中藥治療肺纖維化的研究進(jìn)展*

朱 丹 蒙艷麗 孫 強(qiáng) 王 璐 王偉明

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·哈爾濱 150036）

肺纖維化是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確的肺間質(zhì)疾病，其病變主要累及肺間質(zhì)肺泡和細(xì)支氣管，病理改變是以肺泡上皮細(xì)胞損傷，成纖維細(xì)胞大量增生和細(xì)胞外基質(zhì)聚集增多為主。臨床表現(xiàn)為胸悶，進(jìn)行性呼吸困難，咳嗽，肺功能降低等，一般預(yù)后較差，死亡率很高。與西醫(yī)相比，中醫(yī)藥在治療肺纖維化方面取得了很好的效果，具有自己的特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)。本文綜述近幾年來(lái)中藥對(duì)特發(fā)性肺纖維化的治療研究概況,希望能為本病的研究提供參考。

1　肺纖維化發(fā)病機(jī)制的研究

肺纖維化的確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，包括自由基損傷、細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡、肺泡上皮細(xì)胞過度凋亡、炎性遞質(zhì)作用等都受到廣泛認(rèn)可?，F(xiàn)普遍認(rèn)為肺纖維化是一個(gè)多因素，多病理進(jìn)程的多基因、多表型復(fù)雜疾病。許多因素如細(xì)胞衰老，氧化應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，細(xì)胞可塑性，機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，micro-RNA相關(guān)的表觀遺傳學(xué)都在肺纖維化發(fā)病過程中起了重要作用。所以肺纖維化可以看作內(nèi)外因素的影響下，肺部細(xì)胞之間的異常信號(hào)傳導(dǎo)，相互影響導(dǎo)致肺部?jī)?nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞而引起的疾病[1]。中醫(yī)認(rèn)為肺纖維化的主要病機(jī)為熱毒、痰瘀阻滯肺絡(luò)，肺失清肅。治療多采用清熱解毒、活血化瘀、補(bǔ)肺益氣養(yǎng)陰之法。中藥在治療本病上不僅有中醫(yī)理論作為支撐，同時(shí)運(yùn)用現(xiàn)代藥理研究方法證明了中藥通過干預(yù)相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路來(lái)起到防治纖維化的作用。

2　中醫(yī)藥治療肺纖維化

2.1　單味中藥

丹參：丹參酮ⅡA是從丹參中提取出的脂溶性成分之一。賀環(huán)宇[2]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)丹參酮ⅡA可以抑制肺纖維化大鼠的TGF-β1和致纖維化關(guān)鍵性因子Smad2/3信號(hào)通路。郭飛[3]等研究發(fā)現(xiàn)丹參素可使肺組織超氧化物歧化酶活性顯著增加，丙二醛、羥脯氨酸含量顯著減少，從而抑制或延緩博來(lái)霉素致大鼠肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

沙苑子：侯燕[4]等發(fā)現(xiàn)沙苑子總黃酮對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化有一定的防治作用，其機(jī)制可能是其下調(diào)miRNA－21基因、上調(diào)let-7d基因，抑制炎癥細(xì)胞因子生成、抑制膠原的形成以及調(diào)控TGF-β1/Smad信號(hào)通路有關(guān)。

當(dāng)歸：郭廣松[5]等研究表明當(dāng)歸能抑制肺間質(zhì)α-SMA蛋白表達(dá)，減少纖維蛋白分泌，減輕纖維化程度。

紅花：張亞丹[6]等研究發(fā)現(xiàn)羥基紅花黃色素A可以改善肺纖維化，其作用機(jī)制可能是通過TGF-β2型受體來(lái)緩解TGF-β1導(dǎo)致的細(xì)胞損傷。

虎杖：夏永良[7]等研究發(fā)現(xiàn)虎杖可以降低肺泡灌洗液TNF-α和血小板衍生因子（PDGF）的水平，對(duì)博來(lái)霉素致大鼠肺纖維化有一定的抑制作用。

黃芪：徐昌君[8]等發(fā)現(xiàn)黃芪多糖，黃芪總黃酮和黃芪總皂苷能減輕博來(lái)霉素致肺纖維化小鼠肺泡炎癥，并具有一定的抗纖維化作用。李紅[9]等發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以抑制肺纖維化大鼠肺組織CD34和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，且干預(yù)效果與劑量呈正相關(guān)。藺興遙[10]等對(duì)比觀察黃芪黃酮與紅芪黃酮對(duì)肺間質(zhì)纖維化大鼠模型肺功能的影響，結(jié)果表明黃芪黃酮和紅芪黃酮都可能通過改善肺間質(zhì)纖維化大鼠肺功能來(lái)抑制肺間質(zhì)纖維化。

