中國漢族人群AIS基因多態(tài)性研究進(jìn)展

張楊洋，王文軍

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院脊柱外科，湖南 衡陽 421001)

·綜 述·

中國漢族人群AIS基因多態(tài)性研究進(jìn)展

張楊洋，王文軍

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院脊柱外科，湖南 衡陽 421001)

研究已經(jīng)證實(shí)青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸(AIS)與遺傳因素密切相關(guān)，而基因多態(tài)性與AIS相關(guān)性的研究是近年來醫(yī)學(xué)分子遺傳學(xué)研究的重點(diǎn)，選擇既往研究中與AIS相關(guān)的候選基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)及全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study，GWAS)公布的密切相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，評(píng)估AIS的發(fā)生發(fā)展與候選基因的聯(lián)系是基因多態(tài)性研究的常規(guī)思路。優(yōu)先選擇在遺傳背景相似的對(duì)象中得以驗(yàn)證的位點(diǎn)更易在中國漢族AIS人群中得以驗(yàn)證，進(jìn)而為深入的功能學(xué)研究及遺傳咨詢奠定基礎(chǔ)。

青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸；基因多態(tài)性；基因型

青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸(adolescent idiopathic scoliosis，AIS)是一種常見的原因不明的青少年脊柱畸形[1-2]，進(jìn)展快、危害大[3]。近年大量研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素與AIS發(fā)生密切相關(guān)[4]，其中基因多態(tài)性的研究是近年來國內(nèi)外AIS遺傳病因?qū)W研究的重點(diǎn)，篩選既往研究中與AIS相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，定位相關(guān)基因，進(jìn)行基因分型對(duì)比，從而推測候選基因與AIS易感性及臨床表型(Cobb角度，初潮年齡及體質(zhì)量指數(shù)等)的關(guān)系，可為AIS遺傳機(jī)制的深入探索及遺傳咨詢提供基礎(chǔ)。隨著技術(shù)的進(jìn)步，尤其是GWAS的普及，大量與AIS相關(guān)的多態(tài)性位點(diǎn)得以篩選和驗(yàn)證，然而這些多態(tài)性位點(diǎn)在不同的種族人群中驗(yàn)證結(jié)果不一，現(xiàn)就近5年來中國漢族人群AIS相關(guān)基因多態(tài)性的研究進(jìn)行綜述。

1 相關(guān)基因

1.1 多個(gè)漢族人群樣本驗(yàn)證

1.1.1 LBX1(ladybird homeobox 1) LBX1基因位于人10號(hào)染色體上，首次在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)，該基因是肌肉前體細(xì)胞遷移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。日本學(xué)者于2012年率先公布了東亞AIS人群相關(guān)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)[5]，其中LBX1基因的rs11190870位點(diǎn)與AIS發(fā)病密切程度最高，為驗(yàn)證該位點(diǎn)是否與中國漢族人群AIS相關(guān)，香港學(xué)者Fan等[6]對(duì)比388例AIS患者及700名對(duì)照LBX1基因的rs11190870位點(diǎn)的基因頻率分布，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)多態(tài)性與中國南方漢族人群AIS易感性及進(jìn)展密切相關(guān)。隨后的研究也都成功驗(yàn)證了Fan的結(jié)論[7-8]，然而劉森等[9]發(fā)現(xiàn)與北方漢族AIS患者人群關(guān)聯(lián)最為密切的位點(diǎn)為rs1322331，這與之前Fan等[6]研究發(fā)現(xiàn)不同，作者考慮中國南北漢族人群遺傳背景差異所致，其進(jìn)一步的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)rs1322331位點(diǎn)可能通過上調(diào)LBX1的表達(dá)而導(dǎo)致AIS的發(fā)生。

