魯拉西酮治療精神疾病的療效及安全性研究進展

楊媛

1 前言

魯拉西酮作為一種治療成人精神分裂癥的藥，于2010年首先被美國食品與藥品協(xié)會(FDA)批準上市[1]；2013年6月，F(xiàn)DA再次批準其作為治療抑郁癥急性發(fā)作期及雙相障礙Ⅰ型的成人治療藥物，可以單獨使用，也可以與其他種類的抗抑郁藥合并使用[2]。和其他第2代抗精神病藥一樣，魯拉西酮屬于多巴胺(D2)和5-羥色胺2A(5-HT2A)受體拮抗劑，但區(qū)別在于，魯拉西酮是所有第2代抗精神病藥當中對于5-HT7受體親和力最強的一種，而且同時對于腎上腺素能受體 α1 和α2C，以及5-HT2C受體都有較低的親和力；但是它對于組胺能受體(H1)和毒蕈堿能受體(M1)沒有任何的親和力[3]。因此該藥物相比于其他第2代抗精神病藥具有很好的耐受性，尤其在對患者的代謝影響和心血管方面[4]。本文在整理有關(guān)魯拉西酮治療精神障礙的文獻基礎(chǔ)上，針對精神科的不同疾病，總結(jié)該藥的臨床效果、不良反應(yīng)及安全性，為應(yīng)用該藥提供參考。

2 魯拉西酮治療精神分裂癥的臨床進展

2.1 短期療效 Ogasa等[5]通過對149例精神分裂癥患者進行為期6周的觀察，藥物劑量為40 mg/d和160 mg/d。對照采用安慰劑，通過對患者簡明精神病量表(BPRS)和臨床療效總評量表(CGI)評分改變來評估療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩劑量組均較對照組有明顯的評分改變。Nasrallah等[6]對500例患者觀察6周，劑量組分為40 mg/d、80 mg/d和160 mg/d 3種，效果評估工具包括BPRS、陽性和陰性癥狀量表(PANSS)，采用安慰劑對照，結(jié)果顯示僅80 mg組的患者較對照組有明顯的癥狀改善；Meltzer等[7]選擇為期6周的臨床試驗，共473例，劑量為40 mg/d和120 mg/d，效果評價采用PANSS和CGI，對照組包括安慰劑與奧氮平(15 mg/d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩劑量組及奧氮平組均較安慰劑組有明顯的癥狀改善。Loebel等[8]的試驗(486例)中，魯拉西酮的劑量組分別為80 mg/d和120 mg/d，對照組采用安慰劑與喹硫平(600 mg/d)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，魯拉西酮兩劑量組和喹硫平組在陰性、陽性癥狀改善方面均強于安慰劑組，而且呈現(xiàn)出隨劑量增加對應(yīng)效果改善的趨勢。Potkin等[9]比較魯拉西酮(120 mg/d)與齊拉西酮(160 mg/d)對門診精神分裂癥患者療效，發(fā)現(xiàn)兩者均有明顯療效，但是有研究發(fā)現(xiàn)魯拉西酮對于精神分裂癥患者認知改善方面要強于齊拉西酮[10]。

2.2 長期療效(long-term efficacy) Citrome等[11]對門診629例精神分裂癥患者進行隨機雙盲對照試驗，對比魯拉西酮(40～120 mg/d)與利培酮(2～6 mg/d)的療效及安全性，為期1年。結(jié)果顯示，兩種藥物在改善患者癥狀及預(yù)防復(fù)發(fā)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但是在“惡心”和“過度鎮(zhèn)靜”的不良反應(yīng)方面，魯拉西酮組高于利培酮組；在“失眠”方面，兩藥相似；但是在體質(zhì)量增加、嗜睡和頭痛等方面均優(yōu)于利培酮；此外，魯拉西酮組患者血催乳素水平中位數(shù)顯著低于利培酮組。整體上，魯拉西酮組患者的耐受性要優(yōu)于利培酮組。在另一項為期12個月的隨機雙盲試驗中[12]，研究者采用魯拉西酮對比喹硫平治療門診患者，兩組均采取靈活劑量，其中魯拉西酮組劑量范圍40～120 mg/d，喹硫平200～800 mg/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)魯拉西酮組復(fù)發(fā)率要明顯低于喹硫平組；緩解率方面，魯拉西酮組高于喹硫平組；不良反應(yīng)發(fā)生率兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是魯拉西酮并未出現(xiàn)明顯的體質(zhì)量增加或代謝改變。在另外一項為期28周的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，患者服用魯拉西酮(40～80 mg/d)，治療結(jié)束后，魯拉西酮組復(fù)發(fā)率較安慰劑組降低了33%，因此魯拉西酮在預(yù)防復(fù)發(fā)方面具有一定的優(yōu)點[13]。