川芎：王增欣[11]等將大鼠肺組織病理切片行HE、Mallory染色及免疫組化染色觀察川芎嗪對(duì)肺間質(zhì)纖維化大鼠MMP-2表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)川芎嗪可通過降低MMP-2表達(dá)發(fā)揮抗纖維化的作用。杜旌暢[12]等學(xué)者認(rèn)為川芎揮發(fā)油可提高含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3/9含量，降低TGF-β1含量，誘導(dǎo)瘢痕成纖維細(xì)胞凋亡，減少膠原蛋白合成。

甘草：張攀[13]等發(fā)現(xiàn)異甘草酸鎂通過抑制小鼠肺組織信號(hào)通路TGF-β1來(lái)減輕放射性所致肺纖維化。金粟[14]等通過給小鼠造動(dòng)物肺纖維化模型發(fā)現(xiàn)甘草次酸與丹酚酸或白藜蘆醇合用對(duì)肺纖維化小鼠的治療效果比單用甘草次酸效果好。

黃芩：有研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以通過下調(diào)肺組織中CTGF的高表達(dá)，抑制Ⅰ型膠原異常合成和肺間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞的過度增殖來(lái)減輕博來(lái)霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化程度[15]。黃芩總黃酮能夠顯著降低肺組織中TGF-β1、α-SMA和膠原Ⅰ的表達(dá)，而產(chǎn)生抗纖維化的作用[16]。

三七：周平[17]等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三七總皂苷能抑制炎性細(xì)胞滲出，減少細(xì)胞因子TGF-β1產(chǎn)生和釋放，抑制肺纖維細(xì)胞增殖，改善油酸所致大鼠肺纖維化。全燕[18]發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可能通過減少CTGF蛋白的合成和分泌，干預(yù)肺纖維化的發(fā)生。

2.2　中藥復(fù)方

中藥復(fù)方在臨床應(yīng)用及藥理研究中抗肺纖維化的作用明顯。

清益合劑：辛絳[19]等研究發(fā)現(xiàn)清益合劑對(duì)肺纖維化形成過程中血管新生及相關(guān)因子有干預(yù)作用，具有抑制肺纖維化作用。

沙參麥冬湯：韓穎萍[20]等發(fā)現(xiàn)沙參麥冬湯對(duì)肺間質(zhì)纖維化大鼠模型的氧自由基損傷過程有干預(yù)作用，并使其血清層粘連蛋白、透明質(zhì)酸含量減少，改善細(xì)胞外基質(zhì)代謝。

肺纖方：支開葉[21]等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肺纖方能顯著減少大鼠血清中TGF-β1、TNF-α和血小板衍生生長(zhǎng)因子PDGF水平，從而對(duì)博來(lái)霉素所致的大鼠肺纖維化起到防治作用。

清金補(bǔ)肺湯：其可降低血清中TNF-α含量，從而起到抗肺纖維化的作用[22]。

參龍煎劑：其可參與調(diào)控TNF-α及mRNA的表達(dá)，這可能是其抗肺纖維化的作用機(jī)制[23]。

化瘀理肺方：王英田[24]等實(shí)驗(yàn)研究顯示，該方可明顯減輕大鼠肺泡炎和肺纖維化的程度，可能通過Smad信號(hào)通路從而影響MMP-2/9的活性發(fā)揮抗博來(lái)霉素致大鼠肺纖維化作用。

3　小結(jié)與展望

肺纖維化發(fā)病機(jī)制是一個(gè)多層面，多水平，多途徑的復(fù)雜調(diào)控過程。近年來(lái)中藥及中藥復(fù)方在防治肺纖維化的實(shí)驗(yàn)研究方面取得了很大進(jìn)展。對(duì)一些中藥單味藥及其提取物防治肺纖維化的機(jī)制機(jī)理已有深入研究。為臨床選擇有效中藥組成適合的復(fù)方提供了較大的空間及治療依據(jù)。但在中醫(yī)藥防治肺纖維化的研究中還存在著一些問題：目前的研究大部分局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究較少，缺少客觀統(tǒng)一的臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肺纖維化模型的建立多以西藥干預(yù)為主，不能完整地反應(yīng)肺纖維化的演變過程，還需進(jìn)一步完善。同時(shí)應(yīng)擴(kuò)大藥物篩選范圍，借助各種新的研究手段，如基因芯片技術(shù)、蛋白芯片技術(shù)等藥理學(xué)方法進(jìn)一步闡明這些有效部位或單體與成纖維細(xì)胞作用的機(jī)制。篩選有效且不良反應(yīng)小的中藥及復(fù)方防治肺纖維化。

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