1.1.2 GPR126(G protein-coupled receptor 126)

GPR126基因位于人6號(hào)染色體上，負(fù)責(zé)編碼G蛋白偶聯(lián)受體，該位點(diǎn)基因的突變可能會(huì)影響人的生長發(fā)育。日本學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)GPR126基因與中國漢族人群AIS的發(fā)病相關(guān)[10]，閆煌等[11]選取該基因rs6570507位點(diǎn)進(jìn)行基因分型對(duì)比，發(fā)現(xiàn)該基因的多態(tài)性與AIS的易感性密切相關(guān)，但與側(cè)凸的嚴(yán)重程度無關(guān)。隨后Xu等[12]研究也支持上述結(jié)果，其中rs6570507位點(diǎn)的GG基因型、rs7774095位點(diǎn)的CC基因型及rs7755109位點(diǎn)的GG基因型為AIS的危險(xiǎn)因素，提示GPR126基因?yàn)橹袊鴿h族人群AIS的易感基因。最近的一項(xiàng)研究除支持GPR126基因多態(tài)性與中國漢族人群AIS密切相關(guān)外[13]，還進(jìn)行了深入的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)rs9403380位點(diǎn)可通過調(diào)節(jié)GPR126在AIS的椎旁肌中的表達(dá)從而發(fā)揮其致病作用，因此檢測該位點(diǎn)的GPR126基因多態(tài)性可早期預(yù)測AIS的發(fā)生與發(fā)展。

1.2 單個(gè)漢族人群樣本驗(yàn)證

1.2.1 MMP-3 (matrix metalloproteinase 3)MMP-3基因?qū)儆诨|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)家族，該家族的蛋白質(zhì)參與正常生理過程中的細(xì)胞外基質(zhì)的破壞，例如胚胎發(fā)育、繁殖和組織重塑，以及疾病過程如關(guān)節(jié)炎和轉(zhuǎn)移。既往研究報(bào)道[14]，MMP3基因多態(tài)性與意大利人群AIS發(fā)病密切相關(guān)，并進(jìn)一步推斷AIS的發(fā)生與椎間盤的退變密切相關(guān)；Sui等[15]選擇MMP3基因rs3025058位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，探討該基因的多態(tài)性與中國漢族人群AIS的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)AIS患者中MMP-3基因的5A/5A基因型頻率高于對(duì)照組，因此推測MMP-3可能是AIS的易感基因。

1.2.2 LEPR(leptin receptor) LEPR編碼的蛋白質(zhì)屬于已知通過細(xì)胞溶質(zhì)STAT蛋白激活刺激基因轉(zhuǎn)錄的細(xì)胞因子受體的gp130家族。既往研究報(bào)道，在誘導(dǎo)的AIS成骨細(xì)胞中瘦素受體(LEPR)的表達(dá)降低，因而認(rèn)為LEPR基因的異常表達(dá)在AIS的病例機(jī)制中發(fā)揮重要的作用[16]，而關(guān)于LEPR基因多態(tài)性與AIS的相關(guān)性卻鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。Liu等[17]研究發(fā)現(xiàn)LEPR基因多態(tài)性與漢族人群AIS易感性相關(guān)，推測LEPR基因可能是漢族AIS人群的易感基因，但進(jìn)一步分析未發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性與AIS患者側(cè)彎嚴(yán)重程度的聯(lián)系。

1.2.3 TGF-β1(transforming growth factor beta 1)

TGF-β1編碼TG-β(轉(zhuǎn)化生長因子-β)超家族的分泌配體，該配體結(jié)合各種TGF-β受體，導(dǎo)致調(diào)節(jié)基因表達(dá)的SMAD家族轉(zhuǎn)錄因子的募集和活化。既往研究報(bào)道TGF-β1基因的多態(tài)性與俄羅斯人群AIS的易感性相關(guān)[18]，王偉等[19]選擇TGF-β1基因rs1800469位點(diǎn)進(jìn)行基因分型時(shí)，卻未發(fā)現(xiàn)與AIS相關(guān)的陽性結(jié)果。隨后Xu等[20]研究也未能找到與易感性相關(guān)的陽性結(jié)果，但所選位點(diǎn)TT基因型的AIS患者的Cobb角普遍較小，因此推斷TT基因型可能為AIS的保護(hù)因素，提示TGF-β1雖不是中國漢族人群AIS的易感基因，但可能參與疾病的修飾，與AIS的嚴(yán)重程度相關(guān)。