3 魯拉西酮治療雙相障礙的臨床進展

3.1 短期療效 Franklin等[14]首次報道了兩個隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。其中魯拉西酮單一或聯(lián)合用藥，治療雙相I型障礙，劑量也分為固定劑量和靈活劑量兩種。試驗為期6周，患者被隨機分配到20～60 mg/d組(166例，平均31.8 mg/d)、80～120 mg/d組(169例，平均82.0 mg/d)和安慰劑組(170例)，效果評價采取Montgomery-?sberg抑郁等級量表(MADRS)和針對雙相障礙的臨床整體印象問卷(CGI-BP)。魯拉西酮單獨治療較治療前的基線數(shù)據(jù)相比，兩組的MADRS評分均較安慰劑組明顯減少，但兩個劑量組之間未見差異；CGI-BP的評分也類似，兩組均較安慰劑組有顯著變化，兩劑量組之間的唯一差異是變化出現(xiàn)的時間，80～120 mg/d組患者治療1周即有顯著性變化，而20～60 mg/d組則是2周后才出現(xiàn)顯著變化。聯(lián)合用藥的試驗中，主要合并鋰鹽或丙戊酸鹽，納入的標準為單獨用鋰鹽或丙戊酸鹽至少28 d療效不顯著，合并魯拉西酮的劑量從60 mg/d開始，最高不超過120 mg/d，結(jié)果顯示聯(lián)合魯拉西酮的患者，MADRS和CGI-BP評分均較聯(lián)合安慰劑組有明顯的下降。Rajagopalan等[15]的研究與上述Franklin等[14]的研究非常相似,結(jié)果顯示，經(jīng)魯拉西酮單獨治療后，生活樂趣質(zhì)量和滿意度問卷-簡短版(Q-LES-Q SF)評分較安慰劑組有顯著提高，未見不同劑量對癥狀改善的差異。聯(lián)合用藥組經(jīng)路徑分析也證實魯拉西酮可顯著改善患者的抑郁癥狀，但研究者認為，患者Q-LES-Q SF評分受其MADRS評分調(diào)節(jié)明顯，MADRS評分有明顯的效應(yīng)修飾，因此尚不能證明魯拉西酮可以顯著改善患者的生活質(zhì)量。

3.2 長期效果 Ketter等[16]報道一項長期應(yīng)用魯拉西酮治療雙相障礙的研究，該研究采取無對照的臨床擴大試驗設(shè)計(open-label,uncontrolled extension study)，早期參加過6周短期隨機雙盲對照試驗的被試，共計813例，其中單獨應(yīng)用魯拉西酮占38.8%，其余為聯(lián)合用藥。為期6個月，主要考察藥物的安全性指標，采取末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法(last observation carried forward analysis,LOCF)進行分析。結(jié)果顯示，單獨和聯(lián)合用藥組中，分別有6.9%和9.0%的被試因為不良反應(yīng)而中止治療。單獨用藥組和聯(lián)合用藥組在6個月的時間內(nèi)，體質(zhì)量平均增長值分別為0.8 kg和0.9 kg，總膽固醇的中位數(shù)增長分別為0 mg/dL和2.0 mg/dL，三酰甘油中位數(shù)增長均為5.0 mg/dL，血糖中位數(shù)未增長，單獨用藥組還出現(xiàn)下降的情況；臨床療效方面，MADRS評分下降分別為22.6和21.7。研究者認為6個月的臨床擴大試驗證明魯拉西酮安全、有效，耐受性好，特別是在體質(zhì)量增加和代謝變化方面，顯得很輕微，可以持續(xù)改善抑郁癥狀。Forester等[17]針對老年患者進行了臨床擴大試驗，被試55歲～75歲，均符合雙相I型抑郁發(fā)作診斷(DSM-IV-TR)標準，為期6周，魯拉西酮單獨/聯(lián)合(鋰鹽或丙戊酸鹽)用藥的雙盲、安慰劑對照試驗后繼續(xù)該研究。其中，魯拉西酮的劑量為20～120 mg/d，繼續(xù)以前的單獨或聯(lián)合用藥方式，治療6個月后，采用MADRS評分評估治療的有效性。總共有141例患者進入該試驗，單獨用藥者55例(39%)，聯(lián)合用藥人數(shù)為86例(61%)。結(jié)果顯示，魯拉西酮針對老年雙相障礙患者的長期治療，體質(zhì)量和代謝參數(shù)的變化很輕微，轉(zhuǎn)為輕躁狂或躁狂的概率低，耐受性好。

