循環(huán)微小RNA診斷心肌病變的研究進展

張楚婕(綜述) 程蕾蕾△(審校)

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院心臟超聲診斷科 上海 200032; 2上海市心血管病研究所 上海 200032;3上海市影像醫(yī)學研究所 上海 200032)

循環(huán)微小RNA診斷心肌病變的研究進展

張楚婕1,2,3(綜述) 程蕾蕾1,2,3△(審校)

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院心臟超聲診斷科 上海 200032;2上海市心血管病研究所 上海 200032;3上海市影像醫(yī)學研究所 上海 200032)

微小RNA(microRNA,miRNA)是一組長度為19～25個核苷酸的非編碼RNA,在細胞增殖、分化、發(fā)育及死亡過程中發(fā)揮重要作用。在血漿中穩(wěn)定存在并可檢測的miRNA稱為循環(huán)miRNA。近年來研究表明循環(huán)miRNA可作為診斷心肌病變的新型潛在生物標志物。本文就循環(huán)miRNA早期診斷心力衰竭、心肌梗死及藥物性心臟毒性等心肌病變的臨床與實驗研究進展作一綜述。

循環(huán)miRNA; 生物標志物; 急性心肌梗死; 心力衰竭; 肥厚型心肌病; 心房顫動;藥物性心臟毒性

微小RNA(microRNA,miRNA)是長度約為22個核苷酸的小分子非編碼RNA,在細胞的生長發(fā)育、新陳代謝與應激反應等生命活動中發(fā)揮重要調節(jié)作用[1]。在血漿中穩(wěn)定存在并可檢測的miRNA稱為循環(huán)miRNA。2008年Lawrie等[2]首次檢測到人體循環(huán)miRNA。迄今為止,已有超過500種人類循環(huán)miRNA被發(fā)現(xiàn),其中90%的循環(huán)miRNA與各種蛋白結合、10%受小分子膜結構顆粒包裹從而在血漿中穩(wěn)定存在。研究表明,循環(huán)miRNA在不同病理狀態(tài)下差異性表達,因而有望成為疾病診斷的新型特異性生物標記物。當前,miRNA已經在腫瘤疾病領域展現(xiàn)出較高的敏感性和特異性,與心血管疾病相關的循環(huán)miRNA研究也引起了廣泛關注[3]。本文就miRNA在心肌病變診斷中的研究進展作一回顧總結。

循環(huán)miRNA診斷心肌病變

急性心肌梗死 急性心肌梗死(acute cardial infarction,AMI)以突發(fā)心肌細胞死亡、裂解為特征,壞死裂解的心肌細胞或釋放特異性miRNA入血。

Ji等[4]發(fā)現(xiàn),心肌細胞壞死SD大鼠模型的血漿miR-208濃度與肌鈣蛋白I(cTnI)水平在時間進程上相關良好,cTnI水平在造模后3 h顯著上升(15 μg/L;P<0.05),并在24 h后仍呈增加趨勢;與此同時,miR-208在3 h也呈高水平(5 000×107copies/100 μL,CT=30～33;P<0.005),并在12 h后繼續(xù)上升。此外,研究者進一步結扎大鼠雙側腎動脈,結果顯示血漿miR-208水平不會隨時間而累計增加,彌補了經腎臟代謝的cTnI在不伴有急性冠脈綜合征的終末期腎臟病患者中高表達的缺陷,肯定了miRNA作為AMI新型生物標記物的應用前景。