1.2.4 SOCS3(suppressor of cytokine signaling 3)SOCS3編碼STAT誘導(dǎo)的STAT抑制劑(SSI)的成員，也被稱為細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)(SOCS)家族的抑制因子，SSI家族成員是細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)控因子。研究證實(shí)SOCS3與體質(zhì)量指數(shù)有關(guān)，而AIS常常伴有異常的體質(zhì)量指數(shù)[21]，SOCS3基因多態(tài)性是否與AIS發(fā)病相關(guān)卻少有文獻(xiàn)報(bào)道。Zhu等[22]探討兩者之間的聯(lián)系時(shí)，選擇SOCS3基因rs4969198位點(diǎn)進(jìn)行基因分型比較，然而最終的基因型分布在AIS組及正常對(duì)照組之間并沒有顯著的差異，提示該基因并非AIS的易感基因，但在AIS組內(nèi)，AA基因型的AIS患者的體重及體質(zhì)量指數(shù)普遍高于AG基因型及GG基因型，提示SOCS3基因可能參與疾病的修飾過程，與AIS的異常生長模式密切相關(guān)。

1.2.5 GPER(G protein-coupled estrogen receptor 1) 該基因是G蛋白偶聯(lián)受體1家族的成員，可結(jié)合雌激素并導(dǎo)致細(xì)胞核中鈣的動(dòng)員和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸的合成。既往研究發(fā)現(xiàn)雌激素信號(hào)通路在AIS致病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用[23]，而G蛋白偶聯(lián)受體作為雌激素信號(hào)通路中的重要受體，既能引發(fā)雌激素的快速非基因組反應(yīng)，又能誘發(fā)長期的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。Peng等[24]研究首次探討GPER與AIS發(fā)病之間的聯(lián)系，遴選該基因上的16個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，發(fā)現(xiàn)所有位點(diǎn)的多態(tài)性與AIS的易感性均無關(guān)，僅有3個(gè)位點(diǎn)(rs3808351、rs10269151及rs426655s3)的多態(tài)性與AIS的側(cè)彎程度有關(guān)，提示GPER的多態(tài)性參與AIS側(cè)彎的進(jìn)展，GPER基因?yàn)锳IS的疾病修飾基因。

1.2.6 IL-17RC (interleukin 17 receptor C)IL-17RC編碼與白細(xì)胞介素-17受體(IL-17RA)共享相似性的單程I型膜蛋白，該蛋白在非造血組織中表達(dá)，并以相似的親和力結(jié)合IL-17A和IL-17F。相關(guān)研究提示IL-17RC基因多態(tài)性與東亞AIS人群密切相關(guān)[5]，為驗(yàn)證IL-17RC基因多態(tài)性是否與中國漢族人群AIS發(fā)病相關(guān)，Zhou等[25]選擇rs708567及rs279545為候選位點(diǎn)進(jìn)行RFLP-PCR基因型分型，發(fā)現(xiàn)rs708567位點(diǎn)的多態(tài)性與AIS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因而認(rèn)為IL-17RC基因?yàn)锳IS的易感基因。

1.2.7 NTF-3(neurotrophin 3) 由該基因編碼的蛋白質(zhì)是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的成員，其控制哺乳動(dòng)物神經(jīng)元的存活和分化，這種蛋白質(zhì)與神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子密切相關(guān)。既往研究[26]發(fā)現(xiàn)AIS椎旁肌NTF-3基因mRNA水平明顯增高，提示NTF基因可能與AIS的發(fā)病相關(guān)。Qiu等[26]首次研究NTF-3基因多態(tài)性與AIS發(fā)病之間的關(guān)系，最終的結(jié)果雖然沒有發(fā)現(xiàn)該基因的多態(tài)性與AIS易感性之間的聯(lián)系，卻發(fā)現(xiàn)rs11063714位點(diǎn)AA基因型的患者側(cè)凸程度普遍較輕，同時(shí)發(fā)現(xiàn)AA基因型的患者支具治療效果更好，提示NTF-3基因的多態(tài)性參與疾病的修飾過程。

