(píng)價(jià)還包括利尿治療效果（難治性腹水）、是否合并感染及腎功能不全。對(duì)中至大量腹水、腹水短期內(nèi)迅速增加、合并其他并發(fā)癥的患者應(yīng)進(jìn)行診斷性腹腔穿刺。根據(jù)腹水外觀可分為清亮腹水、膿性腹水、血性腹水和乳糜性腹水。清亮腹水可僅進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)和生化檢查，若懷疑有腹水感染，應(yīng)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。住院肝硬化腹水患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）的發(fā)生率為10%～30%，門診患者發(fā)生率為1.5%～3.5%[22]。近年，革蘭陽性菌、喹諾酮類耐藥菌及多重耐藥菌性SBP的發(fā)生率明顯升高[23，24]。腹水低蛋白（＜10 g/L）、高膽紅素、曲張靜脈破裂出血、PPI類藥物使用及TLR2、NOD2、Farnesoid X特定基因型都是SBP發(fā)生的危險(xiǎn)因素[25，26]。2006年的一項(xiàng)研究表明肝硬化合并中至大量腹水患者2年內(nèi)肝腎綜合征（HRS）的發(fā)生率為7.6%，其中1型HRS（急進(jìn)型）發(fā)生率為5%，2型HRS（緩進(jìn)型）發(fā)生率為2.6%。約30%的SBP患者會(huì)發(fā)生HRS。HRS是一種排除性診斷，需要排除由低血容量、腎實(shí)質(zhì)疾病、腎毒性藥物等導(dǎo)致的腎功能不全。感染（尤其是SBP）、2型HRS（緩進(jìn)型）、曲張靜脈破裂出血、大量放腹水、過度利尿、膽汁淤積等都是HRS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

4 慢性肝病預(yù)后評(píng)估

對(duì)肝病患者的預(yù)后評(píng)估是早期發(fā)現(xiàn)不良預(yù)后的主要方法，對(duì)于尋找和運(yùn)用有效治療手段，掌握診療的主動(dòng)權(quán)具有重要意義。研究表明對(duì)于多種病因的肝硬化患者，MELD、CTP及肌酐修飾的CTP評(píng)分可較好預(yù)測(cè)患者的短期及中期生存率，其中MELD評(píng)分的預(yù)后能力優(yōu)于其他評(píng)分。對(duì)于經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流的肝硬化患者，MELD評(píng)分的3個(gè)月死亡預(yù)測(cè)能力可能高于CTP評(píng)分，但兩者12個(gè)月死亡預(yù)測(cè)能力無顯著性差異；對(duì)于急性曲張靜脈破裂出血的肝硬化患者，MELD及CTP評(píng)分對(duì)患者住院期間及1年內(nèi)死亡預(yù)測(cè)能力無顯著性差異。一項(xiàng)多國(guó)、大樣本關(guān)于非酒精性脂肪性肝病的回顧性研究表明肝纖維化分級(jí)是患者長(zhǎng)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近的一項(xiàng)研究表明血清肽素（血管加壓素前體片段）水平是肝硬化患者并發(fā)癥發(fā)生及3個(gè)月死亡的良好預(yù)測(cè)因子。對(duì)于嚴(yán)重失代償肝硬化患者，MELD、APACHE、SOF、CLIF-SOFA及Royal Free Hospital（RFH）評(píng)分均具有良好的預(yù)測(cè)能力。肝硬化合并SBP患者的短期不良預(yù)后因素為MELD評(píng)分、合并急性腎功能損害及膿毒血癥性休克。CLIF-SOFA及SIRS評(píng)分是肝硬化合并肝性腦病患者的短期不良預(yù)后因素。

最后，肝病患者的病情評(píng)估應(yīng)該是動(dòng)態(tài)的、綜合性的。肝纖維化及肝硬化、肝細(xì)胞壞死及炎癥、肝硬化并發(fā)癥、預(yù)后等多個(gè)相互作用、相互影響的因素構(gòu)成了肝病患者病情評(píng)估的系統(tǒng)體系。

[1]Wang Y，Hou JL.Current strategies for quantitating fibrosis in liver biopsy.Chin Med J，2015，128（2）：252-258.

[2]Castéra L，Vergniol J，F(xiàn)oucher J，et al.Prospective comparison of transient elastography，fibrotest，APRI，and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C.Gastroenterology，2005，128（2）：343-350.

[3]Foucher J，Chanteloup E，Vergniol J，et al.Diagnosis of cirrhosis by transient elastography（FibroScan）：a prospective study.Gut，2006，55（3）：403-408.

[4]Nierhoff J，Chavez Ortiz AA，Herrmann E，et al.The efficiency of acoustic radiation force impulse imaging for the staging of liver fibrosis：a meta-analysis.Eur Radiol，2013，23（11）：3040-3053.

[5]Ichikawa S，Motosugi U，Ichikawa T，et al.Magnetic resonance elastography for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. Magnet Reson Med Sci，2012，11（4）：291-297.