為評估骨骼肌與心肌特異性表達的miR-1和miR-133a以及心肌特異性miR-499和miR-208a對AMI的診斷效力,Wang等[5]先后在AMI小鼠模型與AMI患者中進行了測定。在動物實驗中,4種miRNA水平均顯著升高,尤以miR-208a最為突出,其血漿濃度在心肌梗死發(fā)生即刻至1 h內顯著升高60倍,3 h達峰(近1000倍)后緩慢下降,24 h恢復。在臨床試驗中,采集96例患者血漿分為4組:AMI組、非AMI組(又分為冠心病組和非冠心病組)以及健康對照組。研究結果表明,雖然AMI組血漿miR-1、miR-133a以及miR-499水平與對照組相比顯著升高(P<0.01),但冠心病組和非冠心病組這3項指標也有所增加,提示其特異性不足。而血漿miR-208a水平在健康組、冠心病組以及非冠心病組均不可測及,僅在AMI組顯著升高(90.9%,30/33)。因此不難發(fā)現(xiàn), miR-208a診斷AMI的特異性與敏感度較高,在90.9%AMI患者血漿中可便捷檢測。

心力衰竭 心力衰竭(heart failure,HF) 5年死亡率高達50%[6]?，F(xiàn)階段常以臨床癥狀聯(lián)合血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection faction,LVEF)等指標進行綜合診斷,敏感性差且不能提示患者預后。

為找出可早期診斷HF的最佳生物標志物,Li等[7]招募14例慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患者和10例健康人進行試驗。先在3 100種miRNA中篩選出8種同時在心肌組織和循環(huán)血液中顯著上調表達的miRNA以及3種同時顯著下調表達的miRNA,最后選定4種診斷CHF準確性高的成纖維細胞來源miRNA——miR-660-3p、miR-665、miR-1285-3p以及miR-4491,曲線下面積(area under curve,AUC)均>0.9。研究結果發(fā)現(xiàn)前三者的血漿濃度與CHF嚴重程度呈正相關(r=-0.314,P<0.05;r=-0.396,P<0.01;r=-0.295,P<0.05)。

Fukushima等[8]根據(jù)紐約心功能分級(New Yeark Heart Association,NYHA )將50例冠心病患者分為4組:對照組(無心絞痛癥狀)、NYHAⅡ組、NYHAⅢ組及NYHAⅣ組。選定心室肌特異性miR-499、肝臟特異性miR-122以及內皮細胞特異性miR-126為候選miRNA。隨后對對照組患者血漿進行實時PCR技術分析發(fā)現(xiàn),血漿miR-126濃度表現(xiàn)出高度年齡相關(r2=0.52;P=0.000 6;n=17),并且與NYHAⅡ～NYHAⅣ組相比有顯著差異(P<0.000 1);而且,血漿miR-126可在不受他汀、血紅蛋白A1c等處方藥物影響下,與BNP呈顯著負相關(r2=0.25;P=0.000 3;n=43);進一步分析顯示,隨著患者臨床狀態(tài)好轉,血漿BNP顯著下降(P=0.007 4),血漿miR-126水平也隨之顯著上升(P=0.009 9)。以上結果提示,miR-126可能是一項隨年齡增大下降、且隨HF患者臨床狀態(tài)惡化而下調的新型生化標志物。

肥厚型心肌病 肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是最常見的遺傳性疾病,以左心室或右心室并非對稱性累及室間隔為特征,而心肌纖維化被認為是HCM的主要病理改變,與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。隨著影像技術的發(fā)展,心肌纖維化的診斷方式由最早的有創(chuàng)性心臟活檢發(fā)展為無創(chuàng)性延遲增強的磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),對診斷節(jié)段性心肌纖維化敏感性高。但是,由于該項技術對彌漫性纖維化成像欠佳,并且禁止在腎臟衰竭患者及起搏器植入術后患者中進行,又使得其臨床使用受到了一定限制,探索心肌纖維化特異性血清miRNA有望成為新型無創(chuàng)診斷技術。