2 無關(guān)基因

2.1 多個(gè)漢族人群樣本驗(yàn)證

2.1.1 IL-6(interleukin 6) 該基因編碼在炎癥和B細(xì)胞成熟中起作用的細(xì)胞因子，該基因的功能涉及各種炎癥相關(guān)疾病狀態(tài)，包括糖尿病和系統(tǒng)性青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。既往研究報(bào)道，IL-6的基因多態(tài)性與意大利人群AIS發(fā)病密切相關(guān)[14]；Sui等[15]選擇IL-6基因rs1800795進(jìn)行基因分型，探討IL-6基因的多態(tài)性與中國漢族人群AIS的聯(lián)系，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)兩者的相關(guān)性；Liu等[27]針對(duì)IL-6多態(tài)性的一項(xiàng)研究中，因基因分型時(shí)未表現(xiàn)出多態(tài)性而未能進(jìn)行人群驗(yàn)證，因此IL-6可能與中國漢族人群AIS的發(fā)生與發(fā)展無關(guān)。

2.1.2 CHL1、DSCAM 和 CNTNAP2(cell adhesion molecule L1、down syndrome cell adhesion molecule and contactin associated protein-like 2) CHL1編碼的蛋白質(zhì)是神經(jīng)細(xì)胞粘附分子L1基因家族的成員，它是可能參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的神經(jīng)識(shí)別分子；DSCAM是細(xì)胞黏附分子(Ig-CAMs)的免疫球蛋白超家族的成員，并且涉及人類中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育；CNTNAP2編碼細(xì)胞粘附分子和受體構(gòu)成脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中起作用的神經(jīng)元家族成員。GWAS結(jié)果[28]提示CHL1、DSCAM與CNTNAP2與美國白種人群AIS的發(fā)病密切相關(guān)，Zhou等[25,29]研究卻未能找到以上三個(gè)基因的多態(tài)性與中國漢族人群AIS發(fā)病之間的聯(lián)系；邱旭升等[30]選擇CHL1基因rs10510181等5個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型時(shí)，也未找到與AIS易感性及進(jìn)展的陽性結(jié)果，因而推論CHL1基因與AIS的易感性無關(guān)；美國白種人群AIS的GWAS結(jié)果未能得以驗(yàn)證，筆者認(rèn)為與研究對(duì)象的遺傳背景不同有關(guān)。

2.2 單個(gè)漢族人群樣本驗(yàn)證

2.2.1L APTM4B和SOX9＆KCNJ2(lysosomal protein transmembrane 4 beta、SRY-box 9 and potassium voltage-gated channel subfamily J member 2)LAPTM4B與肝細(xì)胞癌易感性有關(guān)，SOX表達(dá)的蛋白質(zhì)在軟骨細(xì)胞分化期間起作用，并且參與類固醇生成因子1調(diào)節(jié)抗木瓜激素(AMH)基因的轉(zhuǎn)錄，KCNJ2編碼的蛋白質(zhì)是整合的膜蛋白和內(nèi)向整流型鉀通道，鉀通道存在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，其中它們參與廣泛的生理反應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)LAPTM4B基因的多態(tài)性與韓國人群AIS的發(fā)病密切相關(guān)[31]，全基因組關(guān)聯(lián)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)SOX9＆KCNJ2基因與日本人群嚴(yán)重AIS的發(fā)病密切相關(guān)[32]。王偉等[19]選取 LAPTM4B：rs2449539 和SOX9＆KCNJ2：rs12946942進(jìn)行基因分型，未發(fā)現(xiàn)與AIS發(fā)生進(jìn)展相關(guān)的陽性結(jié)果，考慮王偉等的研究納入對(duì)象數(shù)量較少，因此全基因組關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果未能在中國漢族人群中得到驗(yàn)證，有關(guān)APTM4B和SOX9＆KCNJ2的多態(tài)性與中國漢族人群AIS的發(fā)生與發(fā)展有待進(jìn)一步研究。

2.2.2 RANK(TNF receptor superfamily member 11a)RANK編碼的蛋白質(zhì)是TNF受體超家族的成員，該受體可以與各種TRAF家族蛋白質(zhì)相互作用，通過該蛋白質(zhì)，該受體誘導(dǎo)NF-κB和MAPK8/JNK的活化。研究發(fā)現(xiàn)RANK基因異?？赡軐?dǎo)致機(jī)體骨量變化[33]，同時(shí)許多AIS患者也存在低骨量的現(xiàn)象[34]，但RANK基因多態(tài)性與AIS的發(fā)病是否相關(guān)卻鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。史本龍等[35]首次探討RANK基因多態(tài)性與AIS發(fā)病之間的關(guān)系，對(duì)比450名女性AIS患者及400名健康對(duì)照RANK基因rs1805034及rs35211496位點(diǎn)基因分布，未發(fā)現(xiàn)與AIS相關(guān)的陽性結(jié)果，隨后的研究也未能找到RANK基因的多態(tài)性與AIS的臨床進(jìn)展程度及身高體重指數(shù)之間的聯(lián)系，有關(guān)RANK基因多態(tài)性與AIS發(fā)病之間的聯(lián)系仍有待進(jìn)一步研究。