[6]Chen J，Talwalkar J A，Yin M，et al.Early detection of nonalcoholic steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease byusingMR elastography.Radiology，2011，259（3）：749-756.

[7]Motosugi U，Ichikawa T，Sano K，et al.Magnetic resonance elastography of the liver：preliminary results and estimation of inter-rater reliability.Jap J Radiol，2010，28（8）：623-627.

[8]Jarcuska P，Janicko M，Veseliny E，et al.Circulating markers of liver fibrosis progression.Clinica Chim Acta，2010，411（15-16）：1009-1017.

[9]Qi X，Liu X，Zhang Y，et al.Serum liver fibrosis markers in the prognosis of liver cirrhosis：A prospective observational study. Med Sci Moni，2016，22：2720-2730.

[10]Seki E，Schwabe R F.Hepatic inflammation and fibrosis：functionallinks and key pathways.Hepatology（Baltimore，Md），2015，61（3）：1066-1079.

[11]Corpechot C，Barbu V，Wendum D，et al.Hypoxia-induced VEGF and collagen I expressions are associated with angiogenesis and fibrogenesis in experimentalcirrhosis.Hepatology（Baltimore，Md），2002，35（5）：1010-1021.

[12]Tamimi TI，Elgouhari HM，Alkhouri N，et al.An apoptosis panel fornonalcoholicsteatohepatitisdiagnosis.JHepatol，2011，54（6）：1224-1229.

[13]Bantel H，Lugering A，Heidemann J，et al.Detection of apoptotic caspaseactivation in serafrom patients with chronicHCV infection isassociated with fibrotic liverinjury.Hepatology（Baltimore，Md），2004，40（5）：1078-1087.

[14]Deng YQ，Zhao H，Ma AL，et al.Selected cytokines serve as potential biomarkers for predicting liver inflammation and fibrosis in chronic hepatitis B patients with normal to mildly elevated aminotransferases.Medicine，2015，94（45）：e2003.

[15]Kakumu S，OkumuraA，IshikawaT，etal.Serum levelsof IL-10，IL-15 and soluble tumour necrosis factor-alpha（TNF-alpha） receptors in type C chronic liver disease. Clin Experiment Immunol，1997，109（3）：458-463.

[16]Bader El Din N G，F(xiàn)arouk S，El-Shenawy R，et al.Tumor necrosis factor-alpha-G308A polymorphism is associated with liver pathological changes in hepatitis C virus patients.World J Gastroenterol，2016，22（34）：7767-7777.

[17]Papatheodoridis G V，Hadziyannis E，Tsochatzis E，et al.Serum apoptotic caspase activity as a marker of severity in HBeAgnegative chronic hepatitis B virus infection.Gut，2008，57（4）：500-506.

[18]Han L H，Sun W S，Ma C H，et al.Detection of soluble TRAIL in HBV infected patients and its clinical implications.World J Gastroenterol，2002，8（6）：1077-1080.

[19]Antoine D J，Dear J W，Lewis P S，et al.Mechanistic biomarkers provide early and sensitive detection of acetaminophen-induced acute liver injury at first presentation to hospital.Hepatology（Baltimore，Md），2013，58（2）：777-787.

[20]Sharara A I，Rockey D C.Gastroesophageal variceal hemorrhage. New Engl J Med，2001，345（9）：669-681.

[21]Lee S W，Lee T Y，Chang C S.Independent factors associated with recurrent bleeding in cirrhotic patients with esophageal variceal hemorrhage.Dig Dis Sci，2009，54（5）：1128-1134.

[22]European Association for the Study of The L.EASL clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis.J Hepatol，2010，53（3）：397-417.

[23]Piroth L，Pechinot A，Di Martino V，et al.Evolving epidemiology and antimicrobial resistance in spontaneous bacterial peritonitis：a two-yearobservationalstudy.BMC InfectDis，2014，14：287.

[24]Oliveira AM，Branco JC，Barosa R，et al.Clinical and microbiological characteristics associated with mortality in spontaneous bacterial peritonitis：a multicenter cohort study.Eur J Gastroenterol Hepatol，2016，28（10）：1216-1222.

[25]Nischalke HD，Berger C，Aldenhoff K，et al.Toll-like receptor（TLR）2 promoter and intron 2 polymorphisms are associated with increased risk for spontaneous bacterial peritonitis in liver cirrhosis.J Hepatol，2011，55（5）：1010-1016.

[26]Lutz P，Berger C，Langhans B，et al.A farnesoid X receptor polymorphism predisposes to spontaneous bacterial peritonitis. Dig Liver Dis，2014，46（11）1047-1050.

（收稿：2016-11-08）

（本文編輯：陳從新）

Evaluation of chronic liver diseases

Chen Liuying，Lu Lungen.Department of Gastroenterology，F(xiàn)irst People’s Hospital，Affiliated to Jiaotong University，Shanghai 200080

Chronic liver diseases；Severity；Evaluation

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.002

200080上海市上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科

陳柳瑩，女，26歲，博士研究生

陸倫根，E-mail：lungenlu1965@163.com