Fang等[9]結合長軸弛豫時間(T1)增強MRI技術(以T1<470 ms和T1>470 ms分別作為可能或不可能為彌漫性心肌纖維化的診斷參數(shù))作為參照,在8例HCM患者與4例健康對照中初篩出84個候選miRNA,后應用實時PCR技術在55例HCM患者中進行驗證并最終得到14個心肌纖維化特異性miRNA。其中,miR-18a-5p (8倍)、miR-146a-5p (5倍)、miR-30d-5p (5倍)、miR-17-5p (7倍)、miR-200a-3p (13倍)、miR-19b-3p (14倍)、miR-21-5p (6倍)、miR-193-5p (8倍)、miR-10b-5p (7倍)、miR-15a-5p (6倍)以及miR-29a-3p (12倍)不僅在HCM患者血清中成倍增加(P均<0.05),同時MRI顯示其T1時間均小于470ms,且血清miR上調水平與T1值呈負向相關(r<-0.4,P=0.082);雖然單一miR對彌漫性心肌纖維化的診斷效力中等(AUC:0.663～0.742),但聯(lián)合診斷效力顯著增加(AUC:0.97)。因此,與MRI相比,循環(huán)miRNA可以更簡便、更安全的評估心肌纖維化。

Roncarati等[10]認為,與心肌纖維化共同作用促進HCM心臟重塑的還有心肌細胞過度增生、肥大與肌小節(jié)重排,與單一的心肌纖維化特異性miRNA相比,在左室肥厚和纖維化病理表現(xiàn)中同時顯著增加的miRNA更具HCM的診斷效力。鑒于此,研究者直接選取與血管生成、心肌細胞纖維化、凋亡、過度增生以及平滑肌細胞生理相關的21個候選miRNA,應用常規(guī)經胸超聲心動圖結合心臟磁共振技術測量左室壁厚度,定義肥厚大于15 mm且未發(fā)生心力衰竭者為HCM患者,對比41例性別、年齡匹配的健康對照,在41例HCM患者外周血中篩選出12個表達水平顯著升高的miRNA——miR-27a (10倍,P<0.000),miR-199a-5p (5倍,P<0.000),miR-26a (1倍,P=0.009),miR-145(5倍,P<0.000),miR-133a (2倍,P=0.006),miR-143 (4倍,P<0.000),miR-199a-3p (5倍,P<0.000),miR-29a (3倍,P<0.000),miR-155(1.5倍,P=0.027),miR-30a (2倍,p=0.03)以及 miR-21 (1.5倍,P=0.018)。其中,miR-27a (r=0.380,P=0.032)、miR-29a (r=0.475,P=0.001)和miR-199a-5p (r=0.421,P=0.017)與左室心肌肥厚相關,僅有miR-29a同時與心肌肥厚以及心肌纖維化相關(r=0.691,P=0.003)。

心房顫動 心房顫動(atrial fibrillation,AF)作為臨床最常見的心率失常,其發(fā)病機制尚未完全明確。近年來,越來越多的動物研究發(fā)現(xiàn)了循環(huán)miRNA及組織miRNA在心房電生理重構和結構重構中的調控作用。

McManus等[11]對由112例AF患者組成的隊列進行了前瞻性研究,欲探索診斷AF的特異循環(huán)miRNA。在所有AF患者中,診斷為陣發(fā)性AF者占65%,持續(xù)性AF者占29%,持續(xù)存在性AF者占5%。取31例接受手術治療的AF患者心房肌組織并檢測其器官特異性miRNA的表達水平;47例接受經導管射頻消融治療的AF患者分別于消融前后采集患者靜脈血并檢測循環(huán)miRNA表達水平的變化,以期驗證miRNA的疾病特異性。結果發(fā)現(xiàn),與心房結構重構有關的miR-21 (-5.8vs.-3.5,P<0.05)和miR-150 (-3.3vs.-1.0,P<0.05)在AF患者循環(huán)中呈2倍低表達于健康對照,同樣的結果在心房肌組織中也得到驗證(P<0.05)。與陣發(fā)性AF患者循環(huán)miRNA表達水平相比較,持續(xù)性AF患者和永久存在性AF患者血清miR-21 (-6.37vs.-5.54,P=0.03)和miR-150 (-3.81vs.-3.26,P=0.04)表達水平更低。與接受經導管射頻消融術前循環(huán)miRNA水平相比較,術后1個月時血清miR-21 (-6.1vs.-2.7,P<0.05)和miR-150 (-3.8vs.-0.8,P<0.05)呈3倍高表達(P≤0.000 6),進一步說明了兩者與AF疾病狀態(tài)的相關性。