2.2.3 ACP5(acid phosphatase 5)ACP5編碼含鐵的糖蛋白，其催化正磷酸單酯轉(zhuǎn)化成醇和正磷酸鹽。研究提示ACP5基因與AIS發(fā)病相關(guān)[36-37]，趙清華等[38]對(duì)比370例AIS患者及239名對(duì)照ACP5基因rs2229531、rs2071484位點(diǎn)的基因分布，未發(fā)現(xiàn)與AIS易感及進(jìn)展相關(guān)的陽性結(jié)果。究其原因，筆者考慮既往家系連鎖分析[36]的對(duì)象為家系A(chǔ)IS病例，而多態(tài)性的研究對(duì)象為散發(fā)AIS病例，兩者的遺傳背景不一所致。

3 總 結(jié)

綜上所述，目前與中國漢族人群AIS的發(fā)生與發(fā)展最為密切的基因?yàn)長BX-1基因及GPR126基因，既有全基因組關(guān)聯(lián)分析的結(jié)果支持，也有多個(gè)大樣本的中國漢族人群驗(yàn)證，同時(shí)又有較為深入的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)。同時(shí)筆者發(fā)現(xiàn)全基因組關(guān)聯(lián)分析篩選出的基因往往能在人群中得以驗(yàn)證，說明GWAS是一種客觀有效的基因篩選方法，但考慮人群種族差異、遺傳背景不一，并非所有的GWAS篩選出來的高頻基因都能在中國漢族人群中得以驗(yàn)證；筆者還發(fā)現(xiàn)在東亞其他種族得以驗(yàn)證的高頻多態(tài)性位點(diǎn)往往也能在中國漢族人群AIS中得以驗(yàn)證，因此在選擇候選基因的多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行中國漢族AIS人群驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇遺傳背景相似的種族中得以驗(yàn)證的高頻位點(diǎn)，進(jìn)而定位其易感基因或疾病修飾基因，從而為下一步相關(guān)基因的功能學(xué)研究及AIS的遺傳咨詢奠定基礎(chǔ)。

[1]Sharma S,Gao X,Londono D,et al.Genome-wide association stud ies of adolescent idiopathic scoliosis suggest candidate susceptibili ty genes[J].Hum Mol Genet,20(7).England,2011,20(7):1456-1466.

[2]Rogala EJ,Drummond DS,Gurr J.Scoliosis:incidence and natural history.A prospective epidemiological study[J].J Bone Joint Surg Am,1978,60(2):173-176.

[3]Hong JY,Suh SW,Park HJ,et al.Correlations of adolescent idiopathic scoliosis and pectus excavatum[J].J Pediatr Orthop,2011,31(8):870-874.

[4]王偉,馬君,李淑元,等.青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸的遺傳機(jī)制研究現(xiàn)狀及基因關(guān)系圖[J].中國骨傷,2015,9:854-860.

[5]Takahashi Y,Kou I,Takahashi A,et al.A genome-wide association study identifies common variants near LBX1 associated with adolescent idiopathic scoliosis[J].Nat Genet,2011,43(12):1237-1240.

[6]Fan YH,Song YQ,Chan D,et al.SNP rs11190870 near LBX1 is associated with adolescent idiopathic scoliosis in southern Chinese[J].J Hum Genet,2012,57(4):244-246.

[7]Gao W,Peng Y,Liang G,et al.Association between common variants near,LBX1,and adolescent idiopathic scoliosis replicated in the Chinese Han Population[J].PLoS One,2013,8(1):e53234.

[8]Jiang H,Qiu X,Dai J,et al.Association of rs11190870 near LBX1 with adolescent idiopathic scoliosis susceptibility in a Han Chinese population[J].Eur Spine J,2013,22(2):282-286.