4 魯拉西酮在孤獨癥治療中的應(yīng)用

Millard等[18]在2014年報道了1例應(yīng)用魯拉西酮治療孤獨癥的個案。患者為13歲男性孤獨癥譜系障礙(Autism spectrum disorder,ASD)患者，伴有精神發(fā)育遲滯。該患者28.5個月的時候被診斷為ASD，12歲時，患者的易怒、脾氣暴躁和攻擊性強等癥狀持續(xù)惡化。該患者于10歲時，因為刻板行為和焦慮而服用利培酮0.5 mg/d治療，但不久因體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)而改用西酞普蘭10 mg/d，后升至20 mg/d，患者還曾服用過可樂定和褪黑色素治療失眠。患者12歲時，因為食欲亢進、體質(zhì)量增長過快而停用利培酮，改用阿立哌唑2.5 mg/d，但因患者嘔吐而被迫停用，改用胍法新緩釋片治療；但是1個月后因效果不明顯而改換魯拉西酮10 mg/d，兩周后升至20 mg/d。治療1個月后，家屬報告患者的易激惹行為改善明顯。維持該劑量4個月后，因患者沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)而增加至30 mg/d，同時合并曲唑酮治療患者的失眠，治療2個月后，患者脾氣暴躁、易激惹和沖動行為顯著改善，未見明顯不良反應(yīng)。Loebel等[19]曾報道利用魯拉西酮治療ASD的多中心隨機、雙盲、對照臨床試驗，魯拉西酮主要用于治療ASD被試的易激惹癥狀。被試均為符合DSM-IV-TR診斷標準的孤獨癥門診患者，年齡6～17歲，均伴有易激惹、易怒和/或自我傷害行為。患者被隨機分配到20 mg/d、60 mg/d和安慰劑3組，選取異常行為檢查量表(Aberrant Behavior Checklist,ABC)中的易激惹分量表(ABC-I)及臨床整體印象改善量表(Clinical Global Impressions,Improvement scale,CGI-I)治療時間為6周，結(jié)果兩個劑量組較安慰劑組在ABC-I評分改變上無統(tǒng)計學(xué)意義；在CGI-I評分方面，20 mg/d組較安慰劑組有明顯改善，但60 mg/d組與安慰劑之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

5 其他應(yīng)用

Jonathan等[20]曾報道1例應(yīng)用魯拉西酮治療進食障礙的14歲女性患者。該患者患有神經(jīng)性厭食癥，BMI僅為15，同時該患者還具有心境低落及命令性幻聽等癥狀，先后應(yīng)用奧氮平(5 mg/d)、氟西汀(20 mg/d)、利培酮(3 mg/d)以及阿立哌唑(25 mg/d)，皆因治療效果欠佳或不能耐受不良反應(yīng)而中止治療，直至應(yīng)用魯拉西酮，從18.5 mg/d起始，每隔3～4 d增加18.5 mg/d，直至增加到74 mg/d，而陸續(xù)撤掉其他的藥物，最終劑量為148 mg/d，患者的癥狀有顯著改善的同時，也未見明顯的不良反應(yīng)。但由于缺乏嚴格設(shè)計的臨床試驗，目前尚不能確定高劑量魯拉西酮對于伴有精神病癥狀的青少年神經(jīng)性厭食癥的患者是否安全、有效。

6 治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)

魯拉西酮使用過程中，與之具有劑量反應(yīng)關(guān)系的不良反應(yīng)包括靜坐不能、焦慮、嗜睡及錐體外系不良反應(yīng)(EPS)[21]。在一項為期6個月的臨床隨機對照試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)魯拉西酮的主要不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為：失眠(8.8%)、惡心(8.8%)、靜坐不能(8.1% )和焦慮(6.1%)[22]。此外，也有研究[6]發(fā)現(xiàn)魯拉西酮會導(dǎo)致患者出現(xiàn)輕微的催乳素波動及體質(zhì)量增加；但是絕大部分研究均未發(fā)現(xiàn)該藥導(dǎo)致心電圖QT間期改變及血糖、血脂等代謝波動。對比奧氮平，魯拉西酮較少出現(xiàn)體質(zhì)量增加，但是會更多的出現(xiàn)靜坐不能、焦慮和EPS[23]；與喹硫平比較，魯拉西酮同樣較少出現(xiàn)體質(zhì)量改變，但是在EPS方面更加嚴重[9]；與齊拉西酮比較，魯拉西酮與之不良反應(yīng)很接近，但是嗜睡方面略輕[10]；跟其他的抗精神病藥一樣，魯拉西酮也有輕微的泛鎮(zhèn)靜作用，但是程度上比大多數(shù)略輕[24-25]；此外，還有報道，在增高血催乳素方面，盡管魯拉西酮要優(yōu)于利培酮[11]，但仍存在著隨劑量增加而增加的現(xiàn)象[26]。

值得注意的是，F(xiàn)DA曾經(jīng)做出“黑盒子警告”，認為魯拉西酮可能導(dǎo)致老年癡呆患者死亡風險增加，但目前魯拉西酮的數(shù)據(jù)庫中，還沒有該藥對老年癡呆患者的風險報道，臨床試驗中也無被試死亡的報道。與此同時，一些文獻綜述中，可能合并了伴有精神分裂癥狀或者非對照臨床試驗的累積病例，因此會夸大該藥物的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，或忽略了一些不良反應(yīng)只在很高劑量下才出現(xiàn)的情況[18]。