值得注意的是,先前在狗模型實驗中得到的結果——循環(huán)miR-328可以通過調控L型鈣離子通道基因的表達誘導心房肌發(fā)生電生理重構[12],以及一次大型隊列研究[13]結果——循環(huán)miR-328在AF患者中低表達(8.76vs.7.75,P<0.001);校正后miR-328與持續(xù)性AF的發(fā)生高度相關(OR=1.14,P=0.017)。在本次研究中,研究者并沒有發(fā)現(xiàn)血漿miR-328表達與AF有關。研究者對此進行了推測,也許是由于先前實驗所用的miRNA是從全血中提取,而miR-328最初僅在血細胞中表達,并非血漿,故而導致了兩次研究結果的差異。另有研究[14]證實miR-328在血小板中高表達,驗證了研究者的推測。

循環(huán)miRNA診斷藥物性心肌損傷的研究進展心血管系統(tǒng)毒性作用和不良反應往往是藥物撤銷的主要安全性考慮因素。臨床上廣泛使用的蒽環(huán)類、5-氟尿嘧啶、曲妥珠單抗以及伊馬替尼等抗腫瘤藥物均有潛在心臟毒性,在權衡收益-風險比的同時應做到密切監(jiān)測患者心臟改變。因此,尋求兼具特異性與敏感性的心臟毒性標志物尤為重要。

異丙腎上腺素 Nishimura等[15]以SD大鼠尾靜脈單次注射劑量為1 mg/kg異丙腎上腺素鹽酸鹽誘導產生藥物心肌毒性模型。為了排除肌肉毒性標志物對心臟特異性miRNA的干擾,研究者首先選取心臟和骨骼肌分別進行全面的miRNA陣矩分析,篩選出心房肌與室間隔肌顯著表達(>90%)而骨骼肌低表達(<1%)的miR-208a、心臟組織與骨骼肌均有不同程度表達的miR-1/-133a/-133b以及骨骼肌特異性表達的miR206。隨后,研究者選取心肌特異性高的miR-208a進行定量實時PCR檢測,造模后6 h miR-208a達峰并持續(xù)維持高水平超過24 h (5ddCt,P<0.01)。相較之下,miR-208a在時程與穩(wěn)定性上比傳統(tǒng)心肌損傷標志物血漿cTnI、肌鈣蛋白T(cTnT)診斷優(yōu)勢顯著。

氧化應激損傷是藥物引發(fā)心肌毒性的重要機制之一。正常情況下,線粒體呼吸產生的氧自由基可以在由Sod2基因編碼的錳超氧化物歧化酶作用下清除并排出體外。研究表明,Sod2基因敲除小鼠受到自由基損傷時可死于神經退化和心功能不全。Liu等[16]采用單次注射160 mg/kg異丙腎上腺素的方法培育出藥物心肌毒性的小鼠模型。應用實時PCR技術分析注射6 h后的小鼠血漿候選miRNA(miR-1、miR-133a、miR-208a以及miR-499-5p)的濃度,并與cTnI、BNP水平做對照。結果表明,所有候選miRNA均能先于BNP而發(fā)生明顯改變:miR-208a作為評價藥物心臟毒性的效力優(yōu)于cTnI (353倍vs.171倍),miR-499-5p、miR-133a以及miR-1分別為11.7倍、3.4倍以及2倍。

蒽環(huán)類化療藥物 蒽環(huán)類廣譜抗腫瘤藥物的廣泛使用受到其劑量累積性心臟毒性的限制。在人體中以1～3 mg/kg多柔比星持續(xù)注射數(shù)周即可引起心臟毒性癥狀[17]。雖有右丙亞胺——Ⅱ型拓撲異構酶(topⅡ)抑制劑以及鐵離子螯合劑等心臟保護制劑,然而其治療時限及臨床療效均需在毒性檢測指標的指導下作出判斷。