[9]Liu S,Wu N,Zuo Y,et al.Genetic Polymorphism of LBX1 is Associated with Adolescent Idiopathic Scoliosis in Northern Chinese Han Population[J].Spine(Phila Pa 1976),2017.[Epub ahead of print]

[10]Kou I,Takahashi Y,Johnson TA,et al.Genetic variants in GPR126 are associated with adolescent idiopathic scoliosis[J].Nat Genet,2013,45(6):676-679.

[11]閆煌.G蛋白偶聯(lián)受體126基因多態(tài)性與青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸的相關(guān)性研究和Chiari畸形/脊髓空洞癥患者后顱窩線性容積的改變及臨床意義[D].2013.

[12]Xu JF,Yang GH,Pan XH,et al.Association of GPR126 gene polymorphism with adolescent idiopathic scoliosis in Chinese populations[J].Genomics,2015,105(2):101-107.

[13]Qin X,Xu L,Xia C,et al.Genetic Variant of GPR126 gene is functionally associated with adolescent idiopathic scoliosis in Chinese Population[J].Spine(Phila Pa 1976),2017.[Epub ahead of print]

[14]Aulisa AG,Pola E,Papaleo P,et al.Association between IL-6 and MMP-3 gene polymorphisms and adolescent idiopathic scoliosis:A case-controlstudy [J].Scoliosis SpinalDisord,2009,32(1):2700-2702.

[15]Sui W,Yang J,Huang Z,et al.Polymorphisms in promoter regions of MMP-3 and IL-6 genes are not associated to adolescent idiopathic scoliosis(AIS)gender bias[J].J Back Musculoskelet Rehabil,2017,30(3):559-563.

[16]Liang G,Gao W,LiangA,et al.Normal leptin expression,lower adipogenic ability,decreased leptin receptor and hyposensitivity to leptin in adolescent idiopathic scoliosis[J].PLoS One,2012,7(5):e36648.

[17]Liu Z,Wang F,Xu LL,et al.Polymorphism of rs2767485 in Leptin Receptor Gene is Associated With the Occurrence of Adolescent Idiopathic Scoliosis[J].Spine(Phila Pa 1976),2015,40(20):1.

[18]Ryzhkov II,Borzilov EE,Churnosov MI,et al.Transforming growth factor beta 1 is a novel susceptibility gene for adolescent idiopathic scoliosis[J].Spine(Phila Pa 1976),2013,38(12):E699-704.

[19]王偉,馬君,李淑元,等.三個(gè)高頻單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)與中國漢族人群青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸的關(guān)聯(lián)性[J].廣東醫(yī)學(xué),2015,36(24):3807-3809.

[20]Xu L,Sun W,Qin X,et al.The TGFB1 gene is associated with curve severity but not with the development of adolescent idiopathic scoliosis:a replication study in the Chinese population[J].BMC Musculoskelet Disord,2016,17(1):1-5.

[21]Talbert ME,Langefeld CD,Ziegler J,et al.Polymorphisms near SOCS3 are associated with obesity and glucose homeostasis traits in Hispanic Americans from the insulin resistance atherosclerosis family Study[J].Hum Genet,2009,125(2):153-162.

[22]Zhu F,Qiao J,Qiu X,et al.Lack of association between suppressor of cytokine signaling-3 gene polymorphism and susceptibility and curve severity of adolescent idiopathic scoliosis[J].Eur Spine J,2014,23(11):2432-2436.

[23]Letellier K,Azeddine B,Parent S,et al.Estrogen cross-talk with the melatonin signaling pathway in human osteoblasts derived from adolescent idiopathic scoliosis patients[J].J Pineal Res,2008,45(4):383-393.

[24]Peng Y,Liang G,Pei Y,et al.Genomic polymorphisms of G-protein estrogen receptor 1 are associated with severity of adolescent idiopathic scoliosis[J].Int Orthop,2012,36(3):671-677.

[25]Zhou S,Zhu Z,Qiu X,et al.Association study of IL-17RC,CHL1,DSCAM and CNTNAP2 genes polymorphisms with adolescent idiopathic scoliosis susceptibility in a Chinese Han population[J].Stud Health Technol Inform,2012,176:47-51.