在一項多柔比星誘發(fā)慢性心臟毒性的大鼠實驗中[18],研究者以生理鹽水以及累積劑量分別為6、12、18、24 mg/kg的多柔比星經尾靜脈注射。結果發(fā)現(xiàn),傳統(tǒng)血漿標志物cTnT僅在多柔比星累積劑量為18 mg/kg及以上時才會表現(xiàn)出顯著升高[(0.026±0.005 ng/mL,P<0.05)];當且僅當多柔比星累積劑量為24 mg/kg時,大鼠心肌組織光鏡下才可見空泡樣變性。該研究同時檢測了1 179種特異性血漿miRNA,其中,miR-34a是唯一一項當D0X累積劑量最低為6 mg/kg時即表現(xiàn)出顯著升高的指標(1.5倍,錯誤發(fā)現(xiàn)率為0.000),并且隨藥物積累濃度而呈上升趨勢(R2=0.686,P<0.000 1);此外,累積劑量為12 mg/kg時,促心肌肥厚因子miR-150的表達隨著miR-34a表達上調而顯著下調;累積劑量為18 mg/kg時,促心肌肥厚因子miR-21、miR-221以及miR-222同miR-150一起呈高水平表達;累積劑量自18 mg/kg增加至24 mg/kg,血漿miR-208b水平也顯著升高(2.3倍至8.2倍)。由此不難得出,miR-34a是預測多柔比星引發(fā)心臟毒性的敏感指標。

神經調節(jié)蛋白ErbB特異性表達于已分化的心肌細胞,對維持成年人心臟正常收縮意義重大。臨床觀察發(fā)現(xiàn),蒽環(huán)類聯(lián)合針對ErbB2的曲妥珠單克隆抗體治療乳腺癌,可增加患者充血性心力衰竭的風險。Horie等[19]行腹腔注射多柔比星(20 mg/g)預處理新生小鼠心肌細胞,發(fā)現(xiàn)注射后1天ErbB4表達明顯受到抑制(20%vs.100%,P<0.01)的同時,蒽環(huán)類可劑量依賴性激發(fā)miR-146a相應表達上調(7倍,P<0.01),并通過靶向抑制ErbB4表達來引發(fā)心肌細胞凋亡。進一步實驗驗證,通過“誘餌”基因誘導miR-146a表達缺失后檢測出ErbB4表達上調,多柔比星引發(fā)的心肌細胞凋亡顯著減少(65%vs.100%,P<0.05);而培育出的ErbB4基因表達缺失小鼠,其心肌細胞在高表達的miR-146a作用下凋亡增強(100%vs.60%,P<0.01)。以上結果提示miR-146a在檢測蒽環(huán)類藥物心肌毒性方面具有很大的潛在價值。

Chaudhari等[20]在人類多能干細胞誘導分化的心肌細胞中監(jiān)測多柔比星致心臟毒性的“金標準”——miRNA。研究者用156 nmol/L的多柔比星對細胞進行2天或6天的重復暴露,14天后發(fā)現(xiàn),有3種miRNA可以先于傳統(tǒng)細胞毒性標志物乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)而上調表達并在藥物洗脫后仍呈持續(xù)性表達——miR-182-5p(13倍,P<0.05)、miR-4423-3p (4倍,P<0.05)、miR-34c-5p (5倍,P<0.05),提示這3種miRNA或可成為評價多柔比星心臟毒性的早期敏感標志物。

Caterina等[21]在慢性多柔比星心臟毒性小鼠模型中首先篩選出5種候選組織miRNA,他們均在多柔比星單獨(每周3 mg/kg)注射4周后呈持續(xù)性劑量依賴性高表達——miR-208b(3.23倍,P<0.05)、miR-215 (51.42倍,P<0.05)、miR-216b (324.17倍,P<0.05)、miR-34c (2.25倍,P<0.05)和miR-367 (74.69倍,P<0.05),且miRNA表達上調先于組織病理發(fā)生空泡樣改變。其中,miR-216b敏感性最高,其表達水平在藥物劑量僅為1 mg/kg、連續(xù)注射2周后即可升高為基線水平的3.82倍(P<0.05)。隨后,研究者用多柔比星聯(lián)合右丙亞胺注射小鼠2～6周,5種候選miRNA表達水平均未受到影響(P<0.01),結果提示其具有臨床使用價值。他們還闡述了多柔比星致心臟毒性的分子機制可能為miR-34c在轉錄后水平靶向誘導Sipal mRNA表達改變以啟動自噬進程。

循環(huán)miRNA早期診斷價值 雖然多項研究證實miRNA在診斷心肌病變中具備良好潛力,但其具體參數(shù)及診斷效力迄今眾說紛紜。以miR-423-5p為例,Tijsen等[22]的多中心臨床試驗第一階段采集12例HF患者以及12例健康人的血液標本,在108種miRNA中篩選出HF患者顯著表達的7種候選miRNA作為第二階段試驗的基礎,分別為miR-18b*、miR-129-5p、miR-1254、miR-675、miR-622、HS-202.1和miR-423-5p;第二階段試驗招募39例健康人為對照組,20例由非HF因素引發(fā)呼吸困難的患者為非HF組,30例由HF因素引發(fā)呼吸困難的患者為HF組。結果發(fā)現(xiàn)miR-423-5p、miR675以及miR18b*在健康人與呼吸困難患者之間呈顯著差異表達(P<0.05)。研究者進一步采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)以及AUC篩選了能區(qū)分由HF因素或非HF因素引起呼吸困難的miRNA,發(fā)現(xiàn)miR-423-5pAUC顯著高于miR675與miR18b*(0.83vs.0.71vs.0.60,P<0.05)。而且,以傳統(tǒng)HF指標proBNP作為對照, miR-423-5p也表現(xiàn)出良好的相關性(r=0.43,P=0.002)。然而,Kumarswamy等[23]對上述研究中樣本量過少且未行年齡匹配以排除干擾等方面提出質疑。

緊接著,Seronde等[24]在急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)患者中評估了血漿miR-423-5p水平與疾病診斷和判斷長期預后的關系。試驗隊列入選294例發(fā)生急性呼吸困難的患者,其中236例為入院4 h后血漿BNP水平升高至正常10倍并診斷為AHF者,其余58例為非心源性呼吸困難。驗證隊列由771例存在明顯循環(huán)超負荷證據(jù)的AHF患者組成。研究結果發(fā)現(xiàn),與傳統(tǒng)HF標志物BNP相比,心肌肥厚特異性miR-1、血管生成特異性miR-126、凋亡特異性miR-23、纖維化相關miR-21以及急性HF特異性miR-423-5p均不能作為AHF的診斷指標(AUC:0.97vs.0.7,P<0.001)。隨訪1年時,血漿miR-423-5p高水平與再入院風險最低(OR=0.7,95%CI:0.53～0.93,P=0.01),此時LVEF下降也與AHF再發(fā)入院有關(OR=2.25,95%CI:1.16～4.34,P=0.01)。隨訪20個月后, 119例患者再發(fā)急性呼吸困難入院,154例患者死亡。隨訪時間延長至2年,血漿miR-423-5p濃度位于下四分位數(shù)者死亡率最高(P=0.02)。血漿miR-423-5p高水平表達提示患者長期預后良好。

結語 基于上述研究結果,不難發(fā)現(xiàn)miRNA在HF、AMI、HCM、AF以及藥物性心臟毒性中具備診斷與監(jiān)測中的價值,循環(huán)miRNA有可能成為心血管疾病早期診斷、預測患者預后、探究發(fā)生機制以及治療等方面的最具潛力的生物標志物(表1)。其優(yōu)點在于:(1) 循環(huán)miRNA穩(wěn)定性高,不易被RNA酶水解,可以在循環(huán)血液中持續(xù)存在,具有良好的穩(wěn)定性。(2) 與其他受到諸多使用限制的診斷技術或有創(chuàng)檢查相比較,循環(huán)miRNA獲取簡便,可重復測量。(3) 循環(huán)miRNA具有顯著的器官、組織以及特定病理生理特異性,且miRNA的表達改變先于蛋白質,使得其作為監(jiān)測特定疾病狀態(tài)成為可能。但仍存在以下問題:(1) 目前的試驗樣本量有限,且多為回顧性研究,仍需要更多獨立的前瞻性隊列研究進一步驗證。(2) 同一種miRNA可以在不同類型的疾病中高表達,在同一種疾病類型中也可有多種miRNA同時高表達。這一現(xiàn)象提示我們,在探索診斷疾病的新方法中單獨依靠循環(huán)miRNA證據(jù)不足,仍需聯(lián)合其他檢測方法簡便、可重復性高的診斷手段。(3) 不同的研究中循環(huán)樣本采用血清或是全血會帶來迥異的結果,且后續(xù)樣本中miRNA的分析技術與結果判斷標準不統(tǒng)一,使得研究結果缺少一致性。(4) 細胞特異性miRNA轉運入血清或血漿的機制尚不明確,難以解釋部分實驗結果中個別miRNA呈疾病特異性低表達的原因。綜上所述,目前的研究尚待進一步加強和深入,以發(fā)現(xiàn)能夠精準診斷各種心臟病變的特異性miRNA指標。

表1 不同心肌病變下的循環(huán)miRNA生物標記物Tab 1 Circulation miRNA biomakers across different cardiopathologic conditions

[1] HANGAUER MJ,VAUGHN IW,MCMANUS MT.Pervasive transcription of the human genome produces thousands of previously unidentified long intergenic noncoding RNAs[J].PLoSGenet,2013,9(6):e1003569.

[2] LAWRIE CH,GAL S,DUNLOP HM,etal. Detection of elevated levels of tumour-associated microRNAs in serum of patients with diffuse large B-cell lymphoma[J].BrJHaematol,2008,141(5):672-675.

[3] HAIDER BA,BARAS AS,MCCALL MN,etal.A critical evaluation of microRNA biomarkers in non-neoplastic disease[J].PLoSOne,2014,9(2):e89565.

[4] JI X,TAKAHASHI R,HIURA Y,etal.Plasma miR-208 as a biomarker of myocardial injury[J].ClinChem,2009,55(11):1944-1949.

[5] WANG GK,ZHU JQ,ZHANG JT,etal.Circulating microRNA:a novel potential biomarker for early diagnosis of acute myocardial infarction in humans[J].EurHeartJ,2010,31(6):659-666.

[6] MOZAFFARIAN D,BENJAMIN EJ,GO AS,etal.Heart disease and stroke statistics——2015 update:a report from the American Heart Association[J].Circulation, 2015,131(4):e29-e322.

[7] LI H,FAN J,YIN Z,etal. Identification of cardiac-related circulating microRNA profile in human chronic heart failure[J].Oncotarget,2016,7(1):33-45.

[8] FUKUSHIMA Y,NAKANISHI M,NONOGI H,etal.Assessment of plasma miRNAs in congestive heart failure[J].CircJ,2011,75(2):336-340.

[9] FANG L,ELLIMS AH,MOORE X,etal.Circulating microRNAs as biomarkers for diffuse myocardial fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy[J].JTranslMed,2015,13(1):314.

[10] RONCARATI R,VIVIANI ANSELMI C,LOSI MA,etal.Circulating miR-29a,among other up-regulated micrornas,is the only biomarker for both hypertrophy and fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy[J].JAmCollCardiol, 2014,63(9):920-927.

[11] MCMANUS DD,TANRIVERDI K,LIN H,etal. Plasma microRNAs are associated with atrial fibrillation and change after catheter ablation (the miRhythm study)[J].HeartRhythm,2015,12(1):3-10.

[12] LU Y,ZHANG Y,WANG N,etal.MicroRNA-328 contributes to adverse electrical remodeling in atrial fibrillation[J].Circulation,2010,122(23):2378-2387.

[13] MCMANUS DD,LIN H,TANRIVERDI K,etal.Relations between circulating microRNAs and atrial fibrillation:data from the framingham offspring study[J].HeartRhythm,2014,11(4):663-669.

[14] MARKIDES V,SCHILLING RJ.Atrial fibrillation:classification,pathophysiology,mechanisms and drug treatment[J].Heart,2003,89(8):939-943.

[15] NISHIMURA Y,KONDO C,MORIKAWA Y,etal.Plasma miR-208 as a useful biomarker for drug-induced cardiotoxicity in rats[J].JApplToxicol,2015,35(2):173-180.

[16] LIU L,AGUIRRE SA,EVERING WEN,etal.miR-208a as a biomarker of isoproterenol-induced cardiac injury in Sod2+/- and C57BL/6J wild-type mice[J].ToxicolPathol,2014,42(7):1117-1129.

[17] GIANNI L,HERMAN EH,LIPSHULTZ SE,etal. Anthracycline cardiotoxicity:from bench to bedside[J].JClinOncol,2008,26(22):3777-3784.

[18] DESAI VG,C KWEKEL J,VIJAY V,etal.Early biomarkers of doxorubicin-induced heart injury in a mouse model[J].ToxicolApplPharmacol,2014,281(2):221-229.

[19] HORIE T,ONO K,NISHI H,etal.Acute doxorubicin cardiotoxicity is associated with miR-146a-induced inhibition of the neuregulin-ErbB pathway[J].CardiovascRes,2010,87(4):656-664.

[20] CHAUDHARI U,NEMADE H,GASPAR JA,etal. MicroRNAs as early toxicity signatures of doxorubicin in human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes[J].ArchToxicol,2016,90(12):3087-3098.

[21] VACCHI-SUZZI C,BAUER Y ,BERRIDGE BR,etal.Perturbation of microRNAs in rat heart during chronic doxorubicin treatment[J].PLoSOne,2012,7(7):e40395.

[22] TIJSEN AJ,CREEMERS EE,MOERLAND PD,etal.MiR423-5p as a circulating biomarker for heart failure[J].CircRes, 2010,106(6):1035-1039.

[23] KUMARSWAMY R,ANKER SD,THUM T.MicroRNAs as circulating biomarkers for heart failure:questions about mir-423-5p[J].CircRes,2010,106(9):e8.

[24] SERONDE M,VAUSORT M,GAYAT E,etal.Circulating microRNAs and outcome in patients with acute heart failure[J].PLoSOne,2015,10(11):e142237.

Research progress of circulating miRNA in the diagnosis of myocardial lesions

ZHANG Chu-jie1,2,3, CHENG Lei-lei1,2,3△

(1DepartmentofEchocardiography,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China;2ShanghaiInstituteofCardiovascularDisease,Shanghai200032,China;3ShanghaiInstituteofMedicalImaging,Shanghai200032,China)

MicroRNA(miRNA) is a class of 19-25-nucleotide non-coding RNAs that plays an important role in cellular proliferation,differentiation,development as well as cell death.The miRNA that can be detected in the plasma is known as circulating miRNA,and it can exist stable in the circulation of the blood.Recently,circulating miRNA has been increasingly suggested as novel potential biomarkers of a series of myocardial lesions.This review article summarized the progress of clinical and experimental studies of circulating miRNA as early diagnosis index for cardiopathologic conditions,including acute myocardial infarction,heart failure along with drug-induced cardiotoxicity.

circulation miRNA; biomarker; acute myocardial infarction; heart failure;hypertrophic cardiomyopathy; atrial fibrillation; drug-induced cardiotoxicity

國家自然科學基金(81201095);復旦大學附屬中山醫(yī)院優(yōu)秀骨干計劃(2015ZSYXGG04)

R542.2+2

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.01.019

2016-04-08;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:cheng.leilei@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81201095) and the Program of Excellent Backbone of Zhongshan Hospital,Fudan University (2015ZSYXGG04).