[26]Qiu Y,Mao SH,Qian BP,et al.A promoter polymorphism of neurotrophin 3 gene is associated with curve severity and bracing effectiveness in adolescent idiopathic scoliosis[J].Spine(Phila Pa 1976),2012,37(2):127-133.

[27]Liu Z,Tang NL,Cao XB,et al.Lack of association between the promoter polymorphisms of MMP-3 and IL-6 genes and adolescent idiopathic scoliosis:a case-control study in a Chinese Han population[J].Spine(Phila Pa 1976),2010,35(18):1701-1705.

[28]Sharma S,Gao X,Londono D,et al.Genome-wide association studies of adolescent idiopathic scoliosis suggest candidate susceptibility genes[J].Hum Mol Genet,2011,20(7):1456-1466.

[29]Zhou S,Qiu XS,Zhu ZZ,et al.A single-nucleotide polymorphism rs708567 in the IL-17RC gene is associated with a susceptibility to and the curve severity of adolescent idiopathic scoliosis in a Chinese Han population:a case-control study[J].BMC Musculoskelet Disord,2012,13:181.

[30]Qiu X,Lv F,Zhu Z,et al.Lack of association between the CHL1 gene and adolescent idiopathic scoliosis susceptibility in Han Chinese:a case-control study[J].BMC Musculoskelet Disord,2014,15(1):1-5.

[31]Moon ES,Kim HS,Sharma V,et al.Analysis of single nucleotide polymorphism in adolescent idiopathic scoliosis in Korea:for personalized treatment[J].Yonsei Med J,2013,54(2):500-509.

[32]Miyake A,Kou I,Takahashi Y,et al.Identification of a susceptibility locus for severe adolescent idiopathic scoliosis on chromosome 17q24.3[J].PLoS One,2013,8(9):e72802.

[33]Assmann G,Koenig J,Pfreundschuh M,et al.Genetic variations in genes encoding RANK,RANKL,and OPG in rheumatoid arthritis:a case-control study[J].J Rheumatol,2010,37(5):900-904.

[34]吳潔,孫燕芳.青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者骨密度變化的分析[J].中國脊柱脊髓雜志,2004,4(10):22-24.

[35]史本龍,毛賽虎,喬軍,等.RANK基因多態(tài)性與女性青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸的相關(guān)性[J].中國脊柱脊髓雜志,2015,25(12):1095-1099.

[36]Chan V,Fong GC,Luk KD,et al.A genetic locus for adolescent idiopathic scoliosis linked to chromosome 19p13.3[J].Am J Hum Genet,2002,71(2):401-406.

[37]Giampietro PF,Raggio CL,Blank RD.Synteny-defined candidate genes for congenital and idiopathic scoliosis[J].Am J Med Genet,1999,83(3):164-177.

[38]趙清華,朱澤章,邱勇,等.耐酒石酸酸性磷酸酶5基因多態(tài)性與青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸患者相關(guān)性研究[J].中華外科雜志,2012,50(1):66-69.

Research progress of gene polymorphism in adolescent idiopathic scoliosis of Chinese Han population.

ZHANG Yang-yang,WANG Wen-jun.Department of Spinal Surgery,the First Affiliated Hospital of University of South China,Hengyang 421001,Hunan,CHINA

The studies have confirmed that adolescent idiopathic scoliosis(AIS)is closely related to genetic factors.The correlation between gene polymorphisms and AIS are the focus of medical molecular genetics research in recent years.Selecting the AIS-related candidate gene single nucleotide polymorphism(SNP)sites in the previous study and the closely related SNP sites in the genome-wide association study(GWAS),genotyping,and assessing the correlation between the susceptibility and progression of AIS and gene polymorphisms are the general idea of the study.Preferentially choosing sites that are validated in similar genetic backgrounds are more likely to be validated in the AIS of Chinese Han population,and the results can provide the basis for in-depth functional research and genetic counseling.

Adolescent idiopathic scoliosis(AIS);Gene polymorphism;Genotype

R394

A

1003—6350（2017）21—3517—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.025

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號(hào)：31570946)

王文軍。E-mail：wwj1202@hotmail.com

2017-